专利名称：光学纯喹唑啉类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及光学纯喹唑啉类化合物，以及含有治疗有效量的该化合物的药用组合物，及其在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酸残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFr、c-erbB-2, c-met、tie_2、 PDGFr, FGFr)或非受体(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明许多此类激酶的不合适或不受控制的激活，即，例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFr活性与非小细胞肺癌、膀胱癌、以及头和颈部癌有关，升高的 c-erbB-2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关如牛皮癣、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、过敏、哮喘等，已表明通过一些受体酪氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。中国专利99803887. 3公开报道了一系列化合物，它们具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性；中国专利20081000815也公开报道了一系列新的喹唑啉化合物，但是都是以外消旋体形式开发的，并没有对其光学纯异构体进行研究。
发明内容
本发明目的在于提供通式(I)所示的光学纯喹唑啉类化合物及其用途。本发明目的还在于提供一种含有有效剂量通式(I)所示的光学纯喹唑啉类化合物的药物组合物，以及它们在治疗癌症、恶性肿瘤和牛皮癣等疾病中的应用；本发明公开了通式⑴化合物
权利要求
1.通式⑴所示的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述Ar选自未被取代的呋喃或噻唑。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R2、R3彼此独立地选自氢、C"烷基、 c2_5烯基、C1^4烷氧基、CV4烷氧基CV4烷基、c3_8环烷基或c3_8环烷基-C 1-4焼基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于R4选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基， R5选自氢、卤素原子、C1^4烷基或Cy烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于R4选自卤代-苄基或卤代-苄氧基。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其特征在于带*号碳原子以R构型存在。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其特征在于带*号碳原子以富含R构型形式存在，且R构型含量> 90%。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其特征在于所述的化合物包括以下化合物的对甲苯磺酸盐(R)-N44-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)_2_(甲磺酰基)乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)_2_(甲磺酰基)乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟节氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟节氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基) 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟节氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N- 二甲基氨基)-2-(甲磺酰基) 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-G-(3-氟节氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基) 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟节氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N, N- 二丙基氨基)-2-(甲磺酰基) 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-G-(3-氟节氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰 基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R) -N- (4- (3-氟节氧基)-3-氯苯基)-6- (5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；和(R)-N-(4-(3-氟节氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于其结构如式(IX)所示
10.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于其结构如式(IX)所示
11.一种药用组合物，该组合物含有治疗有效剂量的如权利要求1-10任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.如权利要求1-10任意一项所述的化合物或如权利要求U所述的药用组合物在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述疾病是恶性肿瘤或者牛皮癣。
全文摘要
本发明涉及光学纯喹唑啉类化合物，特别是通式(I)的化合物，以及含有治疗有效量的该化合物的药用组合物，及其在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
文档编号A61K31/517GK102344445SQ201110193999
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月12日 优先权日2010年7月23日
发明者吴雪松, 唐家邓, 岑均达 申请人:岑均达, 江苏豪森医药集团有限公司