专利名称：一种注射用促肝细胞生长素制备方法
技术领域：
本发明提供一种注射用促肝细胞生长素制备方法，涉及对传统的注射用促肝细胞生长素制备方法的改进，属于医学药物制剂技术领域。
背景技术：
“促肝细胞生长素”其活性成份来源于健康的乳猪或未哺乳新生牛新鲜肝脏中提取的具有生物活性的多肽水溶液。通常为保证有效成分的生物活性，需要釆用比较温和的生产工艺和提取制备条件，从疯牛病、口蹄疫到猪流感，不得不引起我们的重视，本品又为注射剂，直接进入血液不经过肝脏的首过作用，也就失去了人体自身的保护作用。因而污染的潜在可能未得到有效的去除/灭活，会给用药人群带来感染的风险性。传统的制备工艺简单，易行。该工艺尽管是许多生产厂家的法定工艺路线，但是在现如今已合法而不合理。问题主要在于由于本品是从乳猪或未哺乳新生牛新鲜肝脏提取的带正电荷的小分子多肽 类活性物质，处理不好会使病毒残留，也极易出现一系列不良反应症状。检索清华同方《中国期刊全文数据库》、《万方数据医药信息系统》和维普咨讯《中文科技期刊数据库》(1985年至2011年)，以“促肝细胞生长素”、“肝复肽”、“致”、“引起”、“不良反应”、“副作用”、“过敏性休克”等为检索词，剔除重复病例报告、病例资料不全的报告、综述性文献等，共检索到有效文献47篇。虽然促肝细胞生长素相对不良反应发生率相对较低，但确有多例过敏性休克病例发生。如抢救不及时，常可危及生命。应引起重视。因本品原料来源于动物，特别是牛源性动物，在控制人畜共患病传播方面应有其特殊和严格的要求，仅靠成品的质量标准不能全面控制此类产品的质量，必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量，保证质量的一致性，避免不良反应的发生。虽然其说明书中有“对本品过敏者禁用”的记录，但作为生产企业不能在说明书中把“对有过敏者禁用”作为保护性语言而忽视对产品的质量的重视。本品为注射剂剂型，为高风险品种，更应该严格控制产品质量。现有注射用促肝细胞生长素质量标准中只对其有效成分进行了控制，没有反映影响药物按全性的内在质量的指标成分的控制，无法保证产品的安全性。本发明所要解决的技术问题在于有效去除病毒及增加致敏大分子物质的检测方法，在保证产品有效性的同时使用药安全得以保障。
发明内容
本发明提供一种注射用促肝细胞生长素制备方法，釆用三种病毒去除/灭活技术，联合应用、互相补充，以提高产品安全性。本发明还提供一种注射用促肝细胞生长素质量标准及其检验方法，通过确定质量标准及其检验方法，可增强该药的有效性、质量可控性。本发明注射用促肝细胞生长素的制备方法，其特征在于将新鲜的猪肝进碎块、匀浆，用磷酸调PH值为I. 8 2. O (低pH值孵化法)；用氢氧化钠调PH值为4. O 4. 5，后蒸汽升温至80 85°C恒温搅拌30分钟后停止搅拌(湿热灭活法)；用I万道尔顿中空纤维超滤器进行粗滤，5000道尔顿中空纤维超滤器进行精超滤(超滤法)。以下实验表明本发明的积极效果
在注射用促肝细胞生长素提取生产工艺中，釆用可起到灭活/去除病毒的步骤磷酸调PH值为I. 8 2. O、匀浆液80°C 85°C加热和经5000道尔顿超滤工艺步骤。本发明釆用中强酸磷酸作为本制备工艺的，即可以避免有效成分被破坏，又可以和氢氧化钠生成磷酸钠试液，在灭活/去除病毒的同时起到PH缓冲剂作用，使溶液相对pH较其它pH调节更为稳定。I、配制前后产品pH的变化情况
权利要求
1.一种注射用促肝细胞生长素的制备工艺，其特征在于 将新鲜的猪肝进碎块、匀浆，用磷酸调PH值为I. 8 2. O ;用氢氧化钠调PH值为4. O 4.5，后蒸汽升温至80 85°C恒温搅拌30分钟后停止搅拌；用I万道尔顿中空纤维超滤器进行粗滤，5000道尔顿中空纤维超滤器进行精超滤。
全文摘要
本发明提供一种注射用促肝细胞生长素制备工艺，将新鲜的猪肝碎块、匀浆后用磷酸调pH值为1.8～2.0；用氢氧化钠调pH值为4.0～4.5,后蒸汽升温至80～85℃恒温搅拌30分钟，用1万道尔顿中空纤维超滤器进行粗滤，5000道尔顿中空纤维超滤器进行精超滤，即得。 本发明的积极效果在于生产工艺中包含了低pH值孵化法、湿热灭活法与10000道尔顿分子量超滤法三种方法联合应用，互相补充的有效工艺。即保证了产品有效成分的生物活性，又有效的去除/灭活病毒。
文档编号A61P1/16GK102675451SQ20111019738
公开日2012年9月19日 申请日期2011年7月14日 优先权日2011年7月14日
发明者吕爽, 姜波, 李华, 王梅, 董伟, 袁春玲 申请人:长春富春制药有限公司