专利名称：点击化学合成开环马来酰亚胺类化合物及其在治疗疾病中的应用的制作方法
点击化学合成开环马来酰亚胺类化合物及其在治疗疾病中
的应用技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种利用点击反应制备的开环马来酰亚胺类化合物，合成方法以及它们在制备治疗肿瘤或者神经退行性疾病药物中的应用。背景技术：
开环马来酰亚胺类化合物常常具有激酶抑制活性。如礼来公司研发的Ruboxistaurin属于双吲哚马来酰亚胺的大环衍生物，是蛋白激酶C(I3KC) β 1和β 2亚型的特异性抑制剂。该药物已用于糖尿病患者微血管并发症的治疗。
发明内容本发明中所涉及术语的含义如下是指直链或带有支链的脂肪烃基团；优先选择为C1-C14的烷基；更优先的选择为Q-Cki的烷基；最优先的选择为C「C6。实施例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基， 2-丙基，正丁基，异丁基，特丁基，己基等。环烷基是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环之碳环。以3-9个碳原子组成的环为优先选择。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。是指直链或含有支链烷基的基团，并且在主链中，至少含有一个或多个选自S，0和N的杂原子。优先选择含有2-14个原子的链。杂烷基包括但不限于醚类、硫醚
类、烷基酯类，第二或第三烷基胺类、烷基亚磺酸等。杂环烷基是指至少含有一个选自N，S，0的杂原子的环烷基。优选含有1-3个杂原子。优选的环为3-14员环，更优先选择的环为4-7员环。杂环烷基包括，但不限于吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、二氢吡唑基、哌啶基、吗啉四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基等。MM 作为一基团的一部分时是指至少含有一个碳-碳双键的脂肪烃基团，可以作为直链也可以带有支链。优先选择具有C2-C14W烯基。C1-C12则更好；最为优先选择的是C2-C6W烯基。该基团可在其主链中含有多个双键且其构象可各自为E或Z。烯基基团的例子包括，但不限于乙烯基、丙烯基等。环烯基是指环烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳双键所取代。杂烯某是指杂烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳双键所取代。杂环烯基是指杂环烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳双键所取代。作为一基团的一部分时是指至少含有一个碳-碳三键的脂肪烃基团，可以作为直链也可以带有支链。优先选择具有C2-C14W炔基。C1-C12则更好；最为优先选择的是C2-C6W炔基。该基团可在其主链中含有多个双键且其构象可各自为E或Z。炔基基团的例子包括，但不限于乙炔基、丙炔基等。环炔基是指环烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳三键所取代。杂炔某是指杂烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳三键所取代。杂环炔基是指杂环烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳三键所取代。
芳基作为一基团或一基团的部分是指(1)芳香性的单环或稠环优先选择具有 5-12个碳原子的芳香性碳环(环原子均为碳的环状构造)。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基；⑵可以连接部分饱和的碳环，例如苯基和C5_7环烷基或C5_7环烯基基团系互相稠合而形成一环状结构。实例包括，但不限于四氢萘基、茚基或氢茚基等。芳基基团可被一个或多个取代基取代。杂芳基是指单环性或稠合的多环芳香杂环。优先选择含有一个或多个选自N，0 或/和S的杂原子5-7员芳香环。典型的杂芳基取代基包括实例，但不限于呋喃基，噻吩基，吡咯，吡唑，三唑，噻唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吲哚，苯并咪唑等。趣基是指葡萄糖，半乳糖，甘露糖，去氧葡萄糖，去氧半乳糖，去氧甘露糖，氨基葡萄糖，氨基半乳糖，氨基甘露糖等。卤素氟，氯，溴和碘。―是指[R-C0-]基团，R为烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基。酰基的实例包括但不局限于乙酰基、丙酰基、异丁酰基、苯甲酰基等。取代亚氨基是指亚氨基(-NH-)中的氢原子被取代基团取代后得到的基团 (-NR-)，R为烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基。酰基的实例包括但不局限于乙酰基、丙酰基、异丁酰基、苯甲酰基等。R还包括上述取代基团中至少一个单键被桥接衍生化而得到的取代基。取代基团包括佰不局限于烷基,环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，=0，= S，-CF3, -OCF3,羧基(-C00H)，磺酸基(-SO3H)，氰基(-CN)，羟基(-0H)，氨基(-NH2)，硝基 (-NO2)。取代衍牛化母体化合物的一个或多个氢原子被“取代基团”取代的过程。桥接基团是指具有两个连接位点的取代基(-A-)，它们可以插入某一单键X-Y 中，形成X-A-Y的新结构。桥接基团包括但不局限于硫醚基(-S-)，醚基(-0-)，亚氨基 (-HN-)，取代亚氨基(-NR-)，羰基(-(CO)-)，磺酰基(-(SO2)-)，亚磺酰基(-(SO)-)。桥接衍牛化某一个取代基被桥接衍生化是指，通过某一个或多个单键被插入“桥接基团”而得到新分子结构的过程。被插入桥接基团的单键可以位于取代基内，或位于该取代基与分子的其它片段的连接处。激酶抑制剂抑制组蛋白去乙酰化酶的IC50值为ImM或更低的化合物。本发明公开了一类开环马来酰亚胺类化合物，所公开的内容包括化合物的结构， 制备方法和应用。本发明所涉及的化合物与已经报道的马来酰亚胺类化合物的区别在于， 本发明公开的开环马来酰亚胺类化合物含有一个1，4_取代的三唑环。本发明公开的马来酰亚胺类化合物具有良好的激酶抑制活性，这些化合物能够应用于制备治疗癌症或者神经退行性疾病的药物。本发明的化合物具有如下结构通式A的化合物
权利要求
1. 一种利用点击化学合成的激酶抑制剂，该抑制剂为具有如下结构通式A的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，在R1或&中的至少一个单键中间可以插入桥接基团，桥接基团选自硫醚基(-S-)，醚基(-0-)，亚氨基(-NH-)，取代亚氨基(-NR-)，羰基，磺酰基，或亚磺酰基。
3.根据权利要求1和2所述的化合物，R1或&中的至少一个氢原子可以被取代基所替代，取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，商素，-CF3, -OCF3,羧基，磺酸基，氰基，羟基，氨基，或硝基。
4.本发明还包括通过对权利要求1所述的化合物，交替多次进行桥接插入和氢原子取代而接衍生化得到的化合物。
5.根据权利要求3所述的抑制剂，该抑制剂为选自如下结构的化合物
6.权利要求1-5任一项所述的化合物的前药化合物，前药化合物的各种异构形式，以及医药活性代谢物，代谢物在药学上可接受的盐，其中异构形式包括非镜像异构体、镜像异构体、互变异构体、双键的E/Z异构体。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物同位素原子取代物。
8.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物在制备治疗与细胞分化或增殖相关的疾病或神经退行性疾病的药物中的用途。
全文摘要
一种利用点击化学合成的，具有激酶抑制活性的开环马来酰亚胺衍生物。其结构通式如A所示，式中，R1和R2可以是氢原子，烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，或糖基；R3是氢原子或者甲基。本发明包括通过对上述的R1和/或R2交替多次进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物；本发明还包括R1和R2通过单键相连衍生化而得到的化合物。该类化合物可以作为制备治疗神经退行性疾病和癌症的药物的应用。
文档编号A61K31/4439GK102344443SQ20111019773
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者付陈增, 古国贤, 徐峰, 方清洪, 沈杰, 王振华, 王辉辉, 王鹏, 田银平, 郭伟康, 金金 申请人:南开大学