专利名称：一种甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及甲磺酸二氢麦角毒碱缓释制剂的技术领域，尤其涉及一种甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
甲磺酸二氢麦角毒碱是由4种天然麦角碱组份氢化后形成的甲磺酸盐，氢化麦角汀、氢化麦角柯宁、α-氢化麦角亭、β-氢化麦角隐亭四者的比例为3 3 2 1。其化学结构与多种生物胺如肾上腺素、多巴胺和5-ΗΤ有很多相似之处，使得它可与上述递质的受体结合，机动多巴胺和5-ΗΤ受体、拮抗肾上腺素能受体。甲磺酸二氢麦角毒碱治疗急性脑缺血的机制在于它能通过维护三磷酸腺苷的平衡而使二磷酸腺苷的浓度下降，抑制血小板聚集，减轻血流淤滞，防止血栓形成，改善神经细胞的能量代谢和改善脑循环。甲磺酸二氢麦角毒碱直接抑制细胞内磷酸二酯酶，抑制环磷酸腺苷增多。同时，它还以通过抑制儿茶酚胺对酶的激活作用，从而抑制突触后神经细胞Na+-K+-ATP酶和腺苷环化酶，使ATP的分解缓慢，从而使缺血神经细胞增加了对葡萄糖的利用。另一方面，甲磺酸二氢麦角毒碱可以直接作用于α-肾上腺素能受体，在中枢神经系统的血管缩舒产生交感神经阻滞作用，使血管扩张，而达到治疗的作用。临床上主要用于脑动脉硬化等疾病。临床还发现，甲磺酸二氢麦角毒碱能够阻断血管外周及中枢受体，扩张脑血管，改善微循环，增加氧供，具有明显改善与增龄相关的记忆力减退、定向力障碍、言语功能障碍等轻中度认知功能障碍以及因衰老而引起的神经精神症状的功能。甲磺酸二氢麦角毒碱缓释片及其制备工艺，(专利号200810181036)，将药物加到粘合剂中，作为混合粘合剂加入到辅料及缓释材料中制成颗粒，压片，属于骨架型缓释片。一旦缓释片出现部分破损会导致整个制剂的释放，因此安全性差。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有作用持久、服药次数少、血药浓度平稳、安全性更高的剂型的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊。基于此，本发明还提供一种甲磺酸二氢麦角毒碱缓释交囊的制备方法。为解决以上技术问题，本发明的技术方案是—种甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，包括空心胶囊以及设置在空心胶囊中的缓释微丸，按重量计，所述缓释微丸由70% 95%的载药丸芯、5% 30%的缓释层组成，所述载药丸芯包括1 % 30 %的甲磺酸二氢麦角毒碱、30 % 90 %的辅料以及1 % 5 %的粘合剂。优选地，所述载药丸芯由甲磺酸二氢麦角毒碱、辅料、粘合剂混合后制成，所述辅料为赋形剂，所述赋形剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述载药丸芯由辅料外覆甲磺酸二氢麦角毒碱及粘合剂制成，所述辅料为空白丸芯，所述空白丸芯为微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯。
优选地，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。优选地，缓释层由包衣材料、添加附加剂制成，所述附加剂包括抗粘剂、增塑剂、致孔剂。优选地，所述抗粘剂的用量为占包衣材料干重的50% 100%。。优选地，包衣材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素，包衣材料在缓释微丸中的重量百分比为5 % 30 %，致孔剂的用量为占包衣材料干重的3 % 30 %，增塑剂的用量为占包衣材料干重的10% 30%。优选地，所述甲基丙烯酸树脂聚合物为EudragitNE30D或EudragitRS30D或 EudragitRL30D，所述乙基纤维素为乙基纤维素水分散体。优选地，抗粘剂为滑石粉。优选地，所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。本发明的一种甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤1)载药丸芯的制备按重量计，将1 % 30 %的甲磺酸二氢麦角毒碱以及30 % 90 %的辅料以及 5%的粘合剂制成载药丸芯，干燥；2)包缓释层将载药丸芯置于流化床中，采用底喷或测喷的方式，将配置好的缓释层材料喷到载药丸芯的表面，制得缓释微丸；3)熟化将缓释微丸在30°C 50°C下熟化8 14小时；4)制成胶囊将熟化后的缓释微丸灌入空心胶囊中。优选地，包缓释层增重为5% 30%。优选地，包缓释层过程中，流化床的进风量为20HZ 30HZ，进风温度为25 V 35°C，雾化压力为1. Obar，喷液速度为2g/min 4g/min。优选地，步骤1)具体为采用挤出-滚圆法将1 % 30 %的甲磺酸二氢麦角毒碱以及30 % 90 %的辅料混合均勻，加入 5%的粘合剂制成软材，而后挤出、滚圆，制成载药丸芯，干燥，筛选出 20 40目的载药丸芯；或采用离心造丸方法将粘合剂喷到 30%的甲磺酸二氢麦角毒碱以及 30 % 90 %的辅料混合粉末的表面，在离心力的作用下，逐渐形成载药丸芯，干燥，筛选出 20 40目的载药丸芯；其中，甲磺酸二氢麦角毒碱与辅料采用等量递增的方法混合均勻。优选地，按重量计，步骤1)也可具体为在30% 90%的辅料-空白丸芯上喷覆 30%的甲磺酸二氢麦角毒碱与 5%的粘合剂制成的混合溶液，干燥，筛选出20 40目的载药丸芯。
其中，熟化采用恒温干燥箱，即将缓释微丸置于恒温干燥箱中。本发明的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其中的缓释微丸粒径均勻，释药稳定，对胃肠道刺激性小，能够8小时以上持续释药。本发明研制的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊， 能够8小时以上持续释放药物，每天服用一次，由于胶囊中的缓释微丸由很多粒径均勻的小丸组成，个别微丸的破损不会导致整个制剂的释放，比缓释片更安全，对胃肠道的刺激性更小，血药浓度更加平稳，生物利用度高。本发明的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊的制备方法，采用挤出-滚圆的方法或离心造丸法或空白丸芯喷药法制备载药丸芯，而后采用流化床包缓释层，工艺简单，易于工业化大生产。
图1为本发明甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊的制备方法的流程图；图2为本发明实施例一 实施例三制得的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊体外释放度释放曲线图。
具体实施例方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细说明。参见图1，本发明的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊的制备方法包括如下步骤1)制备载药丸芯；2)包缓释层；3)熟化；4)制成胶囊。以下通过实施例一 实施例三进一步详述实施例一1、载药丸芯的制备
权利要求
1.一种甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，包括空心胶囊以及设置在空心胶囊中的缓释微丸，按重量计，所述缓释微丸由70% 95%的载药丸芯、5% 30%的缓释层组成，所述载药丸芯包括1 % 30 %的甲磺酸二氢麦角毒碱、30 % 90 %的辅料以及1 % 5%的粘合剂。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，所述载药丸芯由甲磺酸二氢麦角毒碱、辅料、粘合剂混合后制成，所述辅料为赋形剂，所述赋形剂为乳糖、 淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，所述载药丸芯由辅料外覆甲磺酸二氢麦角毒碱及粘合剂制成，所述辅料为空白丸芯，所述空白丸芯为微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，缓释层由包衣材料添加附加剂制成，所述附加剂包括抗粘剂、增塑剂、致孔剂。
6.根据权利要求5所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，所述抗粘剂的用量为占包衣材料干重的50% 100%。
7.根据权利要求5所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，包衣材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素，包衣材料在缓释微丸中的重量百分比为5% 30%， 致孔剂的用量为占包衣材料干重的3% 30%，增塑剂的用量为占包衣材料干重的10% 30%。
8.根据权利要求7所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，所述甲基丙烯酸树脂聚合物为EudragitNE30D或EudragitRS30D或EudragitRL30D，所述乙基纤维素为乙基纤维素水分散体。
9.根据权利要求5所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，抗粘剂为滑石粉。
10.根据权利要求5所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，其特征在于，所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物， 所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。
11.一种甲磺酸二氢麦角毒碱的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1)载药丸芯的制备按重量计，将 30%的甲磺酸二氢麦角毒碱以及30% 90%的辅料以及 5%的粘合剂制成载药丸芯，干燥；2)包缓释层将载药丸芯置于流化床中，采用底喷或测喷的方式，将配置好的缓释层材料喷到载药丸芯的表面，制得缓释微丸；3)熟化将缓释微丸在30°C 50°C下熟化8 14小时；4)制成胶囊将熟化后的缓释微丸灌入空心胶囊中。
12.根据权利要求11所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于， 包缓释层增重为5% 30%。
13.根据权利要求11所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于， 包缓释层过程中，流化床的进风量为20HZ 30HZ，进风温度为25°C 35°C，雾化压力为 1. Obar, BtyMiS^J 2g/min 4g/min。
14.根据权利要求11所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于， 步骤1)具体为采用挤出-滚圆法将 30%的甲磺酸二氢麦角毒碱以及30% 90%的辅料混合均勻，加入1 % 5%的粘合剂制成软材，而后挤出、滚圆，制成载药丸芯，干燥，筛选出20 40目的载药丸芯；或采用离心造丸方法将1 % 5 %的粘合剂喷到1 % 30 %的甲磺酸二氢麦角毒碱以及30% 90%的辅料混合粉末的表面，在离心力的作用下，逐渐形成载药丸芯，干燥，筛选出20 40目的载药丸芯。
15.根据权利要求11所述的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊的制备方法，其特征在于， 按重量计，步骤1)具体为在30% 90%的辅料-空白丸芯上喷覆 30%的甲磺酸二氢麦角毒碱与 5%的粘合剂制成的混合溶液，干燥，筛选出20 40目的载药丸芯。
全文摘要
本发明公开一种甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，包括空心胶囊以及设置在空心胶囊中的缓释微丸，按重量计，所述缓释微丸由70％～95％的载药丸芯、5％～30％的缓释层组成，所述载药丸芯包括1％～30％的甲磺酸二氢麦角毒碱以及30％～90％的辅料以及1％～5％的粘合剂。本发明的甲磺酸二氢麦角毒碱缓释胶囊，能够8小时以上持续释放药物，每天服用一次，由于胶囊中的缓释微丸由很多粒径均匀的小丸组成，个别微丸的破损不会导致整个制剂的释放，比缓释片更安全，对胃肠道的刺激性更小，粒径均匀，释药稳定，血药浓度更加平稳，生物利用度高。本发明的制备方法采用流化床包缓释衣层，工艺简单，易于工业化大生产。
文档编号A61P9/10GK102266310SQ20111020509
公开日2011年12月7日 申请日期2011年7月21日 优先权日2011年7月21日
发明者曲金栋, 陈华兆, 黎炜烘, 黎秉富 申请人:佛山市隆信医药科技有限公司