专利名称：一种治疗疼痛的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗疼痛的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
疼痛通常由导致组织损伤和癌症及不明肿块的伤害性刺激引起，不通是疼痛的重要原因。中医认为风、寒、湿、热等可引起以癌症和不明肿块及肢体关节及肌肉酸痛、麻木、 重着、屈伸不利，导致“不通”而疼痛，如肝癌、肺癌等以及痛风、风湿、类风湿、骨质增生、腰椎病、颈椎病、肩周炎、跌打损伤等，临床上有渐进性或反复发作性的特点，主要病机是气血痹阻不通，筋脉关节失于濡养所致，治当活血、散瘀、止痛。中医治疗疾病一般是本着治病求本的原则，具有疗效明确，副作用小等优势，因此开发一种能够治疗和缓解疼痛的药物，意义非常重大。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗疼痛的药物组合物及其制备方法。本发明所提供的治疗疼痛的药物组合物由下述质量份的原料药制成乳香 100-300份、没药100-300份、延胡索100-300份、三七100-300份、桅子100-300份、白芷 50-100份、硼砂20-50份和冰片10-50份。所述药物组合物可进一步由如下质量份的原料药制成乳香100-300份、没药 100-300份、延胡索100-300份、三七100-300份、桅子100-200份、白芷50-60份、硼砂 20-40份和冰片10-30份。本发明所用的原料药中乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷和冰片均符合中国药典2010年版一部正文各药材项下的有关规定。硼砂符合中国药典2010年版二部正文硼砂项下的有关规定。制备本发明药物组合物的方法包括下述两种方法方法1 以上8味，乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷粉碎成最粗粉，加入质量浓度为70-90%的乙醇水溶液，加热回流提取，放冷，滤过，滤液(即乙醇提取液)另器收集； 药渣加水煎煮，煎液滤过，减压浓缩至相对密度1.05 1. 10(60°C测定)的清膏，加乙醇至含醇量为70%-75%，静置，分取上清液，滤过，滤液中加入硼砂、冰片溶解，与乙醇提取液合并，混勻，静置，滤过，即得。方法1中，所述回流提取中乳香、没药、延胡索、三七、桅子和白芷的总质量与所述乙醇水溶液的质量比为1 (6-13)。所述回流提取的时间为1-3小时，优选1-1. 5小时。 所述乙醇水溶液优选质量浓度为85%的乙醇水溶液。药渣加水煎煮时，所述煎煮进行两次；每次煎煮时，加水量为药渣质量的8-10倍， 每次煎煮的时间为0. 5-1. 5小时，优选1小时；所述煎煮的温度为保持微沸。方法2 以上8味，乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷粉碎成最粗粉，参照渗漉法 (中国药典2010年版一部附录I 0)，加质量浓度为70-90%的乙醇水溶液适量浸润2 4小时，以质量浓度为70-90%的乙醇水溶液为溶剂渗漉，收集渗漉液，加入硼砂、冰片溶解， 混勻，静置，滤过，即得。方法2中，所述渗漉中，溶剂优选质量浓度为85%的乙醇水溶液；溶剂的用量为所述乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷总质量的7-8倍。溶剂的流速为l-3ml/min，优选 lml/min。本发明中所述最粗粉符合2010版药典对最粗粉的规定指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不少于20%的粉末。本发明的再一个目的是提供上述药物组合物的应用。本发明所提供的药物组合物的应用是其在制备下述至少一种药物中的应用1) 治疗疼痛的药物；幻抗炎消肿药物；幻活血化瘀药物；4)治疗痛风的药物力)治疗痛风性关节炎的药物；6)治疗肩周炎的药物；7)治疗风湿性关节炎的药物。以本发明所提供的药物组合物为活性成分制成的药物也属于本发明的保护范围。本发明所提供的治疗疼痛的药物尤其适用于由痛风、肩周炎、跌打损伤、风湿关节炎、瘀肿等引起的疼痛。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。用本发明的药物组合物制备的药物可以制成酊剂、喷雾剂、气雾剂、外用软膏、贴剂、膜剂、洗剂等外用剂型。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。本发明的方中延胡索活血、散瘀、理气、止痛，善治心腹腰膝诸痛、症瘕、跌打损伤， 以其性温，则于气血能行能畅，味辛则于气血能润能散，所以理一身上下诸痛，为方中君药。 三七具有散瘀止血、消肿定痛之功效，主治外伤出血，胸腹刺痛，跌仆肿痛；白芷性辛温，散风除湿、通窍止痛、消肿排脓，用于感冒头痛、牙痛、疮疡肿痛，尤善祛皮肤游走之风，止胃冷腹痛寒痛、周身寒湿疼痛；桅子泻火除烦、清热利湿、凉血解毒，主治疮疡肿毒、扭伤肿痛，为方中臣药；硼砂外用清热解毒、消肿、防腐。乳没同为疮家之要药，乳香活血、行气较胜，没药破血散瘀为优，相须为用，能行气中之血，治一切疮疡肿疼，配三七化瘀解毒而使痈疮内消， 合硼砂外搽以化腐生肌，共为佐药。冰片味辛、苦，性微寒，主散郁火，能透骨热，性走而不守，亦能生肌止痛，为方中使药。诸药合用共凑活血、散瘀、止痛之功，可治癌症、肩周炎、痛风、跌打损伤、风湿关节炎、瘀肿等引起的疼痛等。药效学实验结果表明，本发明所提供的药物组合物对扭伤、骨伤等外周性疼痛疗效显著；同时，对内脏或癌症等中枢性疼痛疗效也显著，且与云南白药组相比，效果优势明显；在抑制痛风性关节炎模型大鼠足肿胀方面及大鼠关节炎的足肿胀方面，具有良好的抗炎作用。皮肤过敏实验结果表明，本发明的产品具有良好的皮肤相融性，对皮肤无刺激性。
图1为实施例4中的痛风药效学实验研究中各组病理组织切片图(10倍光镜下观察的结果)。
具体实施例方式
4
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。本发明所用的原料药中乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷和冰片均符合中国药典2010年版一部正文各药材项下的有关规定。硼砂符合中国药典2010年版二部正文硼砂项下的有关规定。投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符，质量符合标准。实施例1、制备中药组合物的酊剂处方乳香IOOg没药IOOg延胡索IOOg三七IOOg桅子IOOg 白芷50g硼砂20g 冰片IOg制法以上8味，乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷粉碎成最粗粉，加质量浓度为85%乙醇水溶液7000ml，加热回流提取1小时，放冷，滤过，滤液(即乙醇提取液)另器收集；药渣加水煎煮2次，每次煎煮加水量为药渣质量的8倍，每次煎煮1小时，煎液滤过， 合并，减压浓缩至相对密度1. 05 1. 10 (60°C测)的清膏，加乙醇至含醇量70%，静置，分取上清液，滤过，滤液加入硼砂、冰片溶解，与乙醇提取液合并，加质量浓度85%乙醇水溶液至10000ml，混勻，静置，滤过，即得酊剂。实施例2、制备中药组合物的酊剂处方乳香200g没药200g延胡索200g三七200g桅子200g 白芷60g硼砂40g 冰片30g制法以上8味，乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷粉碎成最粗粉，参照渗漉法(中国药典2010年版一部附录I 0)，加质量浓度85%乙醇水溶液适量浸润3小时，以质量浓度85%乙醇水溶液为溶剂渗漉，流速为lml/min，溶剂的用量为乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷总质量的7倍，加入硼砂、冰片溶解，加质量浓度85%乙醇水溶液至 10000ml，混勻，静置，滤过，即得酊剂。实施例3、制备中药组合物的酊剂处方乳香300g没药300g延胡索300g三七300g桅子IOOg 白芷60g硼砂20g 冰片15g制法以上8味，乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷粉碎成最粗粉，加质量浓度为90%乙醇水溶液9000ml，加热回流提取1.5小时，放冷，滤过，滤液(即乙醇提取液)另器收集；药渣加水煎煮2次，每次煎煮加水量为药渣质量的10倍，每次煎煮1小时，煎液滤过，合并，减压浓缩至相对密度1. 05 1. 10 (60°C测)的清膏，加乙醇至含醇量75%，静置， 分取上清液，滤过，滤液加入硼砂、冰片溶解，与乙醇提取液合并，加质量浓度80%乙醇水溶液至12000ml，混勻，静置，滤过，即得本发明酊剂。上述实施例1-3制备的酊剂置于密闭容器中，外加药用喷雾剂阀门，即可制成喷雾剂。或按照制剂领域的常规方法制成其它外用剂型。实施例4、药效学实验一、中药止痛喷雾剂镇痛实验研究
1止痛效果观察(热板法)1. 1 材料动物雌性小鼠(因雄性小鼠阴囊触及热板也可引起舔足，出现假阳性)60只。
器材恒温水浴箱或智能热板仪、秒表、注射器。药品中药止痛喷雾剂姊(实施例1制备)、云南白药喷雾剂、90%乙醇。1. 2筛选合格小鼠30只取18_22g雌性小鼠，每次1只放在热板上，小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间(秒)作为该鼠的痛阈值。凡舔后足时间小于5秒或大于30 秒或跳跃者弃之不用。将合格的小鼠随机分为3组，重复测定其正常痛阈值，取两次正常痛阈值平均值，作为该鼠给药前痛阈值。1. 3观察药物作用赋形剂(90%乙醇)组、中药止痛喷雾剂2#组、云南白药喷雾剂组禁食不禁水10-12小时，将小鼠两后足分别浸泡于各组溶液中5s，对照组两后足浸泡于90%乙醇中5s，给药后15、30、45、60、90、120分钟分别测小鼠痛阈值。如60秒钟小鼠仍无反应，将小鼠取出，以免烫伤，其痛阈值以60秒计算。表 1
组别给药后不R时间痛阈值(s)
_ _旦给药前痛 _
"Ja 阈值U)
15min3 Omin45min6 Omin90min120min
赋形剂组0.2ml20.3±3.6520.5二7.2122.8±5. 1824.8±6.2123.6±7.2522.1 ±4. 29 24.4±6. 24
中药止痛
喷雾剂组0.2ml19.0 丄 5. 1223.3_8. 8521.3丄6. C515.2丄4. 15 *14.1 丄4. 15*16.42丄7. 31* 18.5丄5. 83* 2#
Ξ ^ 0.2ml21.5±3.8722.9 = 5.24l6-S±7· Λ14.6±6.06 *15.3±6. 50 *17.1 = 5.20 ^ 16.3±了.62 ^ 与赋形剂比较*ρ < 0. 05
2止痛效果观察(扭体法)2. 1 材料2. 1. 1实验动物取昆明种小鼠30只，雌雄各半，体重20g_22g，随机分组，每组10只，分别在其腹部皮肤涂抹给药，每日上、下午各1次，连续2日，共4次，各组小鼠分别于末次给药后60min， ipO.6%醋酸溶液0. aiil/只，记录注射后15min内小鼠发生扭体反应的次数作为疼痛的定量指标。表 2
组别剂量15min内扭体次数赋形剂组 0.2ml46.5士24. 5 中药止痛喷雾剂组2# 0.2ml23.4士7.2* * 云南白药喷雾剂组 0.2ml27.9士4. 7*与赋形剂对比*P < 0. 05 ；**P < 0. 01二、中药止痛喷雾剂痛风药效学实验研究
痛风是一种临床症候，代表许多不同疾病但却表现出相同症状，原因都是因为尿酸结晶沉积所造成。高尿酸血症是痛风的必要条件，但不是充分条件。与口服、注射(静脉、肌肉)剂型相比，因喷雾剂一般只针对局部症状用药，并不针对病因，同时由于药物剂型所限，进入血液的浓度一般都较低，故在“中药止痛喷雾剂姊” 抗痛风实验设计当中着重点放在局部痛风的疗效观察上，在降低血液中尿酸的含量并未设计，特此说明。1 “中药止痛喷雾剂2#”对痛风性关节炎大鼠模型的影响1. 1实验材料实验动物SD雄性大鼠，180-220g,由兰州大学医学实验动物中心提供，动物合格证号SCXK (甘)2009-0004 ；实验动物使用许可证号XYXK (甘)2009-0005。实验用药受试药中药止痛喷雾剂姊(实施例1制备)；阳性对照药云南白药喷雾剂；赋形剂(90%乙醇)实验造模试剂尿酸，购自SIGMA公司。其余试剂均为国产分析纯。1. 2方法和结果1. 2. 1尿酸钠结晶及尿酸钠溶液的制备参考Mcecarty，D. J等方法，略作改进。取IMml蒸馏水加6ml NaOH(IM)，煮沸后加Ig尿酸，用IM HCl，调pH至7. 2，搅拌冷却，贮存于4°C冰箱中Mh，去上清液，用滤纸将沉淀物水份吸干，干燥即可得尿酸钠结晶。取125mg尿酸钠结晶，加入45ml生理盐水，同时加入5ml吐温80，加热搅拌，配成50ml尿酸钠溶液备用。1. 2. 2模型制作及给药方法 按Codene等的经典方法略作改进取40只大鼠随机分为4组，造模前4天开始喷雾给药，实验用药为“中药止痛喷雾剂姊”、“阳性对照药云南白药喷雾剂”、，空白组喷以同体积“赋形剂”(90%乙醇)。用6号注射针在受试大鼠右侧躁关节背侧从45°C方向插入胫骨肌键内侧，将0. 2ml尿酸钠溶液(2. 5mg/100ml)注入模型组以及用药组大鼠踝关节腔，造成急性痛风性关节炎病变模型。各组大鼠在造模前，造模后池，造模后72h，分别测试受试踝关节的体积。1. 2. 3标本采集用药3d(7 )，大鼠股动脉放血处死后，取下造模的关节，用10%甲醛灌注固定。 立即送兰州大学大学基础医学院病理研究所备检。1.2.4观测指标(1) 一般情况主要观察大鼠体毛、活动、饮食、排便、死亡情况；(2)大鼠足拓关节肿胀度；(3)病理切片观察；1. 2. 5实验结果(1)大鼠一般情况造模前，观察模型组、阳性组、中药止痛喷雾剂姊组大鼠皮毛， 精神，活泼度，饮食，体重增长等情况，发现其一般生理指标良好；造模后1- 观察；结果同上，活波度降低。(2)大鼠足拓关节肿胀度各组大鼠在造模前，造模后池，造模后72h，分别测试受试躁关节的体积。表3 “中药止痛喷雾剂2#”对痛风性关节炎大鼠模型足肿胀的影响(χ士SD)
权利要求
1.一种药物组合物，由下述质量份的原料药制成乳香100-300份、没药100-300份、 延胡索100-300份、三七100-300份、桅子100-300份、白芷50-100份、硼砂20-50份和冰片10-50份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物由下述质量份的原料药制成乳香100-300份、没药100-300份、延胡索100-300份、三七100-300份、桅子 100-200份、白芷50-60份、硼砂20-40份和冰片10-30份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物是按照权利要求4-8中任一项所述方法制备得到的。
4.制备权利要求1或2所述药物组合物的方法，包括下述步骤1)将权利要求1或2中所述乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷粉碎成最粗粉，加质量浓度为70-90%的乙醇水溶液，加热回流提取，分别收集乙醇提取液和药渣；2)将所述药渣加水煎煮，收集煎煮液；浓缩至60°C下测定相对密度为1.05 1. 10的清膏，加乙醇至含醇量70% -75%，静置，分取上清液，加入权利要求1或2中所述硼砂、冰片溶解，与步骤1)中所述乙醇提取液合并，得到所述药物组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤1)中所述回流提取中乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷的质量之和与所述乙醇水溶液的质量比为1 (6-1 ；所述回流提取的时间为1-3小时，优选1-1.5 ；所述质量浓度为70-90%的乙醇水溶液为质量浓度85% 的乙醇水溶液；步骤2、中所述煎煮进行2次；每次煎煮时，加水量为药渣质量的8-10倍，每次煎煮的时间为0. 5-1. 5小时，优选1小时。
6.制备权利要求1或2所述药物组合物的方法，包括下述步骤将权利要求1或2中所述乳香、没药、延胡索、三七、桅子、白芷粉碎成最粗粉，加质量浓度为70-90%的乙醇水溶液浸润，然后以质量浓度为70-90%的乙醇水溶液为溶剂渗漉，收集渗漉液，加入硼砂、冰片溶解，混勻，即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述浸润的时间为2 4小时；所述渗漉中，所述溶剂的用量为所述乳香、没药、延胡索、三七、桅子和白芷总质量的7-8倍；所述溶剂的流速为l-3ml/min，优选lml/min ；所述溶剂为质量浓度85%的乙醇水溶液。
8.权利要求1-3中任一项所述的药物组合物在制备下述至少一种药物中的应用1)治疗疼痛的药物；幻抗炎消肿药物；幻活血化瘀药物；4)治疗痛风的药物力)治疗痛风性关节炎的药物；6)治疗肩周炎的药物；7)治疗风湿性关节炎的药物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述疼痛由痛风、肩周炎、跌打损伤、风湿关节炎或瘀肿引起。
10.一种药物，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述的药物组合物；所述药物的剂型优选外用剂型，更优选下述任意一种酊剂、喷雾剂、气雾剂、外用软膏、贴剂膜剂和洗剂； 所述药物为下述至少一种药物1)治疗疼痛的药物；幻抗炎消肿药物；；3)活血化瘀药物； 4)治疗痛风的药物；5)治疗痛风性关节炎的药物；6)治疗肩周炎的药物；7)治疗风湿性关节炎的药物。
全文摘要
本发明公开了一种治疗疼痛的药物组合物及其制备方法。本发明所提供的药物组合物由下述质量份的原料制成乳香100-300、没药100-300、延胡索100-300、三七100-300、栀子100-300、白芷50-100、硼砂20-50和冰片10-50。制备方法如下将乳香、没药、延胡索、三七、栀子、白芷粉碎成最粗粉，加质量浓度为70-85％的乙醇水溶液适量浸润2～4小时，以质量浓度为70-85％的乙醇水溶液为溶剂渗漉，收集渗漉液，加入硼砂、冰片溶解，混匀，即得。药效学实验结果表明，本发明的药物组合物对外周性及中枢性疼痛疗效显著，同时还具有良好的抗炎作用。皮肤过敏实验结果表明，本发明的产品具有良好的皮肤相融性，对皮肤无刺激性。
文档编号A61K33/22GK102266409SQ20111021031
公开日2011年12月7日 申请日期2011年7月26日 优先权日2011年7月26日
发明者周文谦 申请人:周文谦