专利名称：一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胃病的药物组成及制备方法，尤其是一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂及制备方法。
背景技术：
幽门螺杆菌感染(HP)是慢性胃病(慢性胃病、消化性溃疡和胃癌)的重要病因， 对人类健康构成严重危害。HP感染引起胃黏膜层充血水肿及中性白细胞浸润，导致急性胃黏膜炎症，而后发展为慢性胃病，出现淋巴细胞和浆细胞浸润、胃黏膜层萎缩、肠上皮化生及上皮的异型增生，终致腺癌的形成。由全国幽门螺旋杆菌科研协作组统一组织的多中心 HP流行病学调查显示我国人口平均HP感染率为54. 76%，其中湖南地区达58. 5%。世界卫生组织国际癌研究会将HP定位I级或明确的致癌因子。目前，国内外对幽门螺旋杆菌相关性胃病的治疗常规采用联合用药的方案，常用的有质子泵抑制剂(PPI)/雷尼替丁枸缘酸铋(RBC) +两种抗生素组成的三联疗法。不同的根除方案杀菌的效果差别很大。首先考虑是PPI+克拉霉素0. 5g+阿莫西林1. Og/甲硝唑 0.4g，被认为目前根除HP较理想的方案。但副作用大、费用较高，不管是PPI、RBC，还是抗生素，都对肝肾功能是一种损伤，如果患者对抗生素过敏，还会造成其生命危险。最近研究发现幽门螺杆菌耐药率也不断的提高，具不完全统计，HP的耐药性由十年前的5%上升的现在的12% ；—旦第一次三联疗法失败后，第二次使用此疗法的效果会降低50%。这些原因都限制了其运用。而中药没有副作用，HP对其也不会产生耐药性，治疗幽门螺旋杆菌相关性胃病疗效确切。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗幽门螺杆菌感染相关性胃病的中药组成，具有治疗幽门螺杆菌相关性胃病疗效确切、操作简便、价格低廉且毒副作用少的优点。本发明的中药原料药材可包含或部分包含以下成分黄连；蒲公英；三七；乌贼
骨；青皮。本发明所述中药中各种原料药的重量份数比为黄连2-15份；蒲公英5-30份； 三七2-25份；乌贼骨5-30份；青皮5-25份。优选配伍组成如下(按重量比)黄连3-10份；蒲公英10- 份；三七3-15份；乌贼骨10-20份；青皮8-20份。最优选配伍组成如下(按重量比)黄连5份；蒲公英15份；三七5份；乌贼骨15 份；青皮10份。a、取青皮，加入5-10倍量的水浸泡1_2小时，提取2_5小时的挥发油，收集挥发油，药液滤过，备用；b、药渣和其他原料药加60-90%乙醇，浸泡0. 5-1. 5小时，提取两次，每次1_2小时，第一次加5-10倍量，第二次加5-10倍量，合并提取液，滤过；以上两滤过液合并滤过，将滤过液减压浓缩至相对密度为80°C时1. 10-1. 50醇沉两次，调乙醇浓度60-90%，取上清液浓缩至相对密度为80°C时1. 10-1. 50，采用上述水提醇沉方法制得浸膏；C、取上述浸膏，加入挥发油及植物油适量，混合，用胶体磨研磨10分钟，不断搅拌，冷至室温，即得。所述步骤a中，青皮挥发油的提取，可以用水蒸气蒸馏法、超临界萃取法以及其它挥发油提取方法提取。所述步骤b中，浸膏制备方法水提醇沉，也可以水提后用膜分离技术、超滤、高速离心、大孔树脂等方法。本发明提供一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂的剂型，可以为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂、注射剂、硬膏剂、糖浆剂、散剂。所述中药组合物，药物在使用时煎汤剂服用，每日1剂，水煎分两次服，每10天为一疗程；当本中药组合物为丸剂、胶囊剂或片剂使用时，一日三次，每10天为一疗程。制成药剂时可以加入辅料；上述辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂或基质中的一种或多种；所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素或蔗糖中的一种或多种；所述崩解剂为选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉或二氧化硅中的一种或多种；所述助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述甜味剂选自糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素或甘草次酸中的一种或多种；所述矫味剂为甜味剂和香精；所述防腐剂选自尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定或桉叶油中的一种或多种；所述基质选自PEG6000，PEG4000或虫蜡中的一种或多种。本发明的技术效果本配伍，治疗急慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠炎和十二指肠溃疡伴幽门螺旋杆菌感染，中医证型属脾胃湿热，症见胃热为主者，胃脘痞满，或胀或痛，食少纳呆，□苦□干，恶心呕吐，身重困倦，小便短黄，红苔黄腻，脉滑。HP感染相关性胃病归属于中医胃脘痛、痞满、嘈杂、返酸等病范畴。现代中医临床研究证明，中医证候与HP感染率之间存在一定的相关性，绝大多数的研究结果显示慢性胃病脾胃湿热证的HP感染率较高，慢性胃病脾胃湿热证在普通人群中患病率为10. 55%。HP 感染以实证多见，认为湿热之邪与HP在病因学上是同一种致病原，脾胃湿热证患者Hp的高感染率或HP感染引起的相关反应，是导致脾胃湿热证候的重要原因，而胃黏膜的湿热环境又有利于HP的生长繁殖，两者互为因果，相互影响。韩子岩等对362例慢性胃炎患者以
4“南昌分型”为标准，进行辩证分型，观察阳性率与证型的结果显示，HP感染的特点是实证型高于虚证型，依次是脾胃湿热型(86.36%)胃络瘀血型(79.45%)肝胃不和型(77.9%)， 脾胃虚弱型8% )。张琳等对超过1000例的慢性胃病大样本进行中医证型分析，结果显示Hp阳性者以实证多见，其中湿、热、淤等邪明显高于单纯脾虚者。危地海等从慢性胃病的证型演变规律看，早期是肝胃不和，是慢性胃病的早期，肝郁日久阻闭，见血瘀之象；HP 阳性率居中，正气不虚，邪气较盛，出现脾胃湿热交争；HP阳性率最高，病久见脾胃虚弱或胃阴不足，正气已虚，邪亦不盛，HP的阳性率高于脾胃虚弱和胃阴不足型。胃络瘀血型是邪气滞留，正不胜邪，HP的阳性率仅次于脾胃湿热型。按照HP阳性率的高低，依次为脾胃湿热型(91.6% ) >胃络淤血型(83.3% ) >肝胃不和型(91.6% ) >脾胃虚弱型1% ) >胃阴不足型(33. 3% )。张万岱等对113例脾虚证患者进行研究发现，脾虚夹热型患者HP 感染率明显高于脾虚夹寒型，脾胃阴虚和脾虚肝郁型。本配伍正是以清热利湿，理气和胃立法，结合多年的临床经验组方而成。方以黄连、蒲公英清热燥湿解毒为君，以除脾胃之湿热； 青皮行肝脾气滞以疏通气机；关于三七之用，为方中必不可少，湿热蕴结必阻血络，此药可活血化瘀通络，消炎生肌，改善局部循环，能促进血液循环消除组织水肿，有利于损伤黏膜的恢复，使湿热症状迅速改善；重用乌贼骨制酸止痛而为之使。现代研究表明清热解毒中药能够改善胃黏膜炎症细胞浸润。黄连、蒲公英能抗多种病原微生物，对多种球菌和杆菌有杀灭作用。黄连可抑制花生四烯酸代谢，升高细胞内 CAMP水平，进而抑制肥大细胞释放炎性介质，发挥抗炎作用。蒲公英的主要成分为蒲公英固醇、蒲公英素，能抗多种病原微生物，对多种球菌和杆菌有杀灭作用。陈芝芸等对100味中药的抑Hp作用进行了研究，发现黄连对Hp有高度抑制；另有试验[46]表明蒲公英、三七等对Hp敏感，能有效的抑制胃内Hp繁殖。Hp感染可引起胃黏膜炎症改变，导致胃黏膜慢性损伤，即一系列缺血、瘀血病理改变。本方中的三七在活血化瘀这方面的功效可能在治疗 HP相关性胃病中起重要作用。有人用单味三七研究发现，三七对大鼠胃粘膜血流量(GMBF) 明显增加。而GMBF是胃粘膜重要防御机制之一，它不仅可以为胃粘膜细胞带来氧气和营养物质，还可以带走代谢废物和其他损伤因子，从而减少对胃粘膜的损害，当胃粘膜发生损伤时，充足的血流量有利于胃粘膜病变的修复。同时，三七也是一种强有力的自由其清除剂。 有人研究发现经三七治疗后大鼠胃粘膜丙二醛(MDA)含量大大降低，而MDA本身是一种细胞毒性物质，能使DNA与富于游离氨基的组蛋白发生交联而破坏核酸。药理研究表明，三七粉不仅杀菌力强，且能通过改善胃黏膜微循环，增强黏膜的修复能力，使Hp失去定植场所。 乌贼骨具有制酸止痛、收敛止血作用，能保护胃黏膜、减少炎症渗出。同时又因其含有丰富碳酸盐和磷酸盐能改变胃的酸性内环境，从而抑制Hp生长，还能加强清热解毒中药杀灭Hp 的作用。另外，据有关文献报道，通过对200种不同性味及作用的单味中药进行体外抑菌实验，发现其中38种中药对HP有不同抑菌作用，如黄芩、黄连、大黄、黄柏、桂枝、地丁、玫瑰花、土茯苓等。选用治疗脾胃病常用中药70味，进行体外HP药敏试验，结果显示，HP对黄连高度敏感，对大黄、黄芩、甘草、丹参等到中度敏感。黄芩善清上焦湿热证，并善清肺热用于肺热咳嗽证；黄连清热燥湿与泻火解毒尤强，并善清中焦湿热，主治脾胃湿热证；同时，使用黄连比使用黄芩在疗效、HP根除率、胃镜疗效等方面的效果更优，因此黄连更适合幽门螺杆菌相关性胃病。
蒲公英，味苦、甘，性寒，入肝胃二经，有清热泻火之功。《本草新编》载“蒲公英， 至贱而有大功，惜世人不知用也。阳明之火，每至燎原，用白虎汤以泻之，未免太伤胃气，盖
胃中之火盛，由于胃中土衰也，泻火而土愈衰矣......蒲公英亦泻胃火之药，但其气甚平，
既能泻火，又不损土，可以长期久服而无碍”，与黄连配伍，清热燥湿而又不伤胃气。青皮性味，苦辛、温；归经，入肝、胆、胃经。功用疏肝破气、消积化滞。用于胸肋脘胀痛，乳痈、疝痛，食积气滞。HP感染后，引起脾胃湿热，湿热易阻碍气机，气机不畅导致胃脘部的胀满、消化不良等症状，运用青皮可以治疗这些因湿热阻碍气机不畅引起的一系列的症状，使得本配伍在症状疗效中效果更优。
图1为治疗前胃粘膜炎症病理片局部1的示意图； 图2为治疗前胃粘膜炎症病理片局部2的示意图3为治疗前胃粘膜炎症病理片局部3的示意图； 图4为治疗前胃粘膜炎症病理片局部4的示意图； 图5为治疗前胃粘膜炎症病理片局部5的示意图； 图6为治疗前胃粘膜炎症病理片局部6的示意图； 图7为治疗后胃粘膜炎症病理片局部一的示意图； 图8为治疗后胃粘膜炎症病理片局部二的示意图； 图9为治疗后胃粘膜炎症病理片局部三的示意图； 图10为治疗后胃粘膜炎症病理片局部四的示意图； 图11为治疗后胃粘膜炎症病理片局部五的示意图； 图12为治疗后胃粘膜炎症病理片局部六的示意图； 图13为治疗前胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部a染色14为治疗前胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部b染色15为治疗前胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部c染色16为治疗前胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部d染色17为治疗前胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部e染色18为治疗前胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部f染色图； 图19为治疗后胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部A染色20为治疗后胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部B染色21为治疗后胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部C染色22为治疗后胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部D染色23为治疗后胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部E染色M为治疗后胃粘膜细胞凋亡TUNEL局部F染色图； 图25为小鼠胃组织HE染色正常组示意26为小鼠胃组织HE染色模型组示意27为小鼠胃组织HE染色丽珠胃三联组示意观为小鼠胃组织HE染色本发明配伍组示意四为小鼠胃组织HE染色三九胃泰组示意图； 图30为小鼠胃组织NF-K B蛋白的表达(SPX 200)正常组示意31为小鼠胃组织NF-K B蛋白的表达(SPX 200)模型组示意32为小鼠胃组织NF-K B蛋白的表达(SPX 200)丽珠胃三联组示意33为小鼠胃组织NF-K B蛋白的表达(SPX 200)本发明配伍组示意34为小鼠胃组织NF-K B蛋白的表达(SPX200)三九胃泰组示意图； 图35为小鼠胃组织I κ Ba蛋白的表达正常组示意36为小鼠胃组织I κ Ba蛋白的表达模型组示意37为小鼠胃组织I κ B α蛋白的表达丽珠胃三联组示意38为小鼠胃组织I κ B α蛋白的表达本发明配伍组示意39为小鼠胃组织I κ Ba蛋白的表达三九胃泰组示意图； 图40为小鼠胃组织ΙΚΚβ蛋白的表达(SPX200)正常组示意41为小鼠胃组织ΙΚΚβ蛋白的表达(SPX200)模型组示意42为小鼠胃组织IKKβ蛋白的表达(SPX200)丽珠胃三联组示意43为小鼠胃组织IKKβ蛋白的表达(SPX200)本发明配伍组示意44为小鼠胃组织ΙΚΚβ蛋白的表达(SPX200)三九胃泰组示意图。
具体实施例方式
下面将描述本发明的试验例和实施例，更进一步了解本发明。(一 )具体试验例1.临床实验发现全部病例来源于消化内科住院及门诊病人，有60人符合纳入标准，将病人完全随机分为2组Α本配伍治疗组、B西药胃三联对照组，每组30人。治疗前后，进行中医证候积分的记录分析，及胃镜检查，病理组织学疗效分析，观察胃粘膜的改变，及对细胞凋亡的影响。配伍组成如下(按重量比)黄连5份；蒲公英15份；三七5份；乌贼骨15份；青皮10份。a、取青皮，加入5-10倍量的水浸泡1_2小时，提取2_5小时的挥发油，收集挥发油，药液滤过，备用；b、药渣和其他原料药加60-90%乙醇，浸泡0. 5-1. 5小时，提取两次，每次1_2小时，第一次加5-10倍量，第二次加5-10倍量，合并提取液，滤过；以上两滤过液合并滤过，将滤过液减压浓缩至相对密度为80°C时1. 10-1. 50醇沉两次，调乙醇浓度60-90%，取上清液浓缩至相对密度为80°C时1. 10-1. 50，采用上述水提醇沉方法制得浸膏；C、取上述浸膏，加入挥发油及植物油适量，混合，用胶体磨研磨10分钟，不断搅拌，冷至室温，即得。D、将c中所得装入胶囊。1.1治疗前后主症积分比较见表1表1治疗前后主症积分情况统计
权利要求
1.一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂，其特征在于，所述中药中各种原料药的重量份数比为黄连2-15份；蒲公英5-30份；三七2-25份；乌贼骨5_30份；青皮5_25 份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂，其特征在于， 所述中药中各种原料药的重量份数比为黄连3-10份；蒲公英10-25份；三七3-15份；乌贼骨10-20份；青皮8-20份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂，其特征在于， 所述中药中各种原料药的重量份数比为黄连5份；蒲公英15份；三七5份；乌贼骨15份； 青皮10份。
4.根据权利要求1所述的一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂的制备方法，其特征在于a、取青皮，加入5-10倍量的水浸泡1-2小时，提取2-5小时的挥发油，收集挥发油，药液滤过，备用；b、药渣和其他原料药加60-90%乙醇，浸泡0.5-1. 5小时，提取两次，每次1_2小时，第一次加5-10倍量，第二次加5-10倍量，合并提取液，滤过；以上两滤过液合并滤过，将滤过液减压浓缩至相对密度为80°C时1. 10-1. 50醇沉两次，调乙醇浓度60-90%，取上清液浓缩至相对密度为80°C时1. 10-1. 50，采用上述水提醇沉方法制得浸膏；c、取上述浸膏，加入挥发油及植物油适量，混合，用胶体磨研磨10分钟，不断搅拌，冷至室温，即得。
5.根据权利要求4所述的一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述步骤a中，青皮挥发油的提取，可以用水蒸气蒸馏法或超临界萃取法提取。
6.根据权利要求4所述的一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述步骤b中，浸膏制备方法可以水提后用膜分离技术、超滤、高速离心或大孔树脂方法。
7.根据权利要求4、5或6所述的一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂的制备方法，其特征在于制成的药剂可以为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂、注射剂、硬膏齐U、糖浆剂、或散剂。
8.根据权利要求7所述的一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂的制备方法，其特征在于制成药剂时可以加入辅料。
9.根据权利要求8所述的一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述辅料选自填充剂、崩解齐 、润滑剂、助悬齐 、粘合齐 、甜味齐 、矫味齐 、防腐剂或基质中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种治疗幽门螺杆菌相关性胃病的中药制剂及其制备方法，本发明中药配伍按重量比组成为黄连2-15份；蒲公英5-30份；三七2-25份；乌贼骨5-30份；青皮5-25份。取青皮挥发油、青皮提取挥发油后的药渣和其他原料药制备的浸膏及植物油适量，混合，用胶体磨研磨后得到的药物制成各类制剂。本发明具有清热利湿，行气止痛，治疗中医证型属脾胃湿热证，急慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠炎和十二指肠溃疡伴幽门螺旋杆菌感染。本发明的配方及制备方法具有治疗幽门螺杆菌相关性胃病疗效确切、操作简便、价格低廉且毒副作用少的优点。
文档编号A61K35/56GK102451268SQ20111021178
公开日2012年5月16日 申请日期2011年7月27日 优先权日2011年7月27日
发明者王小娟 申请人:湖南中医药大学