专利名称：作为治疗剂的异羟肟酸酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗丙型肝炎的某些异羟肟酸酯衍生物。这些化合物也是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，因此可用于治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。本发明还公开了药物组合物和制备这些化合物的方法。
背景技术：
丙型肝炎慢性丙型肝炎是一种对发病率和死亡率有重要影响的缓慢进行性疾病。而很多感染丙型肝炎的病人将具有亚临床或轻微疾病，这些感染HCV个体的至少80%发展为慢性传染病和肝炎。他们中的20-50%最终发展为肝硬化，而1-2%发展为肝癌(Hoofnagle，J. H.； 1997 ；Hepatology 26 :15S-20S)o据估计，全世界有1亿7千万HCV携带者，与HCV相关的末期肝疾病目前是肝移植的主要原因之一。单在美国，丙型肝炎每年导致8000-10000人死亡。目前，干扰素-a 2b/病毒唑联合治疗是唯一可行的治疗方法。在那些被治疗者中约40-45%的人出现了对IFN- α 2b/病毒唑联合治疗的持续病毒学应答。对于那些对干扰素-a 2b/病毒唑联合治疗失效的患者，目前没有替代办法来阻止肝疾病的发展。因此，需要治疗慢性HCV感染的替代疗法。本发明满足了这一需求。组蛋白脱乙酰基酶以组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)为作为药学研究的目标，对它们的关注集中在HDAC 在调节与细胞周期进展有关的基因中的作用、和HDAC在发展和增进癌症中的作用(在 Kramer 等人，2001. Trends Endocrinol. Metab. 12 :294-300 中有述评)。几项研究已经显示，用HDAC抑制剂治疗各种细胞系导致在G1晚期或在&/M转换时组蛋白的高度乙酰化作用和细胞周期停滞。据显示受HDAC抑制剂上调的、与细胞周期有关的基因包括p21、p27、 P53和细胞周期蛋白E。已经报道细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白D被HDAC抑制剂下调。 在肿瘤细胞系中，几项研究已经显示利用HDAC抑制剂的治疗可以导致生长抑制、生长停滞、终末分化和/或凋亡。体内研究已经证明，用HDAC抑制剂治疗可导致肿瘤生长抑制和肿瘤转移减少。在异常HDAC活性和癌症之间最清楚的联系出现在急性早幼粒细胞性白血病中。在这种情况下，染色体的易位导致视黄酸受体RARa与早幼粒细胞性白血病(PML) 或早幼粒细胞性白血病锌指(PLZF)蛋白的融合。PML-RARa和PLZF-RARα都通过 SMRT-mSin3-HDAC络合物的异常募集来压制视黄酸调节的基因，从而促进白血病的进展 (Lin 等人，1998，Nature 391 :811-814 ；Grignani 等人，1998，Nature 391 :815-818)。疾病的PML-RARa形式可用视黄酸治疗，而PLZF-RARα形式对这种治疗有抗性。对于患有耐视黄酸形式疾病的病人，添加HDAC抑制剂丁酸钠到剂量方案中导致彻底的临床和细胞形成的缓解(Warrell 等人，1998，J. Natl. Cancer. Inst. 90 :1621-1625)。HDAC 也与亨延顿病 (Huntington' s disease)有关(Steffan 等人，Nature 413 :739_744，“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂阻止果蝇内聚谷氨酰胺-依赖性神经退化”(Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila))。总之，HDAC活性的增加有助于许多疾病的病理学和/或症候学。因此，抑制HADC 活性的分子可用作治疗剂来治疗这些疾病。
发明内容
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐
权利要求
1.化合物N-羟基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺。
2.N-羟基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃_2_基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺的可药用盐，其是酸加成盐。
3.由以下结构表示的化合物或其可药用盐
4.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗人类癌症的药物中的应用。
6.权利要求5的应用，其中所述癌症是肺癌、结肠癌、急性骨髓性白血病、骨髓性白血病、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、肺癌、胰腺癌或T-细胞淋巴瘤。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗人类癌症的药物中的应用，其结合一种或多种独立地选自以下的化合物雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、另一种抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、和血管生成抑制剂。
8.权利要求7的应用，其中所述癌症是肺癌、结肠癌、急性骨髓性白血病、骨髓性白血病、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、肺癌、胰腺癌或T-细胞淋巴瘤。
9.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗人类癌症的药物中的应用，其结合放射疗法，且任选地存在一种或多种独立地选自以下的化合物雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、另一种抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、DNA 甲基转移酶抑制剂、或血管生成抑制剂。
10.权利要求9的应用，其中所述癌症是肺癌、结肠癌、急性骨髓性白血病、骨髓性白血病、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、肺癌、胰腺癌或T-细胞淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及作为治疗剂的异羟肟酸酯。本发明涉及某些异羟肟酸酯衍生物，其用于治疗丙型肝炎。这些化合物也是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，因此可用于治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。本发明还公开了药物组合物和制备这些化合物的方法。
文档编号A61K45/06GK102391222SQ20111022125
公开日2012年3月28日 申请日期2004年4月6日 优先权日2003年4月7日
发明者埃里克·J·弗纳, 奇特拉·鲍什考兰, 约瑟夫·J·巴格杰, 詹姆士·鲁宾逊, 马丁·森齐克 申请人:Axys药物公司