专利名称：一种难溶药物的自微乳组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种难溶药物的自微乳组合物。
背景技术：
基于生物药剂学分类系统，原料药根据其溶解度和通透性的差异可分为四大类。低溶解度、高通透性的药物属于生物药剂学分类的第II类，其吸收限速步骤是药物的低溶出速率。剂型对于这类药物在胃肠道中的吸收起着决定性作用，传统片剂很难提高这类药物的生物利用度，适当的剂型是该类药物产品成功开发的关键。(吕祎凡等，难溶性药物给药策略的研究，世界临床药物，2009，30 (I) 41-45)
微乳(Micro Emulsion,ME),也称为纳米乳(Nanoemulsion),是介于普通乳剂和胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散系统。微乳的液滴粒径介于IO-IOOnm之间，能够增加药物的溶解度，促进药物在胃肠道吸收。自微乳制剂，也称自微乳化释药系统(SMEDDS)。口服给药后，自微乳制剂在胃肠道中遇到胃液，在胃肠的蠕动下自微乳化，形成0/W型载药微乳，其粒径大小与组成相同的微乳一致，进而提高药物的生物利用度。自微乳制剂典型地包括油相、表面活性剂、助表面活性剂和药物。与微乳相比，SMEDDS稳定性提高，可以满足长期保存的要求，同时其也可以直接装入软胶囊或者硬胶囊等传统给药系统中。CN101091696A利用油相、表面活性剂、助表面活性剂等辅料制备了一种冬凌草甲素自微乳制剂。CN101130059A利用无水乙醇、丙二醇、司盘-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、中链脂肪酸甘油三酯等辅料制备了环孢素A的自微乳化软胶囊。CN101019833A利用油相、表面活性剂、助表面活性剂制备了葛根素、蜂胶、苦参素等的非水微乳。CN100536921C公开了黄芩苷、甘草酸和水飞蓟素等的自乳化给药系统，辅料包括油相、表面活性剂、助表面活性剂、阳离子表面活性剂和高分子聚合物。CN101596177A(2009. 12.9)公开了一种辅酶QlO自乳化组合物，辅料包括磷脂、表面活性剂、助溶剂和中链脂肪酸甘油三酯等。于爱华等利用油相(花生油、蓖麻油、油酸乙酯、液状石蜡)和表面活性剂、助表面活性剂先将葛根素制备成自微乳，再用固体辅料吸附(葛根素固体自微乳的研制，中药材，2006，29(8)834-838)。值得注意的是，上述的自微乳制剂均添加了油相，这使得现有的自微乳制剂具有如下缺点1)油相对自微乳的粒径影响较大，对某些药物的测定有干扰；2)许多油相(如蓖麻油、橄榄油、玉米油等)容易被氧化或有刺激性，这使得油相的选择受限；3)添加油相的自微乳制剂对储存温度、湿度及密闭性的要求较高；4)液体形式的油相、表面活性剂等很容易溶解胶囊壳中的组分(如明胶、色素、避光剂等添加剂)，导致杂质增多。因此，现有的自微乳制剂在处方角度存在许多难以解决的问题，开发不含油相的新型自微乳制剂，是需要本领域技术人员着力解决的问题
发明内容
本发明提供了一种难溶药物的自微乳组合物，含有难溶药物、溶剂和表面活性剂，不含油相。其中的难溶药物是生物药剂学分类的第II类，优选西罗莫司、他克莫司、环孢素A、水飞蓟素、辅酶Q10。所述的难溶药物的用量为组合物重量的0. 2-25%，优选0. 5-5%，更优选 1-2. 5%。其中的溶剂选自碳酸丙烯酯、丙二醇、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇(200、300、400或600)、氮酮、甘油，其可以单独使用，也可以联合使用，其用量为组合物重量的4-75%，优选 13-70%，更优选 15-45% o其中的表面活性剂是非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油(如,Cremophor RH 40或60)、聚氧乙烯蓖麻油(即Cremophor EL)、聚乙二醇硬脂酸酯15 (即Solutol HS 15)、吐温80 (即TweenSO)、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯(即Labrasol)、椰子油氨丙基甜菜碱或卵磷脂中的一种或几种，更优选聚氧乙烯氢化蓖麻油 40、聚乙二醇硬脂酸酯15或吐温80。所述的表面活性剂的用量为组合物重量的0. 8-70%,优选15-55%，更优选20-35%。本发明的自微乳组合物的制备方法如下I)将难溶药物溶解在溶剂中；2)加入表面活性剂，搅拌均匀，得本发明的自微乳组合物。本发明的上述自微乳组合物在接触水性介质之前为均匀的溶液，与水或胃、肠液接触后，便形成热力学稳定的微乳，粒径为10-100nm。本发明的上述自微乳组合物还可以进一步制备成固体自微乳组合物用吸附剂吸附上述自微乳组合物，形成固体粉末或颗粒。其中的固体吸附剂选自交联聚维酮、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、糊精、麦芽糖、右旋糖苷、淀粉、乳糖、金属硅酸盐或金属碳酸盐，优选交联聚维酮、微晶纤维素。所述的固体吸附剂的用量为组合物重量的30-70 %，优选33-67 %，更优选38-40 %。另外，为了提高本发明自微乳组合物的稳定性、可压性和填充性等，还可以添加稳定剂(如柠檬酸)、助流剂(如硬脂酸镁)和填充剂(如直压乳糖)等辅料。本发明的自微乳组合物突破了传统上的微乳制剂必须加入油相的认识，成功地开发出不含油相的难溶药物的自微乳组合物。实验表明，与普罗可复胶囊、利加隆胶囊等市售制剂相比，本发明的自微乳组合物分散性质更好，体外溶出速率更快、生物利用度更高。本发明的自微乳组合物通过在胃肠道中自发形成微乳，而促进难溶药物的溶出和溶解，进而可以提高其生物利用度。按照本领域的常规技术，本发明的自微乳组合物可以制成口服液等剂型之外，还可以制成片剂、胶囊、颗粒剂等各种适宜的制剂形式，避免液体制剂携带不便等缺点。
图I :他克莫司溶出度比较(+实施例7，+实施例1，+普乐可复)图2 :辅酶QlO溶出度比较(+实施例6，+实施例10，+原料粉)图3 :水飞蓟素溶出度比较(+实施例4，+实施例9，利加隆)图4 :他克莫司血药浓度曲线对比图(+实施例8，+实施例1，_^普乐可复)
图5 :水飞蓟素血药浓度曲线对比图(+实施例9，+实施例4，_^利加隆)
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述，但不应被解释为对本发明的任何限制。实施例I他克莫司自微乳组合物的组方及制备方法
权利要求
1.一种难溶药物的自微乳组合物，含有难溶药物、溶剂和表面活性剂，不含油相。
2.根据权利要求I所述的自微乳组合物，还含有固体吸附剂，为固体自微乳组合物。
3.根据权利要求I或2所述的自微乳组合物，其中的难溶药物为生物药剂学第II类难溶药物。
4.根据权利要求I或2所述的自微乳组合物，其中的难溶药物选自西罗莫司、他克莫司、环孢素A、水飞蓟素或辅酶Q10。
5.根据权利要求I或2所述的自微乳组合物，其中的溶剂选自碳酸丙烯酯、丙二醇、异丙醇、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇、氮酮、甘油之一或其混合物。
6.根据权利要求I或2所述的自微乳组合物，其中的溶剂为碳酸丙烯酯。
7.根据权利要求I或2所述的自微乳组合物，其中的表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯15、吐温80、椰子油氨丙基甜菜碱、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、卵磷脂之一或其混合物，其用量为所述组合物重量的O. 8-70%，优选15-55%，更优选 20-35%。
8.根据权利要求I或2所述的自微乳组合物，其中的难溶药物的用量为所述组合物重量的 O. 2-25 %，优选 O. 5-5 %，更优选 1-2.5%。
9.根据权利要求I或2所述的自微乳组合物，其中的溶剂的用量为所述组合物重量的4-75%，优选 13-70%，更优选 15-45%。
10.根据权利要求2所述的自微乳组合物，其中的固体吸附剂选自交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、微粉硅胶、右旋糖苷、阿拉伯胶、糊精、麦芽糖、金属硅酸盐、金属碳酸盐之一或其混合物，其用量为所述组合物重量的30-70%，优选38-40%。
全文摘要
本发明公开了一种不含油相的难溶药物的自微乳组合物，该组合物包括活性药物、溶剂和表面活性剂，经固体吸附剂吸附可进一步得到固体自微乳组合物。本发明的自微乳组合物可以保持较高的体外溶出速率和体内生物利用度。
文档编号A61K47/24GK102846544SQ20111024940
公开日2013年1月2日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年8月29日
发明者王会娟, 张莉, 周立明, 范彦令 申请人:华北制药集团新药研究开发有限责任公司