专利名称：紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺，属于药剂制备技术领域。
背景技术：
作为一种重要的天然抗癌药物，紫杉醇具备抑制肿瘤细胞的分化、新血管的形成及肿瘤转移等药效，已对多种癌症具有十分明显的治疗作用。然而，受传统紫杉醇制剂的无靶向功能的影响，病人使用后往往会引发很强的毒副作用。为了发挥这一药物的治疗效果并降低其毒副作用，开发研制出具有靶向功能的新型给药系统是当前药剂领域的一热点课题。与之相随，药物制剂也逐步向高效、速效、长效、服用剂量小、毒副作用小的方向发展。 其中，这类新型给药系统的研制开发进入了纳米体系的阶段。近年来，具有两亲性的聚合物胶束尤为受到人们的关注。聚合物胶束作为药物载体的开发研究起源于20世纪90年代， 它是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构。其亲水性片段(如聚乙二醇) 形成外壳、疏水性片段(如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)形成内核，由此构成的独特的核-壳结构可将难溶性药物包载于内核中。亦即在当前这一药物的给药系统的开发研究中，主要采用的一种两亲型嵌段共聚物PEG2CICICI-DSPE,在水溶液中可自组装形成球形核-壳结构的纳米胶束系统，其中疏水嵌段构成内核包载紫杉醇，极大地增加紫杉醇的水溶性，同时规避体内免疫系统的层层监视，从而延长了药物在血液循环中的时间。由于聚合物胶束粒径一般小于 100 nm，故其给药系统具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长等特点，有效提高了药物稳定性和生物利用度，减轻了不良反应，同时还可在表面连接具有特异性识别功能的靶向分子，实现主动靶向给药。在现有紫杉醇PE(i2_-DSPE聚合物胶束载药系统的制备过程中，其水化处理工艺是采用机械搅拌或涡旋方法来进行的，可制备出的最小粒径已接近50nm，分布区域已达到 ±4nm，这使其胶束给药系统具备了一定的靶向性。我们已经知道，通过减小聚合物胶束的粒径即颗粒细化与提高粒径分布的均勻性(即减小粒径分布区间)均可以提高给药系统的靶向性。因此，在紫杉醇PEG2cicici-DSPE聚合物胶束的粒径已足够小的情形下，如何进一步减小其颗粒粒径是目前制备工艺研究中遇到的一新问题。随着胶束粒径的进一步减小，必将能推动这类药物给药系统性能的提升，尤其在靶向性方面。其次，由于PE(i2_-DSPE的价格昂贵也制约着这一新型给药系统进入临床应用。如何寻找有效的便宜替代包封材料取代 PEG2000-DSPE,制备出于目前性能相当的紫杉醇PE(i2_-DSPE聚合物胶束也是目前这一研究遇到的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有紫杉醇PE(i2_-DSPE聚合物胶束制备工艺的成本高、粒径大、分布不均勻的缺陷，提供了一种新型水化工艺，其得到的产品粒径小、分布更均勻。针对这一给药系统，本发明工艺首先展开颗粒进一步细化的研究，在对制备工艺
3提出了一种新的水化方法进行改进后，确认了所制备出的紫杉醇PEG2cicici-DSPE聚合物胶束性能获得提升或保持不变，从而证实了这一新方法的有效性与可靠性。最后，通过将便宜的 DSPE以相当大的量替代PE(i2_-DSPE (如达到70%)，对于在新制备方法下制备出了新的紫杉醇聚合物胶束给药系统，所测得的平均粒径仍远小于不含DSPE在传统方法下所制备的紫杉醇PE(i2_-DSPE聚合物胶束颗粒最小平均粒径。具体地，本发明提供了如下的技术方案
紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺，包括如下步骤，1)制备紫杉醇与载体材料的混合液；2)制得干燥脂质薄膜并除去残留有机溶剂；3)温水浴中，加入适量0. 9%氯化钠溶液，恒温振荡0. 5-5h，频率为每分钟50-250次；4)将步骤3)所得料液冷却，膜过滤，即制得紫杉醇-聚合物载药胶束；所述载体材料为PEG2cicitl-DSPE或PE(i2_-DSPE与DSPE的混合物。所述步骤3)中，恒温振荡Ih，频率为每分钟150次。所述PE(i2(1(1(1-DSPE与DSPE的混合物中，DSPE的质量比为10_30%。本发明工艺的有益效果是(1)针对紫杉醇-PE(i2_-DSPE载药胶束的制备，在将已有制备方法中的传统机械搅拌或涡旋的水化方法改变为由恒温水浴振荡仪实施恒温振荡处理新工艺方法后，所制备的胶束平均粒径由已有方法最小平均粒径约51nm减小到目前的平均粒径16. lnm，从而实现了胶束粒径的细化；与此同时，由此也开发出了恒温水浴振荡仪的新用途(这一仪器以前主要用于体外释放实验)；(2)新方法所制得的紫杉醇-PEG2cicici-DSPE载药胶束的包封率提高了 5%左右，即超过了 90% ；而其载药量则与传统方法的结果相当，即达4. 32% ； (3)针对这一载药体系降低成本的探讨研究中，本工艺通过用 DSPE来部分替代PEG2cicici-DSPE后采用在所建议的新工艺下制备成的载药胶束结果表明随着取代量的增加，其胶束粒径平均值与分布区间均有所增加，且胶束的稳定性也明显提升。 即在取代量达70%时，平均粒径为30. 2nm，这仍远小于目前其它方法的51nm的平均粒径； 且其粒径分布区间仍没有超过±5mn，胶束稳定性由不含DSPE情形的约3天可延长到含 70%时的5天以上。
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中
图1是本发明采用恒温振荡处理新工艺后制备得到的紫杉醇-PE(i2_-DSPE聚合物胶束的粒径分布图2是采用RP-HPLC法测定本本发明方法制备胶束的紫杉醇含量的标准曲线。
具体实施例方式以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。实施例1
1、紫杉醇-PEG2cicici-DSPE载药胶束的制备方法
在室温下精密称取一定量的紫杉醇(0. 35mg)与载体材料PE(i2_-DSPE (IOmg)后，将它们置于茄形瓶中，加入适量体积的氯仿(Iml)及乙腈(3ml)，并涡旋5min，使药物与载体材料完全溶解并混合均勻。在40°C以60r/min减压旋转蒸发，制得干燥脂质薄膜。在降至室温后，经真空干燥除去残留的有机溶剂。在37°C水浴中，加入适量0.9%氯化钠溶液(2ml)， 恒温振荡，冷却至室温，采用0. 22 μ m膜过滤，从而制备得到了紫杉醇-PE(i2_-DSPE载药胶
束ο恒温振荡时间和频率如表1所示。表1紫杉醇-PE(i2_-DSPE载药胶束粒制备过程中的恒温振荡和频率表
权利要求
1.紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺，其特征在于包括如下步骤，1)制备紫杉醇与载体材料的混合液；2)制得干燥脂质薄膜并除去残留有机溶剂；3)温水浴中，加入适量0. 9% 氯化钠溶液，置于恒温水浴振荡仪中恒温振荡0. 5- ，频率为每分钟50-250次；4)将步骤 3)所得料液冷却，膜过滤，即制得紫杉醇-聚合物载药胶束；所述载体材料为PE(i2_-DSPE 或 PE(i2(1(1(1-DSPE 与 DSPE 的混合物。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺，其特征在于所述步骤 3)中，恒温振荡lh，频率为每分钟150次。
3.根据权利要求1所述的紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺，其特征在于所述 PEG2000-DSPE与DSPE的混合物中，DSPE的质量比为10_30%。
全文摘要
紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺，属于药剂制备技术领域，包括如下步骤，1)制备紫杉醇与载体材料的混合液；2)制得干燥脂质薄膜并除去残留有机溶剂；3)温水浴中，加入适量0.9%氯化钠溶液，置于恒温水浴振荡仪中恒温振荡0.5-5h，频率为每分钟50-250次；4)将步骤3)所得料液冷却，膜过滤，即制得紫杉醇-聚合物载药胶束；所述载体材料为PEG2000-DSPE或PEG2000-DSPE与DSPE的混合物。本发明工艺提出了一种新的水化方法，胶束性能获得提升或保持不变。最后，将便宜的DSPE以相当大的量替代PEG2000-DSPE(如达到70%)，所测得的平均粒径仍远小于不含DSPE在传统方法下所制备的紫杉醇PEG2000-DSPE聚合物胶束颗粒最小平均粒径。
文档编号A61K47/34GK102293736SQ20111025586
公开日2011年12月28日 申请日期2011年8月31日 优先权日2011年8月31日
发明者刘伟生, 周熹, 窦伟 申请人:兰州大学