专利名称：用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒的制备方法，以及由此制备方法获得的八水合碳酸镧La2 (CO3) 3 · 8H20、含有1 4个水的碳酸镧La2 (CO3) 3 · χΗ20 (其中 X在1-4之间)和碳酸镧纳米颗粒，以及该碳酸镧纳米颗粒在制备用于治疗高磷血症的应用。
背景技术：
慢性肾病是全世界普遍的公共健康问题，它的一种主要并发症是由于肾脏不能排泄体内的磷酸盐，导致血液中磷酸盐水平升高而造成的高磷酸盐血症。高磷酸盐血症的症状主要是血液内磷酸盐含量超过正常水平，并可能会与继发甲状旁腺亢进，代谢性骨骼疾病，软组织钙化，心血管钙化有关。目前高磷血症的治疗主要有饮食上控制磷的摄入、透析法除磷、磷结合剂的应用以及必要时甲状旁腺的切除。但有90% 95%的终末期肾病患者是使用服用磷结合剂来减少肠道对磷的吸收而治疗高磷血症的。磷结合剂主要分为传统的含铝或含钙的磷结合剂和非铝、非钙的磷结合剂两大种。含铝的磷结合剂如氢氧化铝、碳酸铝等，若长期服用会造成铝中毒，引起小细胞性贫血、 骨软化、阿茨海默氏症等。而含钙的磷结合剂如碳酸钙、醋酸钙等，若长期使用会增加肠道内钙的吸收造成高钙血症，引起心脏和血管钙化。因此理想的治疗高磷血症的结合剂应该是非铝、非钙类的。碳酸镧就是其中一种。镧是一种对氧供体原子有强亲和力的稀土元素，镧盐能与食物中磷酸盐结合，形成磷酸镧复合物，通过阻碍磷酸盐的吸收，从而降低血液中磷酸盐的含量。碳酸镧(LC)是目前较为成熟的非铝、非钙类磷酸盐结合剂之一，它在胃肠道几无吸收，在体内组织中积聚也很少，不会导致血管钙化和其它副作用，耐受性也较好，它必将会成为治疗高磷血症的新药物。美国FDA已于2004年10月批准碳酸镧用于临床。到目前为止，已有多项用碳酸镧治疗高磷血症的报导。但镧离子是硬路易斯酸，有很强的与氢氧根结合的能力，在制备碳酸镧时如不注意条件，很容易生成碱式碳酸镧。到目前为止，碱式碳酸盐未被美国FDA批准可以用于治疗高磷血症，将其用于人体的安全性也未被证实。为了高磷血症患者的健康，安全，需要研发出在制备碳酸镧的过程中避免生成碳碱式碳酸镧的可靠方法。现有技术中关于碳酸镧的制备方法一般都是用碳酸钠作为原料来制备。例如有人在专利中报导了用Na2CO3与LaCl3反应，制备碳酸镧的方法，但重复该方法发现，生成的碳酸镧沉淀中夹杂一定量的La(0H)C03。此外，现有方法生产的碳酸镧样品颗粒较大，大部分为3 4μπι，颗粒较大会导致表面积相对较小，则吸收和吸附磷酸盐的效果不佳。
发明内容
本发明的目的之一就是为了寻找一种能够避免碱式碳酸镧生成的制备碳酸镧的方法，对所述碳酸镧进一步处理后能够更好地用于治疗高磷血症。我们注意到，Na2CO3水溶液呈碱性，在反应过程中溶液的pH值若不加以控制，很容易升高，导致生成的沉淀中夹杂La (OH) CO3。本发明人经研究发现，如果使用NaHCO3与LaCl3 作为原料来制备碳酸镧，在制备过程中，会发生以下两个平行反应(I)NaHCO3 与 LaCl3 反应释放出 H+，(2) H+会与HCCV反应，生成水和CO2。这两个反应在制备碳酸镧过程中呈动态平衡，可以使反应在较低的pH下进行，从而在制备碳酸镧的同时，又能够避免碱式碳酸镧的生成。本发明人研究还发现，对于直接法制备的颗粒较大的碳酸镧样品，如果采用球磨的方法对样品进行研磨，就可以使样品颗粒更小，甚至达到纳米级别，其表面积显著增大， 从而能够更好地吸收和吸附磷酸盐，因此在用于治疗高磷血症的药物中表现出良好的治疗效果。因此，本发明提供一种用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤步骤1)，把碳酸氢钠溶液加入氯化镧溶液中，制备八水合碳酸镧，La2 (CO3) 3 · SH2O, 其红外光谱特征峰主要在850. 3cm"\746. 6cm_1和678. 6cm_1,另外在1477. 9cm_1和 1377. 7cm-1处也有特征峰；所述氯化镧溶液的La3+浓度为0. 5-5mol/L ；步骤2)，然后在常压，40 120°C，优选50 100°C，更优选60 80°C温度的条件下脱水制备出稳定的含有1 4个水的碳酸镧，La2(CO3)3 · XH2O，其中χ在1_4之间，其红外光谱特征峰主要在 849. 6cm"\747. 4cm"1 和 681. OcnT1 ；另外在 1483. 4cm"1 和 1394. 9cm"1 处也有特征峰。步骤3)，最后通过球磨的方法，把含有1 4个水的碳酸镧从微米颗粒球磨成纳米颗粒，其粒径为100 400nm。以下详细描述本发明。在步骤1)中，生成八水合碳酸镧的方程式如下H++HCCT = H2CHCO2 个2La3++3HC(V = La2 (CO3) 3 I +3H+2La3++6HC(V = La2 (CO3) 3 丨 +3H20+3C02 个从方程式可以看出，溶液中存在两个反应，一个是La3+与HC03_反应生成La2(CO3)3 沉淀，另一个是HC03_与溶液中的H+发生酸碱中和反应。上述两个平行反应酸碱中和反应， 反应速度很快；另一个沉淀生成反应，在反应体系不存在碳酸镧晶核的条件下，反应几乎不进行。当滴加碳酸氢钠速度较慢时，由于没有碳酸镧晶核生成，沉淀反应不进行，因此所加入的碳酸氢钠只参与酸碱中和反应，使得溶液的PH在反应的初始阶段能升到5. 5左右而未见碳酸镧沉淀的生成(见图1)。在这种情况下由于体系的PH值较高，制备的碳酸镧产物中夹杂碱式碳酸镧的风险较大。因此为了避免上述风险，我们采取下述措施根据本发明，步骤1)中，先向反应器中加入氯化镧水溶液，其La3+浓度为 0. 5-5mol/L，优选 l_3mol/L，更优选 2mol/L, pH 为 0-3。其中，步骤1)中，碳酸氢钠水溶液的加入分两个阶段在开始阶段，先快速一次往氯化镧水溶液中加入少量碳酸氢钠水溶液，其浓度为0. 2-4mol/L，优选0. 3-3mol/L，更优选lmol/L，碳酸氢钠水溶液占氯化镧水溶液体积的 0. 05-0. 4，优选 0. 1-0. 3，更优选 0. 15-0. 25，最优选 0.2。在此情况下，当快速一次加入少量碳酸氢钠溶液后，溶液的PH值有一个升到3左右的突越，同时出现絮状的La2 (CO3)3沉淀。这是由于一部分NaHCO3中和了体系的H+，使溶液的PH值升高，另一方面脉冲式的NaHCO3加入会造成反应体系中局部NaHCO3浓度较高，促进HC03_与La3+反应生成碳酸镧晶核。然后，再以0. OlmL/s-lOmL/s,优选 0. 05mL/s_5mL/s，更优选 0. 08mL/s_2mL/s，最优选0. lmL/s-lmL/s的速度往氯化镧溶液中加入碳酸氢钠溶液，直至pH值出现拐点时反应停止。在此过程中，进一步加入HC03_后反应体系的pH值降低，这主要是因为HC03_与La3+ 反应生成La2 (CO3)3、释放大量H+所致。随着碳酸氢钠的进一步加入，溶液反应体系中所产生的La2 (CO3) 3数量不断增加，但体系的PH值基本保持不变，这是由于酸碱中和反应和沉淀反应达到一个动态平衡所致，因此整个La2 (CO3) 3生成反应是在一个较低的PH条件下(如4 左右)进行。当体系中的La3+被完全转化成La2(CO3)3沉淀后，随着NaHCO3进一步加入，体系的PH成突跃性升高，因此我们可以通过最后这个突跃来判断反应的终点。根据本发明，步骤1)中，反应停止后，将滤液抽滤，并用蒸馏水洗涤三次，将八水合碳酸镧滤饼放在通风处自然晾干。经红外光谱鉴定，该八水合碳酸镧的红外光谱特征峰主要在 850. 3cm"\746. 6cm_1 和 678. 6cm—1，另外在 1477. 9cm_1 和 1377. Tcm1 处也有特征峰。在步骤2)中，为了使步骤1)形成的八水合碳酸镧脱水，根据本发明，将八水合碳酸镧放在烘箱中，在常压下，在温度为40 120°C，优选50 100°C，更优选60 80°C下保持18 24h，即可得到更加稳定的1 4个水的碳酸镧，La2(CO3)3 · xH20，其中χ在1_4之间，优选χ为1.5-3. 5，更优选χ为2. 5-3. 4，最优选χ为3. 3。经红外光谱鉴定，该1 4个水的碳酸镧的红外光谱特征峰主要在849. 747. 4cm"1 和 681. OcnT1 ；另外在 1483. 4cm"1 和 1394. 9cm"1 处也有特征峰。在步骤3)中，为了制备纳米级碳酸镧，根据本发明，将步骤2)获得的含有1 4个水的碳酸镧放在球磨机中球磨1-5小时，优选1. 5-3小时，最优选2小时，得到粒径为100 400nm，优选200 300nm的碳酸镧颗粒。根据本发明的上述制备方法，在步骤3)中制得碳酸镧纳米颗粒，其粒径为100 400nm，优选为 200 300nm。根据本发明制得的碳酸镧纳米颗粒可以制备用于治疗高磷血症的药物。本发明的创新之处主要体现在以下几个方面1、为避免形成碱式碳酸镧，我们使用NaHCO3而不是Na2C03。并且在反应开始时在低pH的LaCl3溶液中下先快速一次加入一定量的NaHCO3水溶液，使溶液局部pH过高而生成碳酸镧沉淀的晶核，然后再一滴滴往LaCl3溶液滴加NaHCO3水溶液，使新生成的碳酸镧沉淀在最初的晶核上外延生长。只有这样，体系中两个平行反应同步进行，从而使反应体系的 PH值实现动态平衡，从而在较低的pH环境下制备碳酸镧。2、我们全程监控溶液的pH值，绘制整个反应过程的pH-反应时间曲线，当体系中的镧离子完全转化为碳酸镧时，体系的PH会发生突跃。可以将该突跃作为判据，停止反应。 利用反应过程的PH-反应时间曲线，可以实现碳酸镧的生产自动化。
3、直接法制备的碳酸镧样品颗粒较大，大部分为3 4μπι，为了使样品颗粒更小表面积增大、更好吸收和吸附磷酸盐，采用球磨的方法对样品进行研磨，从而得到了粒径为 100 400nm，优选200 300nm的颗粒。
图1 缓慢滴加NaHCO3过程中加入体积_pH变化曲线；图2 直接法制备八水合碳酸镧的时间-pH变化曲线；图3 直接法合成八水合碳酸镧与标准卡片(25-1400)比较；图4 八水合碳酸镧的红外光谱；图5 含1 4个水的碳酸镧红外光谱；该图中的碳酸镧含3. 3个水，其特征波数在低波段；图6 含水碳酸镧的SEM图；图7 球磨后获得的纳米颗粒碳酸镧的SEM图；图8 八水合碳酸镧的热重曲线；图9 含1 4个水的碳酸镧的热重曲线；图10 磷酸盐的标准曲线；图11 :pH3. 0情况下的磷酸盐吸附曲线；图12 :pH3. 0情况下的磷酸盐吸附曲线；图13 :pH5. 4情况下的磷酸盐吸附曲线；图14 纳米颗粒的XRD图。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步描述本发明，但本发明并不限于这些实施方式。一、碳酸镧的表征实验UXRDX射线多晶衍射仪(XRD，Rigaku Dmax-2000) :CuK( λ=1.54056Α )单色辐射源， 加速电压40KV，电流150mV，用于测定样品的晶型及其变化、结晶度、结晶完善程度。扫描范围5 60°，采用连续扫描方式。并与La2(CO3)3 · SH2O标准卡片25-1400进行比较。2、滴定、元素分析2. 1实验采用EDTA滴定样品得到镧元素的含量配制250mL 0. 02mol/L锌标准溶液基准物氧化锌于1000°C马弗炉中干燥5h，降温至120°C后置于干燥器中，冷却至室温。称取0.8118g氧化锌，加入盐酸溶解，定容至250mL，配制浓度为1. 995 X ICT2M的锌溶液配制EDTA溶液称取EDTA 7. 4464g,溶解到 IOOOmL 水中。EDTA 标定用移液管吸取20. OOmL Zn2+标准溶液于锥形瓶中，加2滴二甲酚橙指示剂，滴加 200g/L六亚甲基四胺至溶液呈现稳定紫红色，再加5mL六亚甲基四胺。用EDTA滴定，当溶
6液由紫红色恰转变为黄色即为终点。平行测三次。La3+含量的测定称取一定量的样品，加盐酸完全溶解，定容至100. OOmL，用移液管吸取15. OOmL, 滴定方法同EDTA标定。平行测三次。2. 2元素分析使用 vario EL 元素分析仪(Elementar Analysensysteme GmbH)对样品 C 禾口 H 的元素分析得到样品的含碳量和含氢量，同时可以通过H含量来计算样品还有多少个水。3.红外光谱使用Thermo Scientif ic 公司 NIC0LET Ν10 MX显微红外光谱仪；检测器MCT/A ； 分束器KBr/Ge ；扫描次数64 ；分辨率McnT1。4. SEM (扫描电镜)观察颗粒大小使用JEOL公司生产的JSM-6700F型场发射扫描电子显微镜进行，加速电压为5kV。5.热重表征使用美国Thermal Analysis公司的Q600SDT TGA-DTA-DSC同步测定仪，扫描范围为 10°C —1000°C，升温速度为 10°C /min。二、制备实施例实施例1 先向烧瓶中加入50mL氯化镧水溶液，其La3+浓度为2mol/L，pH为0 2。开始时， 先快速一次往氯化镧水溶液中加入IOmL碳酸氢钠水溶液，其浓度为lmol/L，此时溶液的pH 值有一个升到3左右的突越，同时出现絮状的La2(CO3)3沉淀。然后再以0. 08mL/s的速度往氯化镧溶液中加入碳酸氢钠溶液，直至PH值出现拐点，呈突跃性升高时反应停止，共加入碳酸氢钠溶液320mL。图2给出直接法制备八水合碳酸镧时间_pH变化曲线。滤液抽滤，并用蒸馏水洗涤三次，将滤饼放在通风处自然晾干。图3给出了所获得的八水合碳酸镧(标记为03-25)与标准卡片(25-1400)比较。 可以看出峰位基本一致，和标准卡片的匹配度约为920(100%匹配时数值为1000)。将获得的八水合碳酸镧放在烘箱中，在常压下，在一定温度下保持18h，得到含 1 4个水的碳酸镧，具体而言，当此温度为55°C时，得到含3. 3个水的碳酸镧，当此温度为 75°C时，得到含2. 5个水的碳酸镧，此温度为120°C时，得到含1个水的碳酸镧。将制得的含1 4个水的碳酸镧放在球磨机中，球磨2小时，得到200 300nm的碳酸镧颗粒。表1表示EDTA滴定La2 (CO3) 3 · 8H20中La含量结果。表 1
序号取样量(g)EDTA 浓度 (mol/L)消耗EDTA 体积(mL)滴定结果 (xl0"3mol/g)样品中La3+ 含量 (xl0"3mol/g)RSD(%)124.753.29121.00180.0199824.803.2973.2930.117324.753.291 表3为八水合碳酸镧干燥脱水前后的元素分析结果。
表 权利要求
1.一种用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤步骤1)，把碳酸氢钠溶液加入氯化镧溶液中，制备八水合碳酸镧，La2 (CO3) 3 · SH2O,所述氯化镧溶液的La3+浓度为0. 5-5mol/L ；步骤2)，然后在常压，40 120°C，优选50 100°C，更优选60 80°C温度的条件下脱水制备出稳定的含有1 4个水的碳酸镧，La2(CO3)3 · XH2O，其中χ在1_4之间；步骤3)，最后通过球磨的方法，把含有3 4个水的碳酸镧从微米颗粒球磨成纳米颗粒，其粒径为100 400nm。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤1)中，先向反应器中加入氯化镧水溶液，其La3+浓度优选为l-3mol/L，更优选 2mol/L, pH 为 0-3 ；碳酸氢钠水溶液的加入分两个阶段在开始阶段，先快速一次往氯化镧水溶液中加入少量碳酸氢钠水溶液，其浓度为 0. 2-4mol/L,优选0. 3-3mol/L,更优选lmol/L，碳酸氢钠水溶液占氯化镧水溶液体积的 0. 05-0. 4，优选 0. 1-0. 3，更优选 0. 15-0. 25，最优选 0. 2 ；然后，再以 0. OlmL/s-lOmL/s,优选 0. 05mL/s_5mL/s，更优选 0. 08mL/s_2mL/s，最优选 0. lmL/s-lmL/s的速度往氯化镧溶液中加入碳酸氢钠溶液，直至pH值出现拐点时反应停止。
3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应停止后，滤液抽滤，并用蒸馏水洗涤三次，将八水合碳酸镧滤饼放在通风处自然晾干。
4.根据权利要求1至3之一的制备方法，其特征在于，步骤2)中，将八水合碳酸镧放在烘箱中，在常压下，在温度为40 120°C，优选50 100°C，更优选60 80°C下保持18 24h，即可得到更加稳定的1 4个水的碳酸镧， La2 (CO3) 3 · XH2O，其中 χ 在 1-4 之间。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，其中χ为1.5-3. 5，优选χ为2. 5-3. 4，更优选χ为3. 3。
6.根据权利要求1至5之一的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将含有3 4个水的碳酸镧放在球磨机中球磨1-5小时，优选1. 5-3小时， 最优选2小时，得到粒径优选为200 300nm的碳酸镧颗粒。
7.根据权利要求1至6之一的方法制得的碳酸镧纳米颗粒，其粒径为100 400nm。
8.根据权利要求7的碳酸镧纳米颗粒，其粒径为200 300nm。
9.根据权利要求1至6之一的方法制得的或者根据权利要求7或8的碳酸镧纳米颗粒的用途，用于制备用于治疗高磷血症的药物。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤1)把碳酸氢钠溶液加入氯化镧溶液中，制备八水合碳酸镧，2)然后在常压，40～120℃条件下脱水制备出稳定的含有1～4个水的碳酸镧，3)最后通过球磨的方法，把制备的样品从微米颗粒球磨成纳米颗粒。本发明还涉及由此制备方法获得的八水合碳酸镧La2(CO3)3·8H2O、含有1～4个水的碳酸镧La2(CO3)3·xH2O(其中x在1-4之间)以及碳酸镧纳米颗粒，及该碳酸镧纳米颗粒在制备用于治疗高磷血症的药物中的应用。
文档编号A61K33/24GK102432055SQ20111028700
公开日2012年5月2日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日
发明者刘翠格, 叶放, 吴瑾光, 孙燕, 张应 , 徐怡庄, 李钦, 杨波, 林子煌, 林扬, 白翔, 贺安琪, 魏永巨 申请人:北京中惠药业有限公司, 北京大学, 河北师范大学, 河南大学