专利名称：赤芍总苷渗透泵控释片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，确切的说是一种用于治疗心脑血管疾病的赤芍总苷渗透泵控释片及其制备方法。
背景技术：
赤芍总苷是从中药赤芍中提取的有效部位，包括芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、氧化芍药苷等，其中芍药苷和芍药内酯苷是其主要成分，具有抗凝血、抗血栓、抗动脉粥样硬化、保护心脏和肝脏、保护脑缺血所致脑损伤及抗肿瘤等药理作用。但由于其半衰期较短，约为1. 5 2. 5 h，生物利用度低，严重影响其临床应用。目前赤芍总苷多以复方使用， 没有以赤芍总苷为单一成分的制剂上市销售。渗透泵型控释片是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。由于该制剂释药速率不受胃肠道可变因素，如蠕动、PH、胃排空时间等的影响，现已广泛应用于临床，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。最早应用渗透压原理制成的 Rose-Nelson型渗透泵是由澳大利亚的两位学者Rose和Nelson于1955年研制的，随着药剂学理论和科学技术的发展，20世纪70年代中期，F. Theeuwes利用醋酸纤维素作为包衣材料，无机盐或高分子聚合物作为渗透压促进剂制备渗透泵型控释，大大简化了渗透泵制剂的结构，从而开启了渗透泵制剂走向工业化生产和临床应用之门。目前以赤芍总苷为单一的有效成分的渗透泵型控释片还未见报道。
发明内容
本发明目的是提供一种在12小时内能够维持有效血药浓度的赤芍总苷渗透泵控释片及其制备方法。本发明的赤芍总苷渗透泵控释片可减少服药次数，克服了普通制剂的 “峰谷”现象。为达到上述目的，本发明采用如下的技术方案
本发明所提供的赤芍总苷渗透泵控释片由赤芍总苷、渗透活性物质、PH调节剂、填充剂、润滑剂和黏合剂制成片芯后，用包衣材料、致孔剂、增塑剂以及丙酮和无水乙醇混合溶剂形成的包衣液对片芯进行包衣，形成微孔渗透泵型控释片。上述的赤芍总苷渗透泵控释片，所述的片芯组成为，按重量百分比如下 赤芍总苷10% 30%
渗透活性物质10% 40%
PH调节剂2% 10%
填充剂10% 60%
润滑剂0. 1 % 5%
黏合剂0. 5% 6% 。所述的赤芍总苷为中药材赤芍的有效部位，其主要成分芍药苷的含量>50%，芍药内酯苷的含量> 20%。所述的渗透活性物质为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、D-甘露醇等中的一种或者一种以上的混合物。当赤芍总苷渗透泵控释片置于含水的环境中时，渗透活性物质溶解产生高于体液的渗透压，从而使药物从小孔泵出。所述的pH调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种或者一种以上的混合物。调节PH值为7. 5 9，以增加赤芍总苷的溶解度，达到很好的释药效果。所述的填充剂为淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、微晶纤维素等中的一种或者一种以上的混合物。以助于片芯成型，利于压片。所述的润滑剂是硬脂酸镁。所述的黏合剂是10%聚维酮乙醇溶液。上述的赤芍总苷渗透泵控释片，包衣膜采用醋酸纤维素作为包衣材料，在其中加入一定量的增塑剂可以调节包衣膜的柔韧性；为了达到药物微孔释药的目的，加入一定量的致孔剂。上述的赤芍总苷渗透泵控释片，包衣膜重量为片芯重量的2 % 6 % ；包衣液组成是取30 g包衣材料、12 36 g致孔剂和3 12 ml增塑剂，加入丙酮和无水乙醇的混合溶液至1000ml。所述的增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油酯、苯甲酸酯、磷酸酯、酒石酸酯等中的一种或者一种以上的混合物。所述的致孔剂为聚乙二醇(PEG)(如聚乙二醇400 (PEG400)、聚乙二醇600 (PEG600)、聚乙二醇1000 (PEG1000)或聚乙二醇1500 (PEG1500))、羟丙基甲基纤维素等中的一种或者一种以上的混合物。上述的赤芍总苷渗透泵控释片的制备方法如下将赤芍总苷、渗透活性物质、PH 调节剂和填充剂混合均勻后，加黏合剂制成软材，过20目筛制粒，于50°C干燥0.5 h，经18 目筛整粒，加入润滑剂混勻，将其压制成片芯；将片芯置于包衣锅内进行包衣，直至包衣膜重量为片芯重量的2 % 6 %，然后在40°C烘箱中干燥12 h，使衣膜固化，即得赤芍总苷渗透泵控释片。本发明的有益效果是本发明通过对渗透活性物质、PH调节剂、填充剂、增塑剂、 致孔剂等物质及配比的筛选，将具有广泛药理活性的赤芍总苷制成渗透泵控释片，该制剂中药物释放符合零级释药过程。本发明采用药物控释技术使血药浓度恒定，可达到12小时内维持有效血药浓度，消除了峰谷现象，从而更好地发挥疗效，减少用药次数与全身不良反应，且释药速度不受胃肠道可变因素(如蠕动、pH、胃排空时间)的影响，适应临床用药的需要。本发明在包衣膜内加入致孔剂，使得药物在包衣膜内外渗透压差的作用下，通过包衣膜上的无数微孔释放出来，不但制备工艺简单，而且也减少了由于释药孔所造成的局部药物浓度过高可能引起的刺激性。本发明的赤芍总苷渗透泵控释片提高了赤芍总苷的生物利用度，其血药浓度恒定，在12小时内释放药物90%以上，使用携带方便，具有良好的社会效益及经济效益。
图1为按照实施例1制备的赤芍总苷渗透泵控释片的体外释放度12小时的累积释放百分率一时间曲线。图2为按照实施例2制备的赤芍总苷渗透泵控释片的体外释放度12小时的累积释放百分率一时间曲线。图3为按照实施例3制备的赤芍总苷渗透泵控释片的体外释放度12小时的累积释放百分率一时间曲线。图4为按照实施例4制备的赤芍总苷渗透泵控释片的体外释放度12小时的累积释放百分率一时间曲线。
具体实施方案以下实施例，所采用的赤芍总苷为中药材赤芍的有效部位，其主要成分芍药苷的含量> 50%，芍药内酯苷的含量> 20%。实施例1
(一)片芯处方(组成按片芯重量百分比计算)
赤芍总苷28. 6%
氯化钠20.4%
碳酸氢钠6%
微晶纤维素24%
淀粉16%
硬脂酸镁3%
10%聚维酮乙醇溶液2% (二)包衣液处方(每1000片用量)
醋酸纤维素30g
PEG-40030g
邻苯二甲酸二丁酯6ml
丙酮和无水乙醇混合溶剂至1000ml。(三)制备方法
按配比，将赤芍总苷与氯化钠、碳酸氢钠、微晶纤维素和淀粉粉碎后过筛，混合均勻后， 加入黏合剂10%聚维酮乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，于50°C干燥0.5 h，经18目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混勻，将其压制成片芯；将醋酸纤维素溶解在丙酮和无水乙醇混合溶剂(95:5 ν /ν)中，搅拌使其混合均勻，成均一混悬液，加入处方量的增塑剂邻苯二甲酸二丁酯和致孔剂PEG-400，即得包衣液；将片芯置于包衣锅内进行包衣，直至片芯外包衣膜重量为片芯重量的4 %时为止，然后将包衣片在40°C烘箱中干燥12 h，使包衣膜固化， 即得赤芍总苷渗透泵控释片。按实施例1制备的赤芍总苷渗透泵控释片经体外释放实验，各时间点的累积释放百分率如表1所示。结果表明，赤芍总苷渗透泵控释片在12小时内释放药物90%以上，符合零级动力学释药特征，其可以维持恒定的血药浓度。其体外释放度12小时的累积释放百分率一时间曲线见说明书附图1ο
权利要求
1.一种赤芍总苷渗透泵控释片，其特征在于由片芯和包衣膜构成；所述的片芯由赤芍总苷、渗透活性物质、PH调节剂、填充剂、润滑剂和黏合剂组成；所述的包衣膜为含有包衣材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜。
2.按照权利要求1所述的赤芍总苷渗透泵控释片，其特征在于所述的片芯组成，按重量百分比如下赤芍总苷10% 30%渗透活性物质10% 40%PH调节剂2% 10%填充剂10% 60%润滑剂0. 1% 5%黏合剂0. 5% 6%。
3.按照权利要求1或2所述的赤芍总苷渗透泵控释片，其特征在于所述的渗透活性物质选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、D-甘露醇中的一种或者一种以上的混合物。
4.按照权利要求1或2所述的赤芍总苷渗透泵控释片，其特征在于所述的pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或者一种以上的混合物。
5.按照权利要求1或2所述的赤芍总苷渗透泵控释片，其特征在于所述的填充剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、微晶纤维素中的一种或者一种以上的混合物。
6.按照权利要求1所述的赤芍总苷渗透泵控释片，其特征在于包衣膜重量为片芯重量的2 % 6 % ；包衣液组成是取30 g包衣材料、12 36 g致孔剂和3 12 ml增塑剂， 加入丙酮和无水乙醇的混合溶液至1000ml。
7.按照权利要求1或6所述的赤芍总苷渗透泵控释片，其特征在于所述的致孔剂选自聚乙二醇或羟丙基甲基纤维素的一种或者两种的混合物。
8.按照权利要求1或6所述的赤芍总苷渗透泵控释片，其特征在于所述的增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油酯、苯甲酸酯、磷酸酯、酒石酸酯中的一种或者一种以上的混合物。
9.一种权利要求1所述的赤芍总苷渗透泵控释片的制备方法，其特征在于方法如下 将赤芍总苷、渗透活性物质、PH调节剂和填充剂混合均勻后，加黏合剂制成软材，过20目筛制粒，于50°C干燥0. 5 h，经18目筛整粒，加入润滑剂混勻，将其压制成片芯；将片芯置于包衣锅内进行包衣，直至包衣膜重量为片芯重量的2 % 6 %，然后在40°C烘箱中干燥12 h， 使包衣膜固化，即得赤芍总苷渗透泵控释片。
全文摘要
本发明涉及一种赤芍总苷渗透泵控释片及其制备方法。采用的技术方案是赤芍总苷渗透泵控释片包括片芯和包衣膜，片芯由赤芍总苷、渗透压活性物质、pH调节剂、填充剂、润滑剂、黏合剂组成，包衣膜由包衣材料、增塑剂、致孔剂组成。本发明通过对片芯处方、包衣辅料、衣膜增重的优化筛选，成功制备赤芍总苷渗透泵控释片，在12小时内释放药物90%以上，符合零级动力学释药特征，其可以维持恒定的血药浓度、减少服药次数和毒副作用，对治疗心脑血管疾病具有显著疗效，能够满足市场需求。
文档编号A61K36/71GK102319301SQ20111029356
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月27日 优先权日2011年9月27日
发明者刘宇, 刘洋, 段洪云, 陈立江 申请人:辽宁大学