专利名称：一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片的制作方法
技术领域：
本发明涉及医学领域，特别是一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片。
背景技术：
复发性口腔溃疡是常见病、多发病，属口腔科疑难杂症之一，患病率高达25%。现代医学认为其病因与免疫功能低下、细菌与病毒感染、内分泌失调、自主神经功能和消化道功能紊乱有关。中医认为该病与脾胃实热、心火上炎、阴虚内热、湿热内蕴、阴虚湿热夹杂导致灼伤营血、腐蚀肌膜有关，或与脾肾阳虚、脾胃气虚、寒热错杂所致温化湿调、津液停滞、 寒湿困于口腔，肌膜溃烂有关。临床上治疗该疾病的常用中药外用剂型有散剂、膜剂，散剂的用法是即药物喷洒于患处，但由于口腔特殊的生理环境，药物很快被稀释，浓度迅速下降，不能长时间在局部保持有效治疗浓度，甚至药物被吞咽，使活性成分被过早排除，从而影响了疗效。目前上市的中药膜剂仅有冰硼膜和蜂胶口腔膜，前者虽为生物黏附膜，但不属单向释药膜，后者则为普通膜剂，具有黏附时间短的缺点。西药外用剂型有口腔生物黏附片剂如“意可贴”及口腔膜剂如复方氯己定地塞米松膜上市，这些药品均为激素类药物，反复用于复发性口腔溃疡将对人体产生副作用，尤其不适用于儿童。因此开展生物黏附单向释药剂型的研究势在必行。近年来口腔生物黏附制剂在国内外研究有较快发展。如甲硝唑口腔粘附膜、复方氧氟沙星双层口腔贴膜和用壳聚糖制备了复方左氧氟沙星口腔溃疡膜，其中，甲硝唑口腔粘附膜，该膜剂有3层，第一层为水不溶性膜，第二层为连接水溶性膜层与水不溶性层的中介层，第三层为黏附释药层。复方氧氟沙星双层口腔贴膜，用于细菌、创伤等多种因素引起的口腔溃疡、舌溃疡等。用壳聚糖制备了复方左氧氟沙星口腔溃疡膜，能迅速改善口腔溃疡的临床症状，促进溃疡愈合。但上述制剂或多或少有一定局限性，如甲硝唑和氧氟沙星属于抗菌药物，对于复发性口腔溃疡患者，长期反复用药易引起口腔菌群失调。还有，利用 PVA-1750 CMC-Na CP(3 6 1)将复方溃宁方研制成黏膜黏附缓释膜。以聚乙烯醇和甘油为成膜材料制得的雷公藤多苷膜剂，这些制剂是单层膜剂，不具双层膜剂的诸多优点ο
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，可有效解决口腔溃疡的治疗用药问题。本发明解决的技术方案是，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层(又称含药层，以下同)由野菊花总黄酮5-15g、卡波姆934P 5-15g、羟丙基纤维素10_30g和乳糖l_3g 制成，保护层由乙基纤维素4-12g制成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混勻后，过60-100目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12-16倍量的质量浓度为50 %的乙醇回流提取两次，每次40分钟-1小时30 分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用0. Iym陶瓷膜过滤后，得药液，再以每g树脂吸附4-6ml药液的上样量过AB-8大孔吸附树脂柱吸附20-40 min，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用3-5倍柱体积的质量浓度为50 %的乙醇洗脱，洗脱速度为 1. 5-2. 5倍柱体积/h，收集洗脱液，浓缩、干燥，即得野菊花总黄酮。本发明延长了药物作用时间，从而大大提高疗效，缩短疗程，减少用药次数，提高患者顺应性。该贴片对溃疡面的覆盖和黏附较膜剂时间长，具有阻断外界因素对溃疡面的刺激，起到保护创面作用，以减轻患者痛苦。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式
作详细说明。实施例1
本发明由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮log、卡波姆934P 10g、羟丙基纤维素20g和乳糖2g制成，保护层由乙基纤维素8g构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混勻后，过80目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，直径为6mm，厚 1. 2mm,重50mg ；所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的14倍量的质量浓度为50 %的乙醇回流提取两次，每次1小时，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用0. Ιμπι陶瓷膜过滤后，得药液，再以每g树脂吸附5ml药液的上样量过AB-8大孔吸附树脂柱吸附30 min,然后用纯水洗脱至流出液无色，再用4倍柱体积的质量浓度为50 %的乙醇洗脱，洗脱速度为2倍柱体积/h，收集洗脱液，浓缩、干燥，即得野菊花总黄酮。实施例2:
本发明由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮5g、卡波姆934P 5g、羟丙基纤维素IOg和乳糖Ig制成，保护层由乙基纤维素4g构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混勻后，过60目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，直径为6mm，厚 1. 2mm,重50mg ；所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12倍量的质量浓度为50 %的乙醇回流提取两次，每次40分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜过滤后，得药液，再以每g树脂吸附药液的上样量过AB-8大孔吸附树脂柱吸附20 min，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用3倍柱体积的质量浓度为50 %的乙醇洗脱，洗脱速度为1. 5倍柱体积/h，收集洗脱液，浓缩、干燥，即得野菊花总黄酮。实施例3:
本发明还可由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮15g、卡波姆 934P 15g、羟丙基纤维素30g和乳糖3g制成，保护层由乙基纤维素12g构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混勻后，过100目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，直径为6mm，厚1. 2mm，重50mg ；所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的16倍量的质量浓度为50 %的乙醇回流提取两次，每次1小时30分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜过滤后，得药液，再以每g树脂吸附6ml药液的上样量过AB-8大孔吸附树脂柱吸附40 min，然后用纯水洗脱至流出液无色， 再用5倍柱体积的质量浓度为50 %的乙醇洗脱，洗脱速度为2. 5倍柱体积/h，收集洗脱液， 浓缩、干燥，即得野菊花总黄酮。本发明野菊花总黄酮生物黏附双层贴片的特色和创新之处在于
传统的口腔黏膜给药制剂(如口含片、散剂等)在口腔中滞留时间短，药物常由不自主的吞咽作用随唾液进入胃肠道，导致药物损失。目前上市的口腔膜剂黏附时间较短，不能单向释放。本发明野菊花总黄酮生物黏附双层贴片是由具生物黏附性的载药层(又称黏附层) 和不具生物黏附性的背衬层(又称保护层)复合而成，属于生物黏附单向释药膜剂，具有散剂无可比拟的优势更符合口腔的生理特点，克服了散剂的缺点，无论是口腔中任何部位发生溃疡都能较好的黏附于作用部位，不易移动。由于背衬层在口腔中不溶解，使药物仅向内侧释放，增大药物浓度梯度，维持局部较高药物浓度，同时减轻了药物不适口味。含药层采用生物黏附材料，对黏膜的黏合作用较紧密，增加了制剂在口腔内的停留时间。实验结果表明，该膜剂在口腔患处的黏附时间可达3 5小时，体外释放实验结果显示其释放符合R-P 方程，属于缓释片剂。其延长了药物作用时间，从而大大提高疗效，缩短疗程，减少用药次数，提高患者顺应性。该贴片对溃疡面的覆盖和黏附较膜剂时间长，具有阻断外界因素对溃疡面的刺激，起到保护创面作用，以减轻患者痛苦。综上所述，本发明具有三个突出的实质性特点和显著的进步第一、采用野菊花有效部位总黄酮，克服了野菊花浸膏对溃疡面强烈刺痛感，且临床观察未见任何副作用；第二、具有生物黏附性，在口腔黏附时间较长，属于缓释制剂；第三，保证药物单向释放。本发明经临床试验，取得了非常好的效果，有关临床资料如下 1. 一般资料
1. 1病例来源观察自2011. 1 2011. 06 口腔溃疡患者共30例，其中复发性口腔溃疡 17例，单纯性口腔溃疡13例，男性12例，女性18例。年龄7 70岁，病程1天至间断性3年。1.2病例选择
1.3诊断标准参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》(2002年出版)及《中华人民共和国中医药行业标准.中医耳鼻喉科病例诊断疗效标准》(1995年1月1日实施)。2.诊断标准
2.1以局部出现小溃疡、灼热疼痛为特征的口腔黏膜病，包括复发性口腔溃疡(又称复发性口疮)和单纯性口腔溃疡(又称单纯性口疮)。2. 2诊断依据
2. 2. 1以口腔黏膜出现单个或数个直径2 5mm的溃疡，灼热疼痛为主要症状。2. 2. 2起痛较快，一般7天左右痊愈，若此起彼伏，则病程延长。愈合常易复发。2. 2. 3 口腔检查口腔黏膜溃疡较表浅，圆形或椭圆形。数量少则1 2个，多则5 余个，表面淡黄色分泌物附着，溃疡周围大多充血。2. 2. 4应与白塞氏综合症(狐惑病)、复发性坏死性黏膜周围炎及疱疹性口腔炎相鉴别。3.中医辨病标准
3.1心脾积热证口内疼痛、口渴、口臭、尿短黄、便秘。口疮数量多、周围充血明显、舌红、苔黄、脉数。3. 2阴虚火旺证口内疼痛、口干、手足心热、乏力。口疮1 2个或2 3个，周围轻微充血。舌红、苔少、脉细数。3.3气血亏虚口不渴，或伴畏寒、便溏。口疮数量不多，周围模糊不充血。舌淡、 苔薄白，脉细弱。4.病例纳入标准
符合本病诊断标准及中医辩证者可纳入试验病例。排除病例标准
4.1妊娠或哺乳期妇女、过敏体质或对本药过敏者。4. 2已使用其他药物治疗者。4. 3合并有心血管、肺、肝、肾和造血系统等严重原发性病症者、精神病患者。4. 4凡不符合纳入标准、未按规定用药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。5.治疗方法
取出贴片，将含药层贴于患处。每日3 4次，每次1片。观察指标
6. 1疗效判定标准
6. 1. 1痊愈用药3天以内口腔溃疡愈合，局部无不适感。6. 1. 2好转用药3天以内口腔溃疡愈面缩小或未扩大，疼痛减轻。6. 1.3未愈用药3天以内口腔溃疡愈面扩大，疼痛加重。6. 2疗效性观测指标
6.2. 1症状口内疼痛。6. 2. 2局部体征的观察。结果
权利要求
1.一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，其特征在于，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮5-15g、卡波姆934P 5-15g、羟丙基纤维素 10-30g和乳糖l-3g制成，保护层由乙基纤维素4-12g制成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混勻后，过60-100目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12-16倍量的质量浓度为50 %的乙醇回流提取两次，每次40分钟-1小时30分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用0. 1 μ m 陶瓷膜过滤后，得药液，再以每g树脂吸附4-6ml药液的上样量过AB-8大孔吸附树脂柱吸附20-40 min，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用3-5倍柱体积的质量浓度为50 %的乙醇洗脱，洗脱速度为1. 5-2. 5倍柱体积/h，收集洗脱液，浓缩、干燥。
2.根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，其特征在于，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮10g、卡波姆934P 10g、羟丙基纤维素20g和乳糖2g制成，保护层由乙基纤维素8g构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混勻后，过80目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的14倍量的质量浓度为50 %的乙醇回流提取两次，每次1小时，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜过滤后，得药液，再以每g树脂吸附5ml药液的上样量过AB-8大孔吸附树脂柱吸附30 min,然后用纯水洗脱至流出液无色，再用4倍柱体积的质量浓度为50 %的乙醇洗脱，洗脱速度为 2倍柱体积/h，收集洗脱液，浓缩、干燥。
3.根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，其特征在于，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮5g、卡波姆934P 5g、羟丙基纤维素IOg和乳糖Ig制成，保护层由乙基纤维素4g构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混勻后，过60目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12倍量的质量浓度为50 %的乙醇回流提取两次， 每次40分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜过滤后，得药液，再以每g树脂吸附細1药液的上样量过AB-8大孔吸附树脂柱吸附20 min，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用3倍柱体积的质量浓度为50 %的乙醇洗脱，洗脱速度为 1. 5倍柱体积/h，收集洗脱液，浓缩、干燥。
4.根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，其特征在于，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮15g、卡波姆934P 15g、羟丙基纤维素30g和乳糖3g制成，保护层由乙基纤维素12g构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混勻后，过100目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的16倍量的质量浓度为50 %的乙醇回流提取两次，每次1小时30分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜过滤后，得药液，再以每g树脂吸附6ml药液的上样量过AB-8大孔吸附树脂柱吸附40 min，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用5倍柱体积的质量浓度为50 %的乙醇洗脱，洗脱速度为2. 5倍柱体积/h，收集洗脱液，浓缩、干燥。
全文摘要
本发明涉及治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，可有效解决口腔溃疡的治疗用药问题，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮5-15g、卡波姆934P5-15g、羟丙基纤维素10-30g和乳糖1-3g制成，保护层由乙基纤维素4-12g制成，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，本发明延长了药物作用时间，大大提高疗效，缩短疗程，减少用药次数，提高患者顺应性，该贴片对溃疡面的覆盖和黏附较膜剂时间长，起到保护创面作用，以减轻患者痛苦。
文档编号A61K9/70GK102319279SQ20111029907
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者周婕, 孙广科, 张辉, 段晓颖, 王丽萍, 王彦志, 王林, 闫艳仓 申请人:河南中医学院