专利名称：一种凝胶材料在牙拔除术中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及牙槽外科拔牙创的处理以及口腔种植学的领域，尤其是涉及将凝胶材料应用于牙拔除术后，以促进拔牙创骨愈合以及诱导新骨的形成。
背景技术：
牙拔除术是牙槽外科临床上最常见的手术，牙拔除术作为一种外科手术，不可避免地造成术区软组织和硬组织不同程度的损伤，产生出血、疼痛、肿胀等反应，同时也会引发不同程度的全身反应，可造成其他系统疾病的激化或加重，也极易出现牙槽感染、疼痛等并发症。手术后所产生的创伤叫做拔牙创。拔牙创的愈合过程需要很长时间，而且经常不是很顺利，在实际操作过程中，临床上有很多待解决的问题。拔牙后，人们常常会产生牙龈发红、肿胀、压痛和自发性疼痛等不适症状，通常经过3日到10日，其症状才会逐渐减轻，最后在拔牙窝中血块机化成骨形成新骨并愈合。但是，若是拔牙术后，伤口暴露或是食饭时有残渣落入，则会产生很多严重的感染。因为拔牙窝内没有血凝块存在或是血凝块分解留下一个空牙窝，会引起以厌氧菌为主的混合细菌感染，例如干槽症等。另外，拔牙后牙槽骨的吸收对缺失区义齿修复以及种植体的固位、美观和功能都会产生影响。因此，为避免产生上述症状，人们希望拔牙创快速愈合，拔牙窝中的新骨迅速生成。拔牙后牙槽嵴的吸收造成颌骨结构及形状的变化直接影响了义齿修复的质量。国内外的专家学者一直在寻找有效的减少拔牙后牙槽嵴吸收的方法。
目前，在临床口腔实施拔牙手术时，多采取如下的措施，以保证手术的成功，以及避免术后感染。例如，询问患者是否有高血压等易出血的生理情况，在术前进行消毒；在术前及实施手术时对口腔内环境进行消炎；在术中尽量减少手术时间等等；在拔完牙后，用棉球填堵拔牙窝止血并预防感染，在拔牙创表面，用消毒的纱布棉卷横架于两侧牙槽嵴，嘱患者咬紧一段时间后弃除。但是，由于个人体质差异，血凝块的成型快慢不同，很多拔牙后的患者在吐出棉花后，会造成伤口暴露，进而引发感染。但除了用棉球填堵外，目前临床上对拔牙创口没有其它更好的处理方法 。发明内容
本发明要解决的技术问题是寻找一种在牙拔除术后可以替代棉花填堵拔牙窝止血的方法，以更好的处理拔牙创，避免细菌感染，同时促进骨愈合、创口愈合以及诱导新骨的形成，缩短拔牙创骨愈合的周期。
本发明的技术方案如下
1. 一种凝胶材料在牙拔除术中的用途，其特征在于将所述凝胶应用于拔牙后的牙窝中以促进骨愈合和新骨形成；其中所述凝胶材料选自温度敏感型水凝胶或溶剂敏感型凝胶；所述温度敏感型水凝胶的相转变温度为25V _36°C范围中的温度，即当温度低于相转变温度时，该凝胶材料为液态，当温度高于相转变温度时，该凝胶材料为固态；所述溶剂敏感型凝胶是指该凝胶材料不溶于水，易溶于其它溶剂，当其溶于溶剂中时为液态，当溶剂减少后其为固态。
2.根据I的用途，其中所述骨愈合为拔牙创骨愈合。
3.根据I的用途，其中所述新骨形成为牙拔除术后诱导新骨形成和种植牙过程中的诱导新骨形成。
4.根据1-3中任一项的用途，其中所述凝胶材料中的胶体粒子占凝胶材料总重量的IOwt % -90wt %,优选 20wt % -80wt %,更优选 30wt % -70wt %,更优选 40wt % -60wt %, 余量为分散介质。
5.根据4的用途，其中所述温度敏感型水凝胶选自 聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶、 聚N-异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-聚 2-羟乙基甲基丙烯酸的接枝共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物凝胶、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸钠共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-氨基乳糖酸凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺)_聚4-乙烯基吡啶共聚物凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸甲酯-丙烯酰肼)_海藻酸钠共聚物凝胶、泊洛沙姆凝胶、聚乙交酯凝胶、聚丙交酯凝胶、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇共聚物凝胶、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯三嵌段共聚物凝胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物凝胶、甲壳素凝胶、羧基甲壳素凝胶、壳聚糖凝胶、低壳聚糖凝胶、O-羧甲基甲壳质凝胶、N-羧甲基壳聚糖凝胶、N, O-羧甲基壳聚糖凝胶、羟乙基壳聚糖凝胶、乙基壳聚糖凝胶、丁基壳聚糖凝胶、辛基壳聚糖凝胶、十六烷基壳聚糖凝胶、羟丙基壳聚糖凝胶、壳聚糖季铵盐凝胶、N-邻苯二甲酰壳聚糖凝胶、乙氧丙基壳聚糖凝胶、壳聚糖硫酸酯凝胶、木聚糖凝胶、普朗尼克-丙烯酸聚合物凝胶、结冷胶-透明质酸聚合物凝胶、 卡波姆凝胶、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物凝胶、异丙基丙烯酰胺-壳聚糖聚合物凝胶、海藻酸盐凝胶、明胶、琼脂凝胶、胶原、角叉菜胶、甲基纤维素凝胶、羟丙基甲基纤维素凝胶、聚磷腈凝胶、壳聚糖-甘油磷酸盐凝胶、壳聚糖-聚乙烯醇-碳酸氢盐复合凝胶、纤维素接枝环糊精凝胶、聚乙烯甲醚凝胶、聚甲基丙烯酸凝胶、聚乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚体凝胶、聚乙烯醇凝胶、聚羧酸凝胶、聚酰胺凝胶、聚(N-乙烯基烷基胺)凝胶、聚乙烯 醇-壳聚糖复合凝胶、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸-N，N- 二甲胺乙酯共聚物凝胶、聚N，N-乙二酰基丙烯酰胺凝胶、丙烯酸β -羟丙酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物凝胶、N-乙烯基吡啶氟硼酸盐凝胶、N-甲基-4-乙烯基吡啶硫酸甲酯盐凝胶、聚N-(甲基)丙烯酰基氨基酸酯凝胶、 大豆蛋白-羧甲基壳聚糖共聚物凝胶、海藻酸钠-壳聚糖复合凝胶、海藻酸钠-明胶-壳聚糖复合凝胶、聚醚-壳聚糖复合凝胶、聚乙烯醇-壳聚糖-胶原共聚物凝胶、聚阴离子纤维素-羟丙基甲基纤维素复合凝胶、聚酸酐凝胶、树脂类凝胶、酚类凝胶等。优选聚乳酸凝胶、聚乳酸羟基乙酸共聚物凝胶、聚酸酐凝胶、聚酰胺凝胶、甲壳素凝胶、纤维素接枝环糊精凝胶、聚乙烯甲醚凝胶、卡波姆凝胶、海藻多糖凝胶、琼脂凝胶、泊洛沙姆凝胶、壳聚糖-聚乙烯醇-碳酸氢盐复合凝胶、聚乙烯醇凝胶、甲基纤维素凝胶等；更优选聚乳酸凝胶、聚乳酸羟基乙酸共聚物凝胶、聚酰胺凝胶、聚酸酐凝胶、泊洛沙姆凝胶、海藻多糖凝胶、聚乙烯醇凝胶等。
6.根据4的用途，其中所述溶剂敏感型凝胶选自乙酸异丁酸蔗糖酯凝胶、聚天冬酰胺凝胶、聚(叔丁基碳氧羧甲基)谷氨酸凝胶、聚苯胺-聚乙二醇-聚苯胺三嵌段共聚物凝胶、瓜尔胶、羧甲基丙基瓜尔胶；溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、EDTA、乳酸乙酯、 N-甲基吡咯烷酮等溶液中的一种或多种。优选乙酸异丁酸蔗糖酯凝胶和聚苯胺-聚乙二醇-聚苯胺三嵌段共聚物凝胶，溶剂优选乙醇。
7.根据4的用途，其中所述的凝胶材料中，除胶体粒子和分散介质外，还包括其它组分，其选自羟基乙酸、甘油、甘油磷酸盐、乙酸甘油酯、含吐温的PH7. 4的磷酸盐缓冲液、 海藻酸盐、钙盐中的一种或多种；其它组分占凝胶材料总重量的0-80wt%，优选0-70wt%， 更优选0-60wt %,更优选0_50wt %,更优选0_30wt %。
本发明的技术方案可以达到如下的技术效果
1.将本发明的凝胶材料应用于牙拔除术后的牙槽窝中，不但可以加速凝血、诱导新骨形成，还可以防腐、生肌并广谱杀菌，使药物均匀分布在牙槽窝内，预防感染和并发症的发生。
2.运用本发明的凝胶材料可以很好的填充拔牙后的牙槽窝，使创伤减小并可以抑制牙槽骨的过多吸收，使骨缺损恢复快，可以及早的实施口腔种植术，缩短了种植牙的整个周期，如实施即刻种植术，所述材料还可促进种植体的骨整合。
3.本发明的凝胶材料可以随时间降 解，注射添堵后无需后续处理；由于其特殊的性质，也可根据具体情况随时全部从牙槽窝内清除。
将本发明的凝胶材料应用于牙拔除术中，主要是基于以下原因
本发明使用的凝胶材料是温度敏感型水凝胶或溶剂敏感型凝胶，其自身具有抑菌作用，而且其可以随时间降解。
温度敏感型水凝胶的特性是当凝胶材料在温度低于相转变温度时，凝胶材料变成溶胶状态，为自由流动的液体，易于注射；温度升高至相转变温度以上时，凝胶材料发生相变，形成非化学交联的固态凝胶，易于填堵。该温度敏感型水凝胶的相转变温度为 25°C_36°C范围中的温度，并且上述相转变过程是可逆的，在温度降低时又可发生固态-液态的转变。
溶剂敏感型凝胶材料不溶于水，但易溶于溶剂，当其被溶剂溶解后，黏度降低，形成具有流动性的液态形式，易于注射；将该溶液注入体内后，溶剂在体液的稀释下或是暴露在空气中迅速减少以至失去，由于溶剂的减少或消失，在口腔水性环境中，溶剂敏感型凝胶材料以固态形式析出，从而填堵拔牙窝。若感觉不适，或其它原因，可以用溶剂漱口，将溶剂敏感型凝胶材料带出口腔。
由于上述凝胶材料具有特殊的固-液态转变性质，可以将其在液态时注入拔牙窝内，其在口腔环境中迅速转变为固态填堵住拔牙创，不仅能止血，促进凝血，使创伤减低，促进拔牙创的愈合和新骨的生成，而且避免了创口暴露引起的细菌感染。此外，其还可以抑制牙槽骨的过多吸收，形成质量良好的种植床骨形态，使及早实施种植术成为可能，缩短种植牙的周期。上述凝胶材料在临床上使用方便，如患者感到不适，可以立即用冷水或溶剂漱口将其清除。
图1 :空白组的X光检查结果；
图2 :实施例1实验组的X光检查结果。
具体实施方式
以下的实施方式仅是本发明的代表性试验，本发明所述的温度敏感型水凝胶和溶剂敏感型凝胶，不会因制备方法的不同而影响其用途，市售的凝胶材料也可以用于本发明。
1.体内试验
取体重180_220g，雌雄不限的成年大鼠，若干只，随机分·为实验组和对照组两组， 给大鼠拔牙，并将牙槽窝内的牙周组织刮除，适当用生理盐水冲洗，实验组注射液态凝胶材料，空白组用消毒棉卷止血。术后分别于不同时间取材检查。
2.检测方法
I)碱性磷酸酶(ALP)活性和钙含量测定
取冷藏标本，将其表面的软组织消除，称重，与冰预冷的2ml生理盐水置匀浆机， 匀浆，8000 lOOOOrpm，离心10 15分钟，取上清液100 μ 1，加I 3mM对硝基苯磷酸二钠 30 50μ 1，37°C孵育10 15分钟，加I 3N NaOH 40 50 μ I终止反应，紫外分光光度计、波长410nm处测定OD值，以标本湿重为除数，计算ALP的单位U/mg组织(湿重)。取上述离心后沉淀加O. 5N HCl 2. 5ml溶解，将HCl浓度调为1% (其中含10%硝酸锶2. 5ml)， 原子吸收分光光度计测钙含量，以标本湿重为除数，计算钙含量yg/mg组织(湿重)。
碱性磷酸酶(ALP)是反映骨代谢状况的理想生化代谢指标，是一种磷酸单酯酶， 骨骼中的ALP是骨形成的特异性标志物。钙是体内含量最多的阳离子，骨骼是体内最大的钙储备库，钙含量的变化直接反映骨代谢状况的活跃程度。
2)免疫组织化学检查
石蜡切片常规脱蜡至水，3% H2O2于37°C孵育10 20分钟以阻断、灭活内源性的过氧化物酶，含O. 05 %吐温-20的pH7. 4的磷酸盐缓冲液冲洗2 3次，经血清工作液封闭，37°C孵育10 20分钟，倾去液体。滴加过氧化酶标记的链霉素卵白素工作液，于37°C 孵育20 40分钟，PBS冲洗2 3次每次5 8分钟，DAB染色，观察结果。
3) X射线检查
将空白组和实验组，分别进行X射线检测。
实施例1-7
海藻多糖水凝胶材料的制备将海藻多糖以O. lmol/L的盐酸溶解，配制成一定浓度的溶液，放置冰箱中备用。称取一定量的甘油磷酸钠溶解在ImL的双蒸水中，配制成水溶液。将备用的海藻多糖溶液和甘油磷酸钠水溶液，同时在冰浴中放置15min。然后将β-甘油磷酸钠的水溶液用注射器逐滴滴入持续搅拌的胶体溶液中，混合后，继续搅拌20min,形成海藻多糖-甘油磷酸钠水凝胶材料,其中海藻多糖占凝胶总重量的40wt%, 甘油磷酸钠占35wt%。分别进行上述三种方法的检测。
实施例2 :按实施例1的方法制备聚乙烯甲醚-甘油水凝胶，其中聚乙烯甲醚占凝胶总重量的50wt%,甘油占15wt% ；
实施例3 :市售壳聚糖-聚乙烯醇-碳酸氢钠复合水凝胶，其中壳聚糖-聚乙烯醇占凝胶总重量的30wt%,碳酸氢钠占凝胶总重量的IOwt% ；
实施例4 :市售聚乳酸水凝胶，其中聚乳酸占凝胶总重量的70wt% ；
实施例5 :溶剂敏感型凝胶来自市售的乙酸异丁酸蔗糖酯，溶剂为乙醇(占凝胶总重量的70wt% )；
实施例6 :含羟基乙酸60wt%的聚乳酸温度敏感型水凝胶，其中聚乳酸占凝胶总重量的20wt% ；
实施例7 :市售泊洛沙姆水凝胶，其中泊洛沙姆占凝胶总重量的90wt%。
检测结果见表I (实施例1-7的检测结果分别表示为实验组1-7).
表1. ALP活性及钙含量测定结果
权利要求
1.一种凝胶材料在牙拔除术中的用途，其特征在于将所述凝胶材料应用于拔牙后的牙槽窝中以促进骨愈合、创口愈合和诱导新骨形成；其中所述凝胶材料选自温度敏感型水凝胶或溶剂敏感型凝胶；所述温度敏感型水凝胶的相转变温度为25°c -36°c范围中的温度，即当温度低于相转变温度时，该凝胶材料为液态，当温度高于相转变温度时，该凝胶材料为固态；所述溶剂敏感型凝胶是指该凝胶材料不溶于水，易溶于其它溶剂，当其溶于溶剂中时为液态，当溶剂减少后其为固态。
2.根据权利要求1的用途，其中所述骨愈合为拔牙创骨愈合。
3.根据权利要求1的用途，其中所述新骨形成为实施牙拔除术后诱导新骨形成和种植牙过程中的诱导新骨形成。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述凝胶材料中的胶体粒子占凝胶材料总重量的10wt% JOwt1^,余量为分散介质。
5.根据权利要求4的用途，其中所述温度敏感型水凝胶选自聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-聚2-羟乙基甲基丙烯酸的接枝共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物凝胶、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸钠共聚物凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺-氨基乳糖酸凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺)_聚4-乙烯基吡啶共聚物凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸甲酯-丙烯酰肼)_海藻酸钠共聚物凝胶、泊洛沙姆凝胶、聚乙交酯凝胶、聚丙交酯凝胶、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇共聚物凝胶、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯三嵌段共聚物凝胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物凝胶、甲壳素凝胶、羧基甲壳素凝胶、壳聚糖凝胶、低壳聚糖凝胶、O-羧甲基甲壳质凝胶、N-羧甲基壳聚糖凝胶、N，0-羧甲基壳聚糖凝胶、羟乙基壳聚糖凝胶、乙基壳聚糖凝胶、丁基壳聚糖凝胶、辛基壳聚糖凝胶、十六烷基壳聚糖凝胶、羟丙基壳聚糖凝胶、壳聚糖季铵盐凝胶、N-邻苯二甲酰壳聚糖凝胶、乙氧丙基壳聚糖凝胶、壳聚糖硫酸酯凝胶、木聚糖凝胶、普朗尼克-丙烯酸聚合物凝胶、结冷胶-透明质酸聚合物凝胶、卡波姆凝胶、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物凝胶、异丙基丙烯酰胺-壳聚糖聚合物凝胶、海藻酸盐凝胶、明胶、琼脂凝胶、胶原、角叉菜胶、甲基纤维素凝胶、羟丙基甲基纤维素凝胶、聚磷腈凝胶、壳聚糖-甘油磷酸盐凝胶、壳聚糖-聚乙烯醇-碳酸氢盐复合凝胶、纤维素接枝环糊精凝胶、聚乙烯甲醚凝胶、聚甲基丙烯酸凝胶、聚乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚体凝胶、聚乙烯醇凝胶、聚羧酸凝胶、聚酰胺凝胶、聚(N-乙烯基烷基胺)凝胶、聚乙烯醇-壳聚糖复合凝胶、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸-N，N- 二甲胺乙酯共聚物凝胶、聚N，N-乙二酰基丙烯酰胺凝胶、丙烯酸β -羟丙酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物凝胶、N-乙烯基吡啶氟硼酸盐凝胶、N-甲基-4-乙烯基吡啶硫酸甲酯盐凝胶、聚N-(甲基)丙烯酰基氨基酸酯凝胶、大豆蛋白-羧甲基壳聚糖共聚物凝胶、海藻酸钠-壳聚糖复合凝胶、海藻酸钠-明胶-壳聚糖复合凝胶、聚醚-壳聚糖复合凝胶、聚乙烯醇-壳聚糖-胶原共聚物凝胶、聚阴离子纤维素-羟丙基甲基纤维素复合凝胶、聚酸酐凝胶、树脂类凝胶、酚类凝胶等。
6.根据权利要求4的用途，其中所述溶剂敏感型凝胶选自乙酸异丁酸蔗糖酯凝胶、聚天冬酰胺凝胶、聚(叔丁基碳氧羧甲基)谷氨酸凝胶、聚苯胺-聚乙二醇-聚苯胺三嵌段共聚物凝胶、瓜尔胶、羧甲基丙基瓜尔胶；溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、EDTA、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等溶液中的一种或多种。
7.根据权利要求4的用途，所述凝胶材料中的胶体粒子占凝胶材料总重量的20wt% -80wt%,余量为分散介质。
8.根据权利要求4的用途，所述凝胶材料中的胶体粒子占凝胶材料总重量的30wt% _70wt%，余量为分散介质。
9.根据权利要求4的用途，其中所述的凝胶材料中，除胶体粒子和分散介质外，还包括其它组分，其选自羟基乙酸、甘油、甘油磷酸盐、乙酸甘油酯、含吐温的PH7. 4的磷酸盐缓冲液、海藻酸盐、钙盐中的一种或多种；其它组分占凝胶材料总重量的0-80wt%。
10.根据权利要求9的用途，其它组分占凝胶材料总重量的0-60wt%。
全文摘要
一种凝胶材料在牙拔除术中的用途，其特征在于将所述凝胶应用于拔牙后的牙槽窝中以促进骨愈合和新骨形成；其中所述凝胶材料选自温度敏感型水凝胶或溶剂敏感型凝胶；所述温度敏感型水凝胶的相转变温度为25℃-36℃范围中的温度，即当温度低于相转变温度时，该凝胶材料为液态，当温度高于相转变温度时，该凝胶材料为固态；所述溶剂敏感型凝胶是指该凝胶材料不溶于水，易溶于溶剂，当其溶于溶剂中时为液态，当溶剂减少后其为固态。
文档编号A61L15/42GK103007338SQ20111030072
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者韩冰, 杨莉, 李佳, 方明, 张海锋, 王颖 申请人:韩冰