含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料及其制备方法

文档序号:868236阅读:299来源:国知局
专利名称:含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂、无机纳米材料、生物材料和智能高分子材料领域,具体涉及含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料及其制备方法。
背景技术
水凝胶(hydrogels)是一种亲水性但不溶于水的高分子聚合物,在水中可迅速溶胀至一平衡体积而仍能保持其形状和三维空间网络结构,并在一定的条件下脱水退溶胀,是一类集吸水、保水、缓释于一体并且发展迅速的功能高分子材料。智能水凝胶 (intelligent or smart hydrogels)是一类对外界刺激如热、气、电、磁、力学能量等物理刺激和PH值、盐浓度、化学物质等,能产生敏感响应的水凝胶。纳米复合凝胶是将纳米尺寸的无机物颗粒分散在水凝胶中形成的复合材料。因为它不仅保持了纳米材料本身的功能性质,而且还将纳米材料的刚性、尺寸稳定性和热稳定性与水凝胶的软湿性能相融合,可明显改善水凝胶的物理机械性能、热稳定性。聚N-异丙基丙烯酸酰胺(POTPAM)纳米复合水凝胶是研究最为广泛的一类温敏性水凝胶,它的温度响应性是由分子结构中亲水性酰胺基与疏水性异丙基共同作用的结果, 并且由于加入了锂皂石等无机纳米粒子,所得凝胶具有优异的溶胀和力学性能。利用温敏凝胶的温度响应性能可以实现对病灶周围的温度、化学环境等异常变化自动感知,自动释放所需量的药物。在医用敷料领域,水凝胶所特有的柔软性能可以促使其与伤口更有效接触,为伤口提供一个良好的湿润环境,可广泛用于皮肤创伤,皮肤溃疡(褥疮、结核、霉菌、 真菌感染等)、烧伤、烫伤及其它皮肤病,从而起到有效治疗的目的。在纳米复合水凝胶制备过程中加入一定的药物,使用时在创口局部缓释可以达到局部抗菌功能。黄芩为唇形科黄芩属多年生草本植物黄芩的干燥根,又名山茶根、烂心草、黄金茶、子芩、条芩、枯芩等,是我国常用的大宗药材之一。其性寒、味苦,具有清热燥湿、凉血安胎、止血和泻火解毒等功效,用于治疗发热烦渴、肺热咳嗽、泻痢热淋、湿热黄疸、胎动不安和痈肿疮毒等症。现代药理学研究表明黄芩具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗过敏、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤、保护神经元细胞、抑制醛糖还原酶活性、阻止钙离子通道及细胞凋亡等作用。黄芩发挥药理活性的物质基础是黄酮和黄酮类成分,目前已分离获得黄酮和黄酮醇类化合物40多种,主要为黄芩苷、苷元黄芩素、汉黄芩苷和苷元汉黄芩素四种,均具有消炎抗菌作用。黄芩苷(baicalin)别名黄芩甙,具有抗癌、抗菌、抗病毒、清除氧自由基及抗氧化、 解热、抗心律失常、降压和镇静、调节免疫功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、调节血脂、抗动脉粥样硬化等作用。黄芩苷大多以口服方式给药,通过肠道菌丛水解作用生成苷元黄芩素从而被吸收。中国专利CN101933996A公开了一种具有清热泻火解毒作用的药物组合物及制备方法和检测方法。药物组合物原料药由黄连、大黄和黄芩组成,具有很好清热泻火解毒作用。中国专利CN1813781公开了一种大剂量黄芩苷在制备抗病毒或抗菌消炎药物中的应用。研究表明,该制剂具有抗病毒和抗菌消炎效果显著,稳定性好,质量可控,毒副作用小等优点。中国专利CN1552449公开了一种黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法,黄芩苷与环糊精或其衍生物(如环糊精、羟丙基环糊精等)制成黄芩苷环糊精包合物,解决了黄芩苷的水溶性问题,避免了吐温-80对机体的毒性,可制备成各种制剂,如各种口服制齐 、栓齐 、喷雾剂、注射剂等,并具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小的优点。无论黄芩苷经口服或是注射给药,虽然存在服用方便或吸收迅速等优点,但均存在半衰期短、血药浓度下降迅速、血药浓度起伏过大和生物利用度低等缺点,将黄芩苷引入智能凝胶中,一方面可实现智能给药,另一方面具有消炎抗菌之功效。中国专利CN101732237A公开了一种黄芩苷温敏凝胶及制备方法和用途,该黄芩苷温敏凝胶主要由黄芩苷、泊洛沙姆、溶剂、粘度调整剂和防腐剂组成,混勻后于4°C放置至可自由流动的半透明溶液时即为黄芩苷温敏凝胶。常温下呈可流动的液体,与粘膜或体液接触后受到体温影响发生可逆性相变,使药物与粘膜组织紧密贴合,不易泄漏。在体液中发生相转变后,可调控药物释放速度。该专利核心是采用了高分子非离子表面活性剂泊洛沙姆,即聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物,可作为乳化剂、稳定剂、增溶剂、吸收促进剂、缓释剂和固体分散剂。但因所报道的黄芩苷温敏凝胶在常温下为液体,若受到锐利物戳碰,易于破裂,从而渗出。本发明综合考虑了纳米复合凝胶敷料的温度敏感性、无机纳米皂石的物理交联和黄芩苷的消炎抗菌功能,利用烷基丙烯酰胺类纳米复合凝胶敷料在体积相转变温度(VPTT) 附近快速伸展或收缩的构象变化,将纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的乙醇溶液中,通过改变温度,实现对黄芩苷的可控释放,达到消炎抗菌的目的。

发明内容
本发明的目的在于克服现有水凝胶敷料韧性和消炎抗菌性的不足而提供的一种含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料及其制备方法,以使该凝胶敷料使用过程中柔韧性好易于拉扯,透明度高易于观察,溶胀度高止血快、消炎抗菌性能好,调控温度可实现黄芩苷药物的自动释放。为实现上述目的,本发明提供了一种含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,包括如下步骤1)无机纳米皂石粒子的分散20 25°C下,将无机纳米皂石粒子加入去离子水中,搅拌10 30min,直至完全分散形成透明溶液;2)凝胶敷料的制备氮气保护和磁力搅拌下,先将烷基丙烯酰胺类单体加入上述透明溶液中,再用冰块降温至0 5°C,加入引发剂,搅拌5 25min后,注射质量百分比浓度为0. 1 2%的催化剂水溶液60 120 μ L,10 30min后将溶液缓慢倒入厚度为2mm的玻璃器皿中,密封后进行原位自由基聚合反应,控制反应温度在20 25°C,20 50h后停止反应;3)凝胶敷料的纯化将反应后的产物切成大约直径IOmm的薄片,分别浸泡于去离子水和无水乙醇中各1周,每间隔8小时更换去离子水和无水乙醇,以除去未反应的单体、 交联剂和各种杂质,得到所述的皂石交联的纳米复合凝胶敷料。4)凝胶敷料对黄芩苷的吸附25°C下,将黄芩苷溶于无水乙醇中,配制成黄芩苷的无水乙醇溶液,将皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中,即得到所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料。本发明步骤1 2中各个组分的质量百分比为烷基丙烯酰胺类单体5-15%无机纳米皂石粒子0. 15-5%引发剂0.05-0.去离子水94.8-79. 9%本发明步骤4中各个组分的质量百分比为黄芩苷0·001-0.无水乙醇99.9-99. 999%所述的烷基丙烯酰胺类单体具有温度敏感性,为N-异丙基丙烯酰胺或异丙基甲基丙烯酰胺的一种。所述的无机纳米皂石粒子为镁锂皂石、锂皂石、镁皂石或锌皂石中的任意一种,含有硅氧基团和镁、锂、锌等金属离子,外观为白色固体粉末,在水中经搅拌后可均勻分散,呈澄清透明溶液,具体如锂镁皂石Na0.33 (Mg2.67Li0.33) [Si4O10] (OH) 2 · ηΗ20,锂皂石Na0.66 (Mg5.34Li0.66) [Si8O20] (OH) 2 · IiH2O,镁皂石Na0.33Mg3 [Si3.67A10.33010] (OH) 2 · nH20,锌皂石(Na,Li)x {(Zn3_2xLix) [Si4O10] (OH) 2 · nH20。所述的引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾,所述的催化剂为四甲基乙二胺、四甲基丙二胺或亚硫酸钠中的任意一种。所述的黄芩苷为淡黄色结晶粉末,溶于无水乙醇中得到的混合溶液在278nm处有一非常强的紫外可见吸收峰。所述的皂石交联的纳米复合凝胶敷料为无色透明状,含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料为黄色。所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料是在25°C时将皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中制得。所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料在人体温度37°C时发生相转变,黄芩苷小分子被从敷料中释放出来。所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料中黄芩苷可替换为黄连和板蓝根中的一种。与其它传统凝胶敷料及其制备方法相比,本发明有如下优点1.制备方法简单、操作便捷、条件温和,对浓度和温度条件要求较低;2.无机纳米皂石粒子在反应体系中均勻分散,在凝胶制备过程中起到物理交联作用,所得皂石交联的纳米复合凝胶敷料具有优良的透光度和韧性;3.由于黄芩苷为疏水性单体,本发明采用无水乙醇作为黄芩苷和皂石交联的纳米复合凝胶的共溶剂,使黄芩苷和纳米复合凝胶敷料结合在一起,避免了两者相分离的缺点;4.本发明凝胶敷料成分简单,生物相容性和抗菌性能好,应用方便快捷,可克服目前临床上使用的传统纱布敷料吸液量不够大,需要厚厚包扎并经常更换,而且在吸液后易干燥,并与伤口发生粘连而造成二次创伤的缺点,以及生物敷料(尸体皮、羊膜)不易获得而且保存时间短,不能大规模使用,存在传播细菌、真菌及病毒性疾病的危险及免疫排斥反应的缺点;5.本发明的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的抗菌消炎特性可由黄芩苷用量和温度调节。


图1为黄芩苷的结构式。图2为含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的外观。
具体实施例方式下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例11)无机纳米皂石粒子的分散22°C下,将0.2g锂镁皂石加入IOmL去离子水中,搅拌20min,直至完全分散形成透明溶液;2)凝胶敷料的制备氮气保护和磁力搅拌下,先将1. Og异丙基丙烯酰胺加入上述透明溶液中,再用冰块降温至3°C,加入0. Olg过硫酸铵,搅拌20min后,注射质量百分比浓度为2%的四甲基乙二胺水溶液80 μ L,15min后将溶液缓慢倒入厚度为2mm的玻璃器皿中, 密封后进行原位自由基聚合反应,控制反应温度在22°C,36h后停止反应;3)凝胶敷料的纯化将反应后的产物切成大约直径IOmm的薄片,分别浸泡于去离子水和无水乙醇中各1周,每间隔8小时更换去离子水和无水乙醇,以除去未反应的单体、 交联剂和各种杂质,得到所述的锂镁皂石交联的纳米复合凝胶敷料。4)凝胶敷料对黄芩苷的吸附25°C下,将0. 02g黄芩苷溶于IOOOmL无水乙醇中, 配制成黄芩苷的无水乙醇溶液,将锂镁皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中,即得到所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料。采用紫外可见分光光度计测试,25°C下所得锂镁皂石交联的纳米复合凝胶敷料在60min时对黄芩苷的吸附量的为6mg/g,37°C下IOmin内黄芩苷释放量为最大吸附量的 72%。实施例21)无机纳米皂石粒子的分散20°C下,将0. Ig锂皂石加入IOmL去离子水中,搅拌 15min,直至完全分散形成透明溶液;2)凝胶敷料的制备氮气保护和磁力搅拌下,先将1. Ig异丙基甲基丙烯酰胺加入上述透明溶液中,再用冰块降温至2°C,加入0. Olg过硫酸钾,搅拌15min后,注射质量百分比浓度为1 %的亚硫酸钠水溶液100 μ L,20min后将溶液缓慢倒入厚度为2mm的玻璃器皿中,密封后进行原位自由基聚合反应,控制反应温度在23°C,40h后停止反应;3)凝胶敷料的纯化将反应后的产物切成大约直径IOmm的薄片,分别浸泡于去离子水和无水乙醇中各1周,每间隔8小时更换去离子水和无水乙醇,以除去未反应的单体、交联剂和各种杂质,得到所述的锂皂石交联的纳米复合凝胶敷料。4)凝胶敷料对黄芩苷的吸附25°C下,将0. 05g黄芩苷溶于IOOOmL无水乙醇中, 配制成黄芩苷的无水乙醇溶液,将锂皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中,即得到所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料。采用紫外可见分光光度计测试,25°C下所得锂皂石交联的纳米复合凝胶敷料在 60min时对黄芩苷的吸附量的为3;3mg/g,37°C下IOmin内黄芩苷释放量为最大吸附量的 81%。实施例31)无机纳米皂石粒子的分散25°C下,将0.3g镁皂石加入15mL去离子水中,搅拌 25min,直至完全分散形成透明溶液;2)凝胶敷料的制备氮气保护和磁力搅拌下,先将1. 5g异丙基丙烯酰胺加入上述透明溶液中,再用冰块降温至l°c,加入0.015g过硫酸铵,搅拌20min后,注射质量百分比浓度为0. 5%的四甲基丙二胺水溶液120 μ L,15min后将溶液缓慢倒入厚度为2mm的玻璃器皿中,密封后进行原位自由基聚合反应,控制反应温度在,48h后停止反应;3)凝胶敷料的纯化将反应后的产物切成大约直径IOmm的薄片,分别浸泡于去离子水和无水乙醇中各1周,每间隔8小时更换去离子水和无水乙醇,以除去未反应的单体、 交联剂和各种杂质,得到所述的镁皂石交联的纳米复合凝胶敷料。4)凝胶敷料对黄芩苷的吸附25°C下,将0. 04g黄芩苷溶于IOOOmL无水乙醇中, 配制成黄芩苷的无水乙醇溶液,将镁皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中,即得到所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料。采用紫外可见分光光度计测试,25°C下所得镁皂石交联的纳米复合凝胶敷料在 60min时对黄芩苷的吸附量的为18mg/g,37°C下IOmin内黄芩苷释放量为最大吸附量的 63%。实施例41)无机纳米皂石粒子的分散20°C下,将0.05g锌皂石加入IlmL去离子水中,搅拌lOmin,直至完全分散形成透明溶液;2)凝胶敷料的制备氮气保护和磁力搅拌下,先将1. Ig异丙基甲基丙烯酰胺加入上述透明溶液中,再用冰块降温至3°C,加入0. Oll过硫酸钾,搅拌20min后,注射质量百分比浓度为2%的四甲基乙二胺水溶液80 μ L,15min后将溶液缓慢倒入厚度为2mm的玻璃器皿中,密封后进行原位自由基聚合反应,控制反应温度在22°C,36h后停止反应;3)凝胶敷料的纯化将反应后的产物切成大约直径IOmm的薄片,分别浸泡于去离子水和无水乙醇中各1周,每间隔8小时更换去离子水和无水乙醇,以除去未反应的单体、 交联剂和各种杂质,得到所述的锌皂石交联的纳米复合凝胶敷料。4)凝胶敷料对黄芩苷的吸附25°C下,将0. 06g黄芩苷溶于IOOOmL无水乙醇中, 配制成黄芩苷的无水乙醇溶液,将锌皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中,即得到所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料。采用紫外可见分光光度计测试,25°C下所得锌皂石交联的纳米复合凝胶敷料在 60min时对黄芩苷的吸附量的为39mg/g,37°C下IOmin内黄芩苷释放量为最大吸附量的 87%。
权利要求
1.一种含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,包括如下步骤1)无机纳米皂石粒子的分散20 25°C下,将无机纳米皂石粒子加入去离子水中,搅拌10 30min,直至完全分散形成透明溶液;2)凝胶敷料的制备氮气保护和磁力搅拌下,先将烷基丙烯酰胺类单体加入上述透明溶液中,再用冰块降温至0 5°C,加入引发剂,搅拌5 25min后,注射质量百分比浓度为 0. 1 2%的催化剂水溶液60 120 μ L,10 30min后将溶液缓慢倒入厚度为2_的玻璃器皿中,密封后进行原位自由基聚合反应,控制反应温度在20 25°C,20 50h后停止反应3)凝胶敷料的纯化将反应后的产物切成大约直径IOmm的薄片,分别浸泡于去离子水和无水乙醇中各1周,每间隔8小时更换去离子水和无水乙醇,以除去未反应的单体、交联剂和各种杂质,得到所述的皂石交联的纳米复合凝胶敷料。4)凝胶敷料对黄芩苷的吸附25°C下,将黄芩苷溶于无水乙醇中,配制成黄芩苷的无水乙醇溶液,将皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中,即得到所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料。
2.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于,本发明步骤1 2中各个组分的质量百分比为烷基丙烯酰胺类单体5-15%,无机纳米皂石粒子0. 15-5%,引发剂0. 05-0. 1%,去离子水94. 8-79. 9%;本发明步骤4中各个组分的质量百分比为黄芩苷0. 001-0. 1%,无水乙醇99. 9-99. 999%。
3.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于所述的烷基丙烯酰胺类单体具有温度敏感性,为N-异丙基丙烯酰胺或异丙基甲基丙烯酰胺的一种。
4.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于所述的无机纳米皂石粒子为镁锂皂石、锂皂石、镁皂石或锌皂石中的任意一种,含有硅氧基团和镁、锂、锌等金属离子,外观为白色固体粉末,在水中经搅拌后可均勻分散,呈澄清透明溶液,具体如锂镁皂石 H67Li0J) [Si4O10] (OH)2 · IiH2O,锂皂石 Na0.66(Mg5.34Li0.66) [Si8O2J (OH)2 · ηΗ20,镁皂石 Na0.33Mg3[Si,67Al0.33010] (OH)2 · ηΗ20,锌皂石(Na,Li) x{ (Zn3_2xLix) [Si4O10] (OH)2 · ηΗ20。
5.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于所述的引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾,所述的催化剂为四甲基乙二胺、四甲基丙二胺或亚硫酸钠中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于所述的黄芩苷为淡黄色结晶粉末,溶于无水乙醇中得到的混合溶液在278nm处有一非常强的紫外可见吸收峰。
7.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于所述的皂石交联的纳米复合凝胶敷料为无色透明状,含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料为黄色。
8.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料是在25°C时将皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中制得。
9.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料在人体温度37°C时发生相转变,黄芩苷小分子被从敷料中释放出来。
10.根据权利要求1所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的制备方法,其特征在于所述的含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料中黄芩苷可替换为黄连和板蓝根中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料及其制备方法。本发明含黄芩苷和皂石的纳米复合凝胶敷料的成份包括烷基丙烯酰胺类单体、无机纳米皂石粒子、引发剂、催化剂、黄芩苷、去离子水和无水乙醇。制备方法包括下述步骤(1)无机纳米皂石粒子的分散;(2)凝胶敷料的制备;(3)凝胶敷料的纯化;(4)凝胶敷料对黄芩苷的吸附。核心是将皂石交联的纳米复合凝胶敷料浸泡于黄芩苷的无水乙醇溶液中。本发明敷料的生物相容性和抗菌性能好,可用于皮肤创伤、溃疡、烧伤、烫伤及其它皮肤病。本发明的优点是制备工艺简单、条件温和,敷料透明度和韧性好,黄芩苷吸收和释放可控。
文档编号A61L15/44GK102335449SQ20111030537
公开日2012年2月1日 申请日期2011年10月11日 优先权日2011年10月11日
发明者张青松, 李捷, 苑红蕊, 赵义平, 郭文娟, 陈莉 申请人:天津工业大学
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