专利名称：阿托伐他汀钙和烟酸组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗高脂血症的药物制剂。
背景技术：
高脂血症是指血清中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)过高和(或)血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身脂代谢异常。混合型血脂异常是指高低密度脂蛋白(LDL)血症伴随高甘油三酯(TG)血症及/ 或低高密度脂蛋白(HDL)血症和严重的高低密度脂蛋白(LDL)血症等混合型的血脂异常类型。这两种疾病在治疗上使用一种降脂药难以使血脂水平满意达标，常需要联合作用机制不同的降脂药物来治疗。近年来，无论在西方还是东方国家，心血管疾病作为严重危害人类健康的一类疾病，发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500 万人死于心脑血管疾病。在我国，心脑血管疾病发生率高达8%，死亡率接近总死亡率的 50%，平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，而80%以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-70岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。随着医药科学的不断发展，人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。高脂血症初期多数没有临床症状，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症密切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL)能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。因此有效地控制高脂血症患病率，就能大大降低心血管疾病，提高人们的健康水平，这不仅是个经济问题，而且是个社会问题。2001年12月FDA批准了 Kos Pharmaceuticals公司开发的降脂药物复方洛伐他
(Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets), |§ ηππ^ :Advicor , 开创了他汀类与烟酸缓释制剂联合治疗高血脂症的先河。本品为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。2008年2月FDA又批准了 ABBOTT公司复方制剂辛伐他汀烟酸缓释片(niacin extended-release + simvastatin Tablets)，商口口口名Simcor 。 i^Hiiiffi.ife^tllfTg烟酸缓释制剂治疗不能控制时，Simcor 被用于治疗原发性高脂血症(杂合子家族性和非家族性)和混合型血脂异常症(Frederickson II a和II b型)，以及在单独使用辛伐他汀或烟酸缓释制剂治疗不够时，Simcor 被用于治疗患甘油三酯血症(Fredrickson IV型高脂血症)。该复方对总的脂质状况的改善明显优于任意单用药物，降LDL-C、TG升高HDL-C的作用较单用明显改善且不良反应少，尤其是LDL - C效果更好。目前国外正在进行阿托伐他汀钙与烟酸缓释组合临床试验，初步的临床结果显示其降脂效果较以上两个复方制剂要好，同时优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。给患者带来更多益处，是高血脂患者的一种新的有效治疗的选择。阿托伐他汀钙是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，它的作用特点(1)阻止内源性胆固醇的合成。降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。( 能轻度升高高密度脂蛋白(HDL)，副作用少而轻。临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症， 严重原发性高胆固醇血症，轻型原发性高胆固醇血症等。烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶I 和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用；通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，同时增加高密度脂蛋白，且有周围血管扩张作用。缓释烟酸可以提高“好胆固醇”(HDL)的水平，而阿托伐他汀钙则可以降低“坏胆固醇”(LDL和TG)的水平。该复方对LDL、HDL以及甘油三酯具有优良的治疗作用，可以给患者提供更方便和更好的治疗效果，尤其是该复方制剂中的两种成份在降低血脂水平时各有特点，具有较强的互补性，合用后可使血脂水平得到全面改善。由于烟酸与阿托伐他汀钙体内代谢过程具有明显的差异，因此将烟酸作为缓释部分，阿托伐他汀钙作为速释部分， 制成复方制剂，既可以使各组分在体内发挥协同作用，最大限度地发挥药效，又可进一步减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数，从而最大限度的增加疗效和降低副作用。这两种降脂药合二为一则在作用机理上互补，不仅产生协同增效的作用，而且可以降低毒副作用，改善了药物的耐受性及安全性和患者的顺应性，两药联合后疗效是1+1 > 2，毒副作用是1+1<2。关于阿托伐他汀钙和烟酸的复方制剂，在已经公开的专利文献中主要涉及以下几个方面的内容
CN02129253. 1公开了 “含烟酸和他汀类药物的药物”，该专利公开了烟酸与洛伐他汀、阿托伐他汀钙、普伐他汀或氟伐他汀组合，该组合物制备成双层片，其中一层为烟酸的缓释层，一层为他汀类药物的速释层，其中一层含有临床有效量的烟酸及制剂学上可接受的缓释制剂辅料，另一层含有临床有效量的他汀类药物及制剂学上可接受的速释或缓释制剂辅料。从国内外已经公开的大量文献中可以看出，制备他汀类药物(主要是洛伐他汀和辛伐他汀)与烟酸缓释复方制剂一般有两种制备工艺。一种是先将烟酸制备成缓释片，然后在缓释片上包他汀类药物的薄膜衣作为速释层，最后再包一层薄膜衣。如上市的Advicor 和Simcor 就是这种制备工艺。另一种是将烟酸制备成缓释层，他汀类药物制备成速释层， 然后压成双层片。上述公开的文献并没有提及烟酸是酸性物质，而阿托伐他汀钙对酸和热及不稳定，在制备过程中如果不把它们相互隔离，两种药物在一起将产生相互作用，从而影响阿托伐他汀钙的稳定性。本发明人在研究阿托伐他汀钙和烟酸药物组合制剂质量研究时，发现阿托伐他汀钙和烟酸接触时存在相互作用，阿托伐他汀钙在高温条件下(如40°C、60°C)将促进阿托伐他汀钙的降解，有关物质增加，证明阿托伐他汀钙和烟酸直接接触会影响该复方制剂的稳定性，为了解决稳定性问题，本发明人为此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好的烟酸阿托伐他汀钙口服新型制剂，该制剂由以下三层组成含烟酸与一种或多种释放速率控制材料的缓释层为第一层、含一种或多种赋形剂组成的隔离层为第二层、含阿托伐他汀钙与任选的一种或多种药物赋形剂的立即释放的速释层为第三层。本发明的阿托伐他汀钙和烟酸组合物，包括赋型剂和辅料，其特征是将组合物制剂制备成速释层、隔离层和缓释层的三层片架构的药物制剂，其中缓释层由烟酸和释放速率控制辅料组成，隔离层由赋形剂组成、速释层由阿托伐他汀钙和药物赋形剂组成。隔离层将烟酸与阿托伐他汀钙隔离开，使之不相互接触，从而避免了烟酸与阿托伐他汀钙的相互作用，保持了该复方药物制剂较长时间储存的稳定性。本发明的阿托伐他汀钙和烟酸组合物三层片制剂，其烟酸与阿托伐他汀钙质量比例为50 200:广4，优选为5(Γ100: 2，余量为赋形剂等辅料。也就是说，本组合物的最小制剂单位(如片)中，其中烟酸与阿托伐他汀钙之质量比为500mg-2000mg :10-40mg，优选为 500mg-1000mg 20mg，余量为赋形剂等辅料。其中口服给药后烟酸在M小时内完全释放， 患者仅需日服一次药即可，为患者治疗疾病带来了很大的方便。上述组合物缓释层的释放速率控制辅材料，选自下列物质纤维素衍生物、预胶化淀粉、淀粉衍生物、丙烯酸树脂类、聚羧乙烯、聚乙烯醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、藻酸盐、壳聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、植物油、瓜尔胶、十八醇、十六醇酯蜡、十六醇。释放速率控制材料纤维素衍生物包括包括甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、 羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠。优选的释放速率控制材料为纤维素衍生物，尤其是羟丙基甲基纤维素。释放速率控制材料占缓释层重量的15-80%。释放速率控制材料丙烯酸树脂类包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟乙基丙烯酸甲酯。烟酸缓释层中还可以进一步包括一种或多种赋型剂，该赋型剂可以是稀释剂(填充剂)，粘合剂、助流剂，泣滑剂中的一各或多各。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，优选硬脂酸镁。助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一各或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇-水混合液， 甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一各或多种，优选聚乙烯基吡咯烷酮。上述组合物的隔离层赋形剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。稀释剂可以是微晶纤维素、乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉， 糊精，羧甲基纤维素，乙醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一种或多种。上述组合物的速释层药物赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一种或多种。 粘合剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种。本发明还提供了制备上述的烟酸与阿托伐他汀钙组合物三层架构的药物制剂的方法。一种制备上述的烟酸与阿托伐他汀钙组合物三层片剂的方法，包括以下过程 A、阿托伐他汀钙速释层
1、在合适的混料机中，将任选取的赋形剂采用等量递加的方法与处方量的阿托伐他汀钙均勻混合；
2、用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒；
3、干燥并筛分颗粒；
4、将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒1备用。B、烟酸缓慢释放层
1、在合适的混料机中，将处方量烟酸与释放速率控制材料和赋形剂混合均勻。2、用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。3、干燥并筛分颗粒。4、将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒2备用。C、隔离层
隔离层可选用单一赋型剂，或两种或两种以上的赋型剂通过直接混勻或制粒而得。将上述的阿托伐他汀钙速释层、隔离层、烟酸缓慢释放层所制得的颗粒，通过适宜方法(按照常规压片)压制成三层片。可采用湿法制粒，直接压制成片，或干法制粒技术制备三层片。直接压制时，先制备烟酸和阿托伐他汀钙与适宜辅料的混合物，然后压制成三层片剂。干法制粒过程可以通过压制粉碎、筛分等步骤实现；混合润滑剂及助流剂并压制成三层片。
本发明还提供了一种制备上述的烟酸与阿托伐他汀钙组合物胶囊制剂的制备方法，包括以下过程
A、阿托伐他汀钙速释层
5、在合适的混料机中，将任选取的其它赋形剂采用等量递加的方法与处方量的阿托伐他汀钙均勻混合；
6、用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒；
7、干燥并筛分颗粒；
8、将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒1备用。B、烟酸缓慢释放层
1、在合适的混料机中，将处方量烟酸与释放速率控制材料和赋形剂混合均勻。2、用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。3、干燥并筛分颗粒。4、将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒2备用。C、隔离层
隔离层可选用单一赋型剂，或两种或两种以上的赋型剂通过直接混勻或制粒，然后压成薄片而得。D、将上述的阿托伐他汀钙速释层颗粒1、隔离层薄片和烟酸缓慢释放层颗
粒2，按常规依次装入胶囊，封装，即得到所说的烟酸与阿托伐他汀钙组合物胶囊组合物制剂药物。有益效果和优点
烟酸和阿托伐他汀钙无论是原料药混合后放置还是将其制成双层片，两药之间均有相互作用，而在两层间加入隔离层后，本品的稳定性有明显提高，使该药物制剂获得较长期储存的稳定性，在两层主药之间增加隔离层，此工艺既简单又能避免两药的相互作用。本发明的组合物制剂为每日服药一次，疗效持续M小时，对单用烟酸或单用阿托伐他汀钙不能有效控制血脂患者具有很好的降血脂作用，给患者带来了便利。
具体实施例方式
下述实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。实施例1 处方组成
权利要求
1.一种阿托伐他汀钙和烟酸组合物，包括赋型剂和辅料，其特征是将组合物制备成速释层、隔离层和缓释层的三层架构的药物制剂，其中缓释层由烟酸和释放速率控制辅料组成，隔离层由赋形剂组成、速释层由阿托伐他汀钙和药物赋形剂组成，其中烟酸与阿托伐他汀钙质量比例为500mg 2000mg :10mg 40mg。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙和烟酸组合物，其特征是烟酸与阿托伐他汀钙质量比例为500mg IOOOmg :20mg。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙和烟酸组合物，其特征是制备成片剂和胶囊制剂。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙和烟酸组合物，其特征是缓释层的释放速率控制辅材料，选自下列物质纤维素衍生物、预胶化淀粉、淀粉衍生物、丙烯酸树脂类、聚羧乙烯、聚乙烯醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、藻酸盐、 壳聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、植物油、瓜尔胶、 十八醇、十六醇酯蜡或十六醇。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙和烟酸组合物，其特征是隔离层赋形剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合；稀释剂选择微晶纤维素、乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或多种；粘合剂选择聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/ 乙酸乙烯酯聚合物、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素、乙醇-水混合液、甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种；润滑剂选择滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁和液体石蜡中的一种或多种；助流剂选择滑石粉、二氧化硅和玉米淀粉中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙和烟酸组合物，其特征是速释层药物赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合；稀释剂选择淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、木糖醇或山梨糖醇中的一种或多种；润滑剂选择滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁和液体石蜡中的一种或多种；助流剂选择滑石粉、二氧化硅和玉米淀粉中的一种或多种；粘合剂选择聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素、乙醇-水混合液、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1和3所述的烟酸与阿托伐他汀钙组合物三层片剂的制备方法，其特征是包括以下过程a、阿托伐他汀钙速释层(1).将选取的赋形剂采用等量递加的方法与处方量阿托伐他汀钙均勻混合；(2)用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒；(3)干燥并筛分颗粒；(4)将所得干颗粒与其他赋形剂均勻混合，得到颗粒1备用；b、烟酸缓慢释放层(1)将处方量的烟酸与释放速率控制材料和选取的其他赋形剂混合；(2)用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒；(3)干燥并筛分颗粒；(4)将所得干颗粒与其他赋形剂均勻混合，得到颗粒2备用；
C、隔离层隔离层选用赋型剂通过直接混勻或制粒而得；d、将上述的阿托伐他汀钙速释层颗粒1、隔离层颗粒和烟酸缓慢释放层颗粒2，按常规压制成三层片。8.根据权利要求1和3所述的烟酸与阿托伐他汀钙组合物胶囊制剂的制备方法，其特征是包括以下过程a、阿托伐他汀钙速释层(1)将选取的赋形剂采用等量递加的方法与处方量阿托伐他汀钙均勻混合；(2)用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒；(3)干燥并筛分颗粒；(4)将所得干颗粒与其他赋形剂均勻混合，得到颗粒1备用；b、烟酸缓慢释放层(1)将处方量的烟酸与释放速率控制材料和选取的其他赋形剂混合；(2)用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒；(3)干燥并筛分颗粒；(4)将所得干颗粒与其他赋形剂均勻混合，得到颗粒2备用； C、隔离层隔离层选用赋型剂通过直接混勻或制粒，然后压成薄片；d、将上述的阿托伐他汀钙速释层颗粒1、隔离层薄片和烟酸缓慢释放层颗粒2，按常规依次装入胶囊，封装，即得到所说的烟酸与阿托伐他汀钙组合物胶囊组合物制剂药物。
全文摘要
本发明提出了一种阿托伐他汀钙和烟酸组合物三层架构的药物制剂和制备方法，如片剂和胶囊制剂，它由烟酸和释放速率控制辅料组成的缓释层，由赋形剂组成的隔离层、由阿托伐他汀钙和药物赋形剂组成的速释层。由于隔离层将烟酸与阿托伐他汀钙隔离开，使之不相互接触，从而避免了烟酸与阿托伐他汀钙的相互作用，使该复方药物制剂获得较长期储存的稳定性，有利于药物较长时间的存放。
文档编号A61K31/455GK102349906SQ20111030737
公开日2012年2月15日 申请日期2011年10月12日 优先权日2011年10月12日
发明者杨进明, 王德武, 莫国飞 申请人:广西方略药业集团有限公司