专利名称：一种不溶性骨架控释制剂的制作方法
技术领域：
本发明属 于医药技术领域，涉及了一种适用于口服给药的控释制剂设计方法和制备方法。具体涉及一种应用于药物化合物或其盐的的不溶性骨架控释给药的制剂配方设计方法，并提供了这种控释产品的制备方式。本发明提供了一种制剂设计的平台，特别适用于I)中等到高剂量的药物产品；2)药物溶解度从中等到高的药物控释剂型设计。
背景技术：
目前市场上的大多数口服药物属于速释平片剂型，经常需要每天多次服用。对于速释平片，服下后产品在胃里立即崩解并溶出释放，随后被吸收。速释药物的典型药代动力学曲线是在服药后较短时间内就达到最大体内血药浓度，之后快速下降到谷底水平，下一次给药后血药浓度会再次出现快速升高、快速下降的情况。在许多情况下，这导致病人体内的药物浓度出现不理想的大幅波动因而不能达到最佳的治疗效果。此外，体内药物浓度过高可能会导致各种副作用。在许多情况下，用药次数和副作用都降了低患者的依从性，因而影响药效。许多药物是需要很好地控制体内血药浓度在一个较恒定的水平以达到理想的治疗效果。通常是应用控释剂型来取得在12小时或更长时间内在体内逐渐释放药物。与传统的速释制剂相比，控释制剂提供了很多的治疗优势，如服药频率降低后患者的配合度大大提高，稳定的血药浓度提高了药效、减低了毒副作用，缓释剂型的剂量往往较速释平片低，因而更加安全。不同类型的药物有不同的控释剂型设计方法。溶解度很低的药物，因其生物利用度是由溶出度限定的，本质上具有控释属性。对于溶解度中等的药物，其控释设计可以使用各种模型，如扩散控制模型、溶出模型、渗透泵等。对溶解度高的药物，控释制剂的设计变得非常具有挑战性。为了达到控释效果，载药量通常保持在一个较低的范围内，因为需要使用较多的控制释放速率的辅料以抵消药物溶解度高带来的较强的扩散原动力。骨架型控释制剂是一种常用控释药物产品设计方案高分子辅料形成骨架，药物、释放速率调节剂和其他辅料均匀分布其中。在药物溶出过程中，可溶性骨架被缓慢溶蚀药物随之被释放；而不溶性骨架内药物逐步溶解并通过骨架间的通道向外扩散得以释放。在传统制剂中，高载药量产品，即载药量达50 %以上，是难以取得控制释放效果。随着应用新技术，如热熔挤出技术的发展和新型高分子辅料的应用，载药量高达80%的产品也有报道。但高载药量和药物分子的高溶解度往往互为制约，很难在同一个产品中实现。控释制剂技术平台专利有各种设计方案。如专利US5209746是一种药物控释泵。药物包裹在高分子包衣里。包衣内有一个可吸水的高分子区和一个单独的药物区。药物区的包衣上有一个微孔作为药物释放通道。内含高分子辅料吸水膨胀推动药物通过微孔释放。这类设计可以保持药物的零级释放，但载药量有限。专利US4657757设计了一种羟乙甲基纤维素为骨架的控释制剂。这是一种常见的控释制剂设计方法。药物一面向外扩散一面随着骨架的溶蚀而释放，非常适用于溶解度普通的药物。专利US6058854设计了一种适用于溶解度较低的控释制剂技术。明胶被用作骨架形成辅料。难溶的药物通过明胶骨架的溶蚀而释放。
发明内容
本发明涉及到药品制剂配方，可以实现在体外和体内连续释放的药物分子或其盐。本发明的目的是提供一种新的药物制剂配方及其制备方法，可用于I)为溶解度中等或高的药物提供一种缓释剂型配方和制备方法，2)制备中等到高载药量的产品的剂型配方的指标方法。本发明涉及控释制剂配方。在一个实施例中，本发明所述的药物或其盐的口服控释制剂的配方包括
a)有治疗活性的药物化合物或其药学上可接受的盐，
b)可形成骨架的不溶于水的高分子辅料，
c)用于调节释放速率的微溶或不溶性的辅料
d)润滑剂和/或助流剂。在另一个实施例中，本发明所述的药物或其盐的口服控释制剂的配方包括
a)有治疗活性的药物化合物或其药学上可接受的盐，
b)可形成骨架的不溶于水的高分子辅料，
c)用于调节释放速率的可溶性较低或不溶性的辅料， d)一个或多个填冲剂，
e)润滑剂和/或助流剂。在又一个实施例中，本发明所述的药物或其盐的口服控释制剂的配方包括
a)有治疗活性的药物化合物或其药学上可接受的盐，
b)可形成骨架的不溶于水的高分子辅料，
c)用于调节释放速率的微溶或不溶性的辅料
d)用于改善热熔挤出过程效果的增塑剂，
e)润滑剂和/或助流剂。
其中，药物分子或其盐有中等或高的溶解度。且产品可有较高的载药量。在另又一个实施例中，本发明所述的药物或其盐的口服控释制剂的配方包括
a)有治疗活性的药物化合物或其药学上可接受的盐，
b)可形成骨架的不溶于水的高分子辅料，
c)用于调节释放速率的微溶或不溶性的辅料
d)用于改善热熔挤出过程中高分子辅料流动性的增塑剂，
e)一种或多种填充剂，
f)润滑剂和/或助流剂。
其中，药物化合物或其盐有着中等或高的溶解度，且产品的载药量在30-85%之间。对于本申请中应用的各种术语定义如下溶解度在本申请中“溶解度”一词是指可以在一毫升的溶剂里溶解的活性成分的质量。如果没有特别指定，水是默认的溶剂。此外，溶解度超过10毫克/毫升的药物被认为有高溶解度，而溶解度在O. 5-10毫克/毫升之间的药物被认为是中等的溶解度。释放在本申请中“释放”一词是指一个药物口服控释产品在与外界流体接触的过程中药物分子不断进入外部周围的溶液。一个给定的剂型于人体内在一定的时间内以一定的速率溶出药物分子即谓其在体内的释放。剂型的释放可能是不同的速率和/或不同的持续释放时间，可能是连续的、也可能是脉冲式的。载药量在本申请中“载药量”是在最终的药物产品中有治疗活性的药物的质量百分比。此夕卜，载药量等于或高于50%被认为是高的载药量。速释平片 在本申请中“速释平片”指立即释放药物分子的药剂配方，即不特别设计一个剂型配方以控制有治疗活性的药物分子的释放。控释在本申请中“控释”指药物产品使用特殊的制剂配方设计或/和制造方法使活性药物分子或其盐可以在所需的时间内安照所需的速率释放，亦即使药品在较长时间内释放其活性成分。一般而言，用在本发明申请中的控释是指药物分子释放时间超过5小时，最好是12小时或更高。这种控释制剂有多种设计方式，如由可控制药物扩散速率的包衣包裹含有药物的内核来控制药物释放速率，或者制备一个均一分布的骨架配方，由骨架的溶蚀速率或药物分子扩散出不溶性骨架的速率来控制药物释放速率。直接压片在本申请中“直接压片”指将药物或其盐和其他辅料均匀混合后直接压片制成成品的过程。湿法制粒本申请中“湿法制粒”是指一个固体粉末颗粒增大的过程，即药物或其盐和其他辅料，通常在剪切力作用下边混合边喷洒水或水性或溶剂性粘合剂溶液，固体粉末彼此粘合形成大颗粒。随后，经湿筛、干燥和过筛，产生具有更好工艺性能的颗粒，如粒径较大、少电荷、适中的密度和可压性，以及更好的流动等。干法制粒本申请中“干法制粒”是指一个固体粉末颗粒增大的过程，即药物或其盐和其他辅料通过压实的方式彼此粘合，形成大块或条带。压制出来的材料随后被切碎、产生具有更好工艺性能的颗粒，如粒径较大、少电荷、适中的密度和可压性，以及更好的流动等。熔融制粒本申请中“熔融制粒”是指一个固体粉末颗粒增大的过程，即药物或其盐和其他辅料，通常在高温下充分混合后挤出形成条带或较大的碎片。随后，经降温、切碎和过筛，产生具有更好工艺性能的颗粒，如粒径较大、少电荷、适中的密度和可压性，以及更好的流动等。颗粒混合必要的额外颗粒辅料，润滑，压缩成片。进一步“热熔挤出”是一种熔融制粒方法，其中药物及辅料在高温和高剪切力作用下部分或全部熔化、混合从而显着增加药物和辅料在分子水平上的相互作用，从而使骨架形材料的效率最大化。扩散
本申请中“扩散”是指药物分子在溶解状态下从高浓度区穿过介质分子进入低浓度区的过程。溶蚀本申请中“溶蚀”用来描述药物成品在溶出介质或体内不经崩解，而是逐渐被液体磨损、侵蚀最终完全消失这一过程。本发明涉及到一种药品的口服控释片剂型配方的设计方法。这个控释片含有药物分子或其盐，形成骨架的不溶性高分子辅料，控制释放速率的微溶或不溶于水的辅料，以及其他压片所需的辅料如填充剂、润滑剂和/或助流剂等。优选剂型设计配方含有药物分子或其盐，形成骨架的不溶性高分子辅料，控制释放速率的微溶或不溶于水的辅料，改进热熔效果的增塑剂和其他制备片剂所需的辅料如填充剂、润滑剂、助流剂等。本发明所涉及的控释片可以用常规的制备方法制造。如直接压片法、湿法制粒法、干法制粒法或热熔制粒。直接压片法简单易行，适用于载药量较低且药物原料物理性质宜于直接加工的药物。使用水或有机溶剂的湿法制粒，特别是有机或混合溶剂湿法制粒在处理高溶解度药物和高分子辅料中有独到之处，湿法制粒的例子如下所述。进一步的例子包括干法制粒。如下所述该过程避免使用液体以及干燥过程，简便节能，过程易于调节。热熔挤出制粒方法是优选，因为这一工艺一方面避免使用液体和额外的干燥过程，另一方面高温度和高剪切力下的混合显着提高了药物和骨架形成辅料及调节缓释速率辅料的混合效率，使控释辅料的效率最大化，从而使高载药量的产品成为可能。本发明中控释片使用的辅料 包括但不仅限于，稀释剂或填充剂、粘合剂、流动剂、骨架形成高分子辅料、控制释放速率的辅料，增塑剂，润滑剂及其组合。合适的填充剂，包括但不限于，微晶纤维素、甘露醇、蔗糖或其他糖类或糖的衍生物、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，及其组合。优选为微晶纤维素。在本发明中填充剂的用量范围是占片重的1%到40%，优选范围是占片重的5%至30%。合适的形成不溶性骨架的高分子辅料包括但不局限于乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、羟乙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯，乙烯-醋酸乙烯(EVA)共聚物、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸、醋酸纤维素、壳聚糖、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯及其组合。在本发明中形成不溶性骨架的高分子辅料的用量范围是占片重的I %到40%，优选范围是占片重的5%至30%。适合调控药物释放速率的微溶或不溶性调节剂包括但不限于甲基纤维素(低替代)、乙基纤维素(替代度小于1. 8)、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit RS及其组合。在本发明中形成调控药物释放速率的调节剂的用量范围是占片重的1%到40%，优选范围是占片重的5%至 30%。合适的增塑剂包括但不限于聚乙烯乙二醇(PEG)(如PEG400)、水、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸及其组合。在本发明中增塑剂的用量范围是占片重的1%到20%，优选范围是占片重的2%至10%。合适的制粒液体包括但不限于水、乙醇、异丙醇及其混合物。优选是水和乙醇的混合物，优选混合比例是从50% /50%到1% /99% (质量百分比)。在第一个实施例中，所发明的药物口服控释剂型是片剂形式。本发明的进一步体现是控释片剂的制备过程。例如，一个片剂可经由如下直接压片工艺制造(I)充分混合所需的药物，形成不溶性骨架的辅料，调控药物释放速率的微溶或不溶性的调节剂和其他辅料如填充剂、润滑剂等，2)压片。具体辅料选择上文已列出。控释片的制备也可以经由如下湿法制粒工艺制造(I)充分混合制备颗粒所需的药物，形成不溶性骨架的辅料调控药物释放速率的微溶或不溶性的调节剂和其他辅料如填充剂等，然后边搅拌边加入适当的制粒液体，形成控释湿颗粒；(2)可选适当的干燥方法烘干湿颗粒；(3)过筛；(4)选择性地与外部辅料混合如填充剂、助流剂、润滑剂等；(5)压片。具体辅料和制粒液体的选择上文已列出。控释片制备的优选工艺是使用干法制粒(I)充分混合制备颗粒所需的药物，形成不溶性骨架的辅料调控药物释放速率的微溶或不溶性的调节剂和其他辅料如填充剂、助流剂、润滑剂等制备混合材料(2)混合材料过筛；(3)再次混合过筛后材料，形成了最终的混合料；(4)将混合材料压成条片或块/大粒；(5)打碎并过筛得到适于压片的颗粒；(6)与外部辅料混合，如填充剂、助流剂和润滑剂等；(7)压片。具体辅料选择上文已列出。在另一个优选的控释片制备工艺是使用热熔挤出制粒法。热熔挤出制粒通常是通过使用下面的方法进行(I)充分混合制备颗粒所需的药物，形成不溶性骨架的辅料、调控药物释放速率的微溶或不溶性的调节剂、增塑剂和其他辅料如填充剂、助流剂、润滑剂等，形成一种混合材料；(2)熔融挤出混合材料；(3)挤出物冷却到室温，⑷降冷却的挤出物打碎、过筛成颗粒；(5)与外层辅料混合，如增塑剂和其他辅料如填充剂、助流剂、润滑剂；(6)压片。具体辅料选择上文已列出。本发明提出的不溶性骨架控释片制备方法中，由热熔挤出法制备的颗粒在后续工艺处理中优势明显，而且制造的最终产品的质量也最稳定。此外，热熔挤出法制备药品可以实现比其他三种方法都 高的载药量。因此，热熔挤出制粒方法额外的优点是可以用来减少片剂的大小，从而提闻 患者的依从性。本发明的有益效果本发明的优点在于控释剂型设计不但给高载药量产品提供了切实可行的配方设计方案，而且涵盖范围广，即从中等载药量到很高载药量。同时制备工艺简单明了，易于放大，适于工业生产。
具体实施例方式在下面的具体实施例中对本发明进行了进一步说明，但并不限制本发明。实施例一干法制粒制备水杨酸控释片
权利要求
1.一种不溶性骨架控释制剂一种口服不溶性骨架控释制剂配方，其特征在于含有以下几种主要成分a) —种或一种以上有临床治疗效果的药物或其盐山)可形成骨架的不溶性高分子材料辅料；c) 一种或一种以上微溶或不溶性辅料用作调控药物释放速率的调节剂；d)其他需要的辅料。
2.一种口服不溶性骨架控释制剂配方，其特征在于含有以下几种主要成分a) —种或一种以上有临床治疗效果的药物或其盐山)可形成骨架的不溶性高分子材料辅料；c) 一种或一种以上水溶性较低或不溶性辅料作为调节药物释放速率的调节剂；d) —种或一种以上用于增加热处理过程中高分子材料流动性的增塑剂；e)其他所需的辅料。
3.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于有临床治疗效果的药物或其盐有中等以上的水溶性，即水中溶解度大于等于O. 5毫克/毫升。
4.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于有临床治疗效果的药物或其盐有高水溶性，即水中溶解度大于等于10毫克/毫升。
5.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于有临床治疗效果的药物或其盐在最终制剂产晶中的质量百分比为30%到85%，优选质量百分比为50%到85%。
6.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于可形成骨架的不溶性高分子材料辅料在最终制剂产品中的质量百分比为5%到50%。
7.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于微溶或不溶于水的药物释放速率调节剂在最终制剂产品中的质量百分比为5%到50%。
8.根据权利要求2所述的制剂配方，其特征在于增塑剂剂在最终制剂产品中的质量百分比为1%到20%。
9.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于所使用的不溶性骨架形成高分子材料辅料包括但不局限于乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、羟乙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯，乙烯-醋酸乙烯(EVA)共聚物、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸、醋酸纤维素、壳聚糖、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯及其组合。
10.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于所使用的药物释放速率调节剂包括但不限于甲基纤维素(低替代)、乙基纤维素(替代度小于1. 8)、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维索钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit RS 及其组合。
11.根据权利要求2所述的制剂配方，其特征在于所使用的增塑剂包括但不限于聚乙烯乙二醇(PEG)(如PEG400)、水、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸及其组合。
12.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于所使用的制粒液体包括但不限于水、乙醇、异丙醇及其混合物。
13.根据权利要求1所述的制剂配方，其特征在于用直接压片工艺制备的固体制剂。
14.根据权利要求1所述的制剂配方，其特征在于用湿法制粒工艺制备的固体制剂。
15.根据权利要求1所述的制剂配方，其特征在于用干法制粒工艺制备的固体制剂。
16.根据权利要求1、2所述的制剂配方，其特征在于用热熔挤出工艺制备的固体制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种应用于药物化合物或其盐的不溶性骨架控释给药的制剂配方设计方法，并提供了这种控释产品的制备方式。本发明的控释制剂，特别适用于中等或高载药量的药物产品。本发明提供了一种制剂设计的平台，特别适用于1)中等到高剂量的药物产品；2)药物溶解度从中等到高的药物控释剂型设计。
文档编号A61K47/38GK103040720SQ201110315119
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者温弘, 邱志慧 申请人:上海五源药业有限公司