专利名称：高藜芦醇的醚衍生物和医疗用途的制作方法
技术领域：
本发明属医药领域，特别是高藜芦醇的醚衍生物以及它们的治疗用途。
背景技术：
高黎芦醇是白藜芦醇的同分异构体，它有顺式和反式两种构型，后者是高黎芦醇的稳定结构，而且生物活性更加广泛。其结构式为
ho-^-^-V>oh
HO 研究发现高黎芦醇与白藜藜醇具有相同的药理活性。此类化合物最初是作为葡萄属植物的抗逆物质-植物抗毒(Phytoalxeni)而被发现，以后又相继在多种植物中发现。如药用植物决明、黎芦、虎杖等，有的甚至就是食物，如葡萄和花生。此类物质在葡萄中含量会因品种的不同而有差异，自发现高黎芦醇与白藜藜醇以来，人们陆续对其药理活性进行了深入的研究，其药理作用中最引人注意的两个方面是(I)影响花生四烯酸的代谢。目前所知的许多生理病理过程都直接或间接的与此有关，如炎症反应、凝血过程、动脉粥样硬化的产生、过敏反应、胃酸分泌、调节神经内分泌、促细胞分裂等，Res对脂氧酶和环氧酶的双重抑制作用，提示Res在这些方面有深入研究的价值。(2)具有抗氧化、抗自由基活性。目前酚类化合物的抗氧化活性受到人们的关注，自由基与衰老、癌症、辐射损伤、病毒性肝炎、缺血再灌损伤、早老症、糖尿病、关节炎等许多疾病的起因及变化过程密切相关。但是从高黎芦醇与白藜芦醇的结构中分析发现，此类物质为茵三酚结构，化合物存在易氧化，t1/2时间短，成药指数不适合等缺点，极大地限制了其开发与使用。本发明内容就是在此背景下，对具有生理活性的高藜芦醇进行了结构修饰和改造并优选了其的生物活性
发明内容
本发明的目的是提供ー种高藜芦醇的醚衍生物及其治疗用途，能够解决高藜芦醇本身因在生物体内易水解，生物代谢快，体内tl/2较短影响治疗效果等问题。高藜芦醇的醚衍生物，其特征在干①通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物，
X20_^^^V/~0X1
X3O
(I)
其中X1是H或CH2R1，且X2是H或CH2R2,且X3是H或CH2R3,但X1' X2和X3不都是H，且X1'X2和X3可相同；②RpR2和R3相同或不同且各自是被R4取代的CV6烷基，或可被R9任选取代且可含有一个或多个选自O、S (O)n和NR9的附加杂原子的4-7元环；③R4 是 F、CF3、OR5、NR6R7、S (O) nR8 或 3，5，6_ 三甲基吡嗪基；④R5、R6和R7相同或不同且各自是H或被R4任选取代的CV6烷基，或NR6R7是含有ー个或多个选自O、NR9和S (O)n的杂原子的C4_6杂环烷基环；各η是0-2 ；⑤R8是CV6烷基；⑥R9是如R4所定义的或是被R4或卤素任选取代的Ch烷基；且R9是H或C^6烷
基。 X1 是 CH2R1 且 X2 是 CH2R2 且 X3 CH2R3。X1 是 H 且 X2 是 CH2R2 且 X3 CH2R3。X1 是 CH2R1 且 X2H 且 X3 H。X1 是 H 且 X2H 是且 X3 是 CH2R3。R4 是 CF3、OR5、NR6R7 或 S (O) nR8。各 η 是 0-2 ;通式(I)结构包括它的顺反异构体或混合物。主要用于肝脏疾病的药物，主治急慢性肝炎、こ型肝炎。用于制备治疗或预防与T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾病的药物的用途。本发明的化合物可以是单醚(X1是CH2R1或X2是CH2R2或X3是CH2R3,下文式I)或双醚，其中X1是CH2R1或X2是CH2R2,且X3是CH2R3 (式2)或三醚X1是CH2R1，且X2是CH2R2,且 X3 是 CH2R3 (式 3)。本发明的其它方面包括含式I化合物的药物组合物，它们在治疗肝脏、炎性疾病的用途。应认识到本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子。式(I)、(2)和
(3)化合物中一个或多个这些不对称中心的存在可产生立体异构体，且在各情况下，本发明应被理解为扩展到所有这种立体异构体，包括对映异构体和非耐映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物。术语“CV6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，包括例如，甲基、
こ基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。术语“C4_6杂环烷基是指具有3-6个碳原子和I个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和杂环部分，且包括例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吡嗪基、3，5，6-三甲基吡嗪基等。术语“南素”是指氟、氯、溴或碘。式(I)、(2)和(3)化合物的盐包括药学可接受的盐，例如从无机或有机酸衍生的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴化物、対-甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙ニ酸盐、丁ニ酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐等。还可以与碱形成盐。这种盐包括从无机或有机碱衍生的盐，例如碱金属盐如镁或钙盐，和有机胺盐如吗啉、哌啶、ニ甲胺或ニこ胺盐等。
式(I)、⑵和(3)的化合物可通过本领域已知的任何适宜方法和/或通过下列方法制备。应认识到当需要式(I)、(2)或(3)的特定立体异构体时，可使用此处所述的合成方法以及适宜的纯手性起始物质，和/或可使用常规分离技术(例如，HPLC)从混合物中拆分异构体。本发明的化合物可通过下列方法制备。在下面的描述和通式中，除非另有说明，基团mmR7和R8，是如上面所定义的。应认识到在任何反应开始之前，存在于下述各种化合物中且希望保留的官能团，如氨基、羟基或羧基可能需要是被保护的形式。在这种情况下，保护基团的除去可以是特定反应中的最后一歩。这种官能度的适宜保护基团对本领域技术人员而言是显而易见的。可根据组分的物理-化学差异，按已知的方式，将所得终产物或中间体的任何混合物分离成纯的终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏法、分步结晶，或在适当或可能的情况下形成盐。本发明的有益效果在于，引入高藜芦醇羟基保护可以改变高藜芦醇化合物的理化 常数，使其在生物体内不易失活，半衰期延长，代谢速度减慢，从而延长药物作用时间，减少给要次数，方便病人用药。合成的高藜芦醇醚类化合物，有望开发成ー类新型药物。以下结合具体实施方式
对本发明作进ー步说明
具体实施例方式实施例I高藜芦醇三氧代こ烷的合成取溴こ烷(X68g(6.24mmol)、碳酸钾(8. 5g，O. 062mol)加入带有搅拌装置的三ロ烧瓶中，加入20mlDMF。搅拌均匀后滴加O. 39g高藜芦醇(I. 71mmol)与IOmlDMF混合液，滴加完毕后升温至95°C，继续反应5h，过滤，滤液减压旋蒸，回收有机溶剂得黄色固体，经硅胶柱层析分离，得高藜芦醇三氧代こ烷O. 32g，收率为71.2%。1H-NMR(⑶Cl3，300MHz) δ 7. 3(m，2H) 6. 8(4H，m)，6· 6(2H，d)，6· 2(lH，t)，4· 2—4. 3(6H，m)，I. 4_1· 5(9H，m) ；m/e :312。实施例2高藜芦醇三氧代-3-甲基吡啶的合成称取高藜芦醇(3.9g，0.017mol)，碳酸钾(8. 5g,0. 062mol)加入250mL三颈瓶中。加入DMF(IOOmL)，加热至100°C，然后将3-氯甲基吡啶盐酸盐(10. 4g,0. 062mol)在IOmin内分次加入，反应保持95°C，加热反应4h，TLC检测反应程度，反应基本结束后，冷却至室温，抽滤得滤液，加入IOOmL 7jC,用こ酸こ酯100mLX3萃取，合并こ酸こ酯层用水(50mLX3)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压回收こ酸こ酯后得黄色固体，经硅胶柱分离，收集产物，减压回收溶剂后，得淡黄色固体高藜芦醇三氧代-3-甲基吡啶6. 54g，收率65. 1%；1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8. 6 (s，3Η)，8. 58 (d, 3H)，7. 79 (d, 3H)，7. 3 (m, 5H)，6. 8 (4H, m)，
6.6(2H, d)，6· 2(1H，t) ；m/e :501。实施例I和2的化合物已在ニ甲苯诱导小鼠耳肿胀和10%蛋清诱导大鼠足肿胀模型中显示有功效。ニ甲苯诱导小鼠耳肿胀实验昆明种小鼠50只，随机分为模型组、实施例一和ニ化合物组用药组、高藜芦醇组和阳性对照组(阿司匹林)，每组10只。ig给药，每天一次，连续7天，模型组则ig给予等体积溶媒(I. 0%羧甲基纤维素钠)。末次给药后Ih于小鼠左耳前后两面涂抹ニ甲苯O. 05ml,右耳作对照，2h后将小鼠脱白处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，以左右耳片重量之差为肿胀度。结果显示实施例一化合物对ニ甲苯致小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用。ニ甲苯诱导小鼠耳肿胀实验结果
权利要求
1.高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于 ①通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物，
2.根据权利要求I所述高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于4是CH2R1且X2是CH2R2且X3 CH2R3。
3.根据权利要求I所述高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于=X1是H且X2是CH2R2且X3CH2R3O
4.根据权利要求I所述高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于=X1是CH2R1且X2H且X3H。
5.根据权利要求I所述高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于=X1是H且X2H是且X3是CH2R3O
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于=R4是CF3、OR5,NR6R7 或 S(O)nR8，各 n 是 0-2。
7.根据权利要求I中所述的高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于通式(I)结构包括它的顺反异构体或混合物。
8.根据权利要求I中所述的高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于主要用于肝脏疾病的药物，主治急慢性肝炎、乙型肝炎。
9.根据权利要求I中的所述的高藜芦醇的醚衍生物，其特征在于用于制备治疗或预防与T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾病的药物的用途。
全文摘要
高藜芦醇的醚衍生物和医疗用途，属医药领域。具有生物活性的化合物是通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物；其中X1是H或CH2R1，且X2是H或CH2R2，且X3是H或CH2R3，但X1、X2和X3不都是H，且X1、X2和X3可相同；R1、R2和R3相同或不同且各自是被R4取代的C1-6烷基，或可被R9任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)n和NR9的附加杂原子的4-7元环；R4是F、CF3、OR5、NR6R7或S(O)nR8；R5、R6和R7相同或不同且各自是H或被R4任选取代的C1-6烷基，或NR6R7是含有一个或多个选自O、NR9和S(O)n的杂原子的C4-6杂环烷基环；各n是0-2；R8是C1-6烷基；R9是如R4所定义的或是被R4或卤素任选取代的C1-4烷基；且R9是H或C1-6烷基。用途肝脏疾病、T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导疾病的治疗。
文档编号A61K31/444GK102675060SQ20111033791
公开日2012年9月19日 申请日期2011年10月31日 优先权日2011年10月31日
发明者栗艳艳, 栗进飞, 栗飞 申请人:栗艳艳