专利名称：左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种左旋棉酚及其醋酸盐的药物制剂，特别涉及一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂。
背景技术：
棉酚(Gossypol)，CAS号303-45-7，是一种黄色的酚类化合物，由左旋棉酚和右旋棉酚两种光学异构体组成。天然棉酚存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器官中。棉酚的杀精作用已为人们所熟知，可以作为男性节育药使用。目前已有醋酸棉酚口服制剂上市，作为男用避孕药或用于治疗妇科疾病，包括子宫内膜异位症、月经过多或失调等。中国专利200510022777. 9 (申请人沈阳药科大学，公开号CN1827117，
公开日2006 年09月06日，授权公告日期2009年12月16日)公开了一种用于治疗妇科疾病的醋酸棉酚缓释片剂，将醋酸棉酚加入缓释材料形成缓释制剂，避免出现“峰谷”现象，用于解决“峰谷”现象。近年来研究发现，棉酚对各种肿瘤细胞具有广泛的杀伤作用，如子宫肌瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、喉癌、头颈部肿瘤和胶质瘤等。进一步的研究表明，左旋棉酚是棉酚的有效成分，而右旋棉酚不仅无效，甚至会引发不良反应。因此，单一的左旋棉酚或左旋醋酸棉酚的抗肿瘤效果优于棉酚或棉酚醋酸盐。常温下，左旋棉酚易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷等有机溶剂，亦溶于油脂，但不溶于水。其中大部分有机溶剂对人体毒性较大，不适于作为药物载体，很难制成注射制剂。左旋醋酸棉酚也难溶于水。因此，与棉酚用于节育及妇科疾病的制剂相同，左旋棉酚或左旋醋酸棉酚用于抗肿瘤的制剂也是采用口服固体制剂。然而，研究表明，棉酚在大鼠体内的口服生物利用度可达86%左右，在小鼠体内的口服生物利用度则仅为14. 3%左右。左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的口服生物利用度也较低。因此，左旋棉酚制成口服固体制剂作为抗肿瘤药物并不理想。处于临床试验阶段的左旋棉酚制剂AT-101是左旋醋酸棉酚的普通速释片剂，为达到有效的血药浓度，设计的人体每日使用剂量已高达20mg 80mg。此外，棉酚在高温、高湿等条件下不稳定，40°C下放置10天即会出现显著的减少； 与水分接触时稳定性会降低，高湿环境下棉酚含量会快速下降。因此左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的制剂需要尽可能控制和降低水分含量或与水隔绝，才能保证其稳定性。虽然片剂水分含量低于液体制剂，但是，由于左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的热不稳定性，在片剂的制备工艺下，如需保持左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的稳定性，制剂中残留的水分仍会较多。因此，需要研发左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的生物利用度高且稳定性强的药物制齐IJ。避免左旋棉酚及左旋醋酸棉酚产生消旋或分解。而目前除棉酚的口服片剂外，针对药理作用更强但稳定性更差的左旋棉酚或左旋醋酸棉酚的制剂研究尚无报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种生物利用度高、稳定性强的左旋棉酚或其醋酸盐的注射制剂，具体地说是一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂。本发明的另一目的是提供一种适于规模化生产的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法。为实现上述目的，本发明采用的技术方案为
一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，由左旋棉酚或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、PH调节剂、抗氧剂和注射用水组成；所述乳化剂为十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶、司盘80、卵磷脂、大豆磷脂、乙酸单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、胆固醇中的一种或两种；所述冻干保护剂为甘露醇、人血清白蛋白、海藻糖中一种或两种；所述注射用油为注射用大豆油；所述PH调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠中的一种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种；所述冻干保护剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(0. 2-3) 1 ；所述乳化剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(2-4) :1 ；所述注射用油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(800-2000) 1 ；所述抗氧剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(0.01-0. 04) :1。所述注射用水用量为每Img左旋棉酚或其醋酸盐用IL ；所述油酸用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(90-180) :1 ；所述甘油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为 (30-500) :1ο所述乳化剂为大豆磷脂和司盘80的混合物；所述冻干保护剂为海藻糖和人血清白蛋白的混合物；所述PH调节剂为氢氧化钠；所述抗氧剂为亚硫酸钠。所述乳化剂中大豆磷脂与司盘80的重量比为4:1 ；所述冻干保护剂中海藻糖与人血清白蛋白的重量比为1:1。所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，步骤为
1)将左旋棉酚或其醋酸盐、注射用油、乳化剂、抗氧剂混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入ρΗ调节剂，调ρΗ至9.0-10. 5 ；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；
5 )加入冻干保护剂，冻干，得左旋棉酚或其醋酸盐注射用冻干乳制剂。所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，所述冻干步骤为
a、预冻将终乳加入冻干保护剂后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小
时；
b、一次干燥抽真空至5 10Pa，然后以8°C/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；
c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。本发明人进行了大量的处方研究和制剂制备工艺研究，研究表明，本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂稳定性良好，加速试验条件不发生分解、消旋，可显著延长左旋棉酚及其醋酸盐在高温、高湿、强光等恶劣条件下的存储时间，降低了左旋棉酚及其醋酸盐药物存储及运输的环境要求。本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂外观饱满，体内安全性良，所采用的制备方法，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度等工艺参数条件易控制，适于大规模工业化生产，并易于得到质量稳定的产品，批间差异小， 便于质量控制。小鼠尾静脉注射后测得本发明的冻干粉生物利用度可高达72. 4%-89. 3%。
本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂及其制备方法具有以下显著优势1、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂、水分含量低、复溶性好、稳定性强。
2、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂具有足够的强度，外形饱满、不萎缩。
3、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂可显著提高左旋棉酚及其醋酸盐的生物利用度，提高左旋棉酚及其醋酸盐的稳定性，便于左旋棉酚及其醋酸盐的储存。
4、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂可显著提高左旋棉酚及其醋酸盐的靶向性，有利于提高其疗效，降低其副作用。
5、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法简单，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度等工艺条件易于控制，适于大规模工业化生产，易于得到质量稳定的产品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂配方如下左旋棉酚IOmg油酸980mg甘油4.8g大豆卵磷脂31. 2mg司盘 807. 8mg海藻糖Hmg人血白蛋白Hmg亚硫酸钠0. 2 Img注射用大豆油17. 2g注射用水IOL制备方法如下1)将左旋棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至8Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例2制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂配方如下制备方法如下1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至8Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例3制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂配方如下左旋醋酸棉酚油酸甘油大豆卵磷脂司盘80 海藻糖人血白蛋白亚硫酸钠注射用大豆油注射用水1200mg 4. 5g 27. 2mg 6. 8mg 9. 5mg 9. 5mg 0. 26mg 19. 7g IOL左旋棉酚油酸甘油大豆卵磷脂司盘80 海藻糖人血白蛋白6. 4mg 12mg 12mgIOmg 1300mg 4. 2g 25. 6mg亚硫酸钠注射用大豆油注射用水0. 22mg 14. Ig IOL制备方法如下1)将左旋棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至6Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例4制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂配方如下制备方法如下1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至9Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。左旋醋酸棉酚油酸甘油大豆卵磷脂司盘80 海藻糖人血白蛋白亚硫酸钠注射用大豆油注射用水6. Omg IOmg IOmg0. 3 ImgIOmg 1490mg 3. 7g 24. Omg12. 4g IOL
实施例5制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂配方如下左旋棉酚油酸甘油大豆卵磷脂司盘80 海藻糖人血白蛋白亚硫酸钠注射用大豆油注射用水23. 2mg 5. 8mg 5. 5mg 5. 5mgIOmg 1570mg0. 39mg11. 9g IOL制备方法如下1)将左旋棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至8Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例6制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂配方如下制备方法如下1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10. 5 ；左旋醋酸棉酚油酸甘油大豆卵磷脂司盘80 海藻糖人血白蛋白亚硫酸钠注射用大豆油注射用水1640mg 2. 9g 22. 4mg 5. 6mg 2. 5mg 2. 5mg0. 32mg11. 7g IOL3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至8Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例7制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂配方如下制备方法如下1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、十二烷基磺酸钠、单硬脂酸甘油酯、硫代硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入海藻糖，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入海藻糖后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至5Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例8制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂配方如下左旋醋酸棉酚油酸甘油十二烷基磺酸钠单硬脂酸甘油酯海藻糖硫代硫酸钠注射用大豆油注射用水0. 30mg2. 3g 5. 9mg 20mg 26mgIOmg 1710mg14. 2g 15L左旋棉酚IOmg 1790mg油酸甘油司盘80 卵磷脂15mg 9. 7mg人血清白蛋白^ig硫代硫酸钠0. 24mg注射用大豆油12. Og 注射用水 15L 制备方法如下1)将左旋棉酚、注射用大豆油、司盘80、卵磷脂、硫代硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入柠檬酸钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入人血清白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入人血清白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至6Pa，然后以8°C/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例9制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂配方如下左旋醋酸棉酚IOmg油酸1150mg甘油1.4g乙酸单甘油酯15mg阿拉伯胶7mg甘露醇iang叔丁基对羟基茴香醚 0. 20mg 注射用大豆油10. Og注射用水19L制备方法如下1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、乙酸单甘油酯、阿拉伯胶、叔丁基对羟基茴香醚混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入磷酸钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入甘露醇，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入甘露醇后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至7Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例10制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂配方如下左旋棉酚油酸甘油胆固醇卵磷脂IOmg 1400mg 0. 63g 5. 6mg 16mg IOmg 6mg 0. 23mg 10. 6g 12L甘露醇人血清白蛋白硫代硫酸钠注射用大豆油注射用水制备方法如下1)将左旋棉酚、注射用大豆油、卵磷脂、胆固醇、硫代硫酸钠混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入磷酸钠调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入甘露醇和人血清白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入甘露醇和人血清白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至9Pa，然后以8V/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例11制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂配方如下IOmg 1240mg 0. 32g 8mg 13. 2mg 9mg IOmg 0. 36mg 11. 3g IOL左旋棉酚油酸甘油胆固醇泊洛沙姆甘露醇海藻糖叔丁基对羟基茴香醚注射用大豆油注射用水制备方法如下1)将左旋棉酚、注射用大豆油、胆固醇、泊洛沙姆、叔丁基对羟基茴香醚混合，制成油相2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入磷酸钠调PH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入甘露醇和海藻糖，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为a、预冻将终乳加入甘露醇和海藻糖后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2 小时；b、一次干燥抽真空至9Pa，然后以8°C/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
实施例12冻干工艺筛选选定实施例1的处方，根据冻干工艺各阶段的温度及时间设定五种不同冻干工艺，并对最终产品进行考察，以确定合理的工艺参数。所设定的四种不同冻干工艺如下表1 表权利要求
1.一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，其特征在于所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂由左旋棉酚或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、PH调节剂、抗氧剂和注射用水组成；所述乳化剂为十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶、司盘80、卵磷脂、大豆磷脂、乙酸单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、胆固醇中的一种或两种；所述冻干保护剂为甘露醇、人血清白蛋白、海藻糖中一种或两种；所述注射用油为注射用大豆油；所述PH调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠中的一种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种；所述冻干保护剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(0. 2-3) 1 ；所述乳化剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(2-4) 1 ；所述注射用油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(800-2000):1 ；所述抗氧剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(0.01-0. 04) :1。
2.根据权利要1所述的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，其特征在于所述注射用水用量为每Img左旋棉酚或其醋酸盐用IL ；所述油酸用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(90-180) :1 ；所述甘油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为(30-500) :1。
3.根据权利要1所述的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，其特征在于所述乳化剂为大豆磷脂和司盘80的混合物；所述冻干保护剂为海藻糖和人血清白蛋白的混合物；所述PH调节剂为氢氧化钠；所述抗氧剂为亚硫酸钠。
4.根据权利要3所述的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，其特征在于所述乳化剂中大豆磷脂与司盘80的重量比为4:1 ；所述冻干保护剂中海藻糖与人血清白蛋白的重量比为1 :1。
5.权利要求1-4所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，其特征在于，步骤为1)将左旋棉酚或其醋酸盐、注射用油、乳化剂、抗氧剂混合，制成油相；2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入pH调节剂，调pH至9.0-10. 5 ；3)将油相倒入水相中，制备初乳；4)采用高压勻质机对初乳进行勻化制成终乳；5 )加入冻干保护剂，冻干，得左旋棉酚或其醋酸盐注射用冻干乳制剂。
6.根据权利要求5所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，其特征在于所述冻干步骤为a、预冻将终乳加入冻干保护剂后分装于西林瓶，迅速冷冻至_32°C，维持冷冻2小时；b、一次干燥抽真空至5 10Pa，然后以8°C/小时的升温速度升温至_8°C，恒温干燥5小时；c、二次干燥一次干燥后，以12°C/小时的升温速度升温至45°C ；恒温干燥2小时。
全文摘要
本发明公开了左旋棉酚及其醋酸盐的一种注射用冻干乳制剂及其制备方法。左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂由左旋棉酚或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、pH调节剂、抗氧剂和注射用水组成，以大豆磷脂和司盘80混合物作为乳化剂，以海藻糖与人血清白蛋白混合物为冻干保护剂所得冻干乳制剂稳定性强，生物利用度高。
文档编号A61K9/19GK102525954SQ20111035086
公开日2012年7月4日 申请日期2011年11月9日 优先权日2011年11月9日
发明者厉保秋, 厉凌子, 高继友 申请人:济南环肽医药科技有限公司