专利名称：含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴及其制备方法
技术领域：
本发明属医疗用品领域，涉及一种治疗创面的创面贴，尤其涉及一种含金属离子抗菌剂并用于封闭负压治疗创面的兼具抗菌和促进组织修复功能的创面贴及其制备方法。
背景技术：
壳聚糖(chitosan，CS)是以甲壳素为原材料，在浓碱中脱去乙酰基得到的可溶于水的聚氨基葡萄糖。其完全来源于天然材料，取材方便，造价低廉。在理化性质方面，壳聚糖有良好的生物相容性，对人体无毒，可生物降解，而且还具有止血、抗菌活性和成膜性，因而在食品、医药、纺织、印染、化妆品及环保等领域有广泛的用途。壳聚糖在医学方面的应用主要有(1)促进凝血和伤口愈合。壳聚糖具有促进血液凝固的作用，可用作止血剂。它还可用于伤口填料物质，具有灭菌、促进伤口愈合、吸收伤口渗出物、不易脱水收缩等作用。( 作为药物的缓释基质。壳聚糖能被生物体内的溶菌酶降解生成天然的代谢物，具有无毒、能被生物体完全吸收的特点，因此用它作药物缓释剂具有较大的优越性。( 用于人造组织和器官。壳聚糖与磷酸钙的复合物可作为骨的替代物，用于骨的修补及牙的填料；壳聚糖衍生物与聚酯的复合材料可用作人造血管。Abewidra 曾推出一种修复烧伤、溃疡及皮肤感染的新型材料——“人造皮肤”，这种修复材料具有天然皮肤的功能，不但能使伤口免受细菌的感染，而且还可以渗透空气和水分，促进伤口愈合。(4)具有免疫调节活性。壳聚糖能激活补体系统，介导其生物学效应，提高吞噬细胞的功能。在巨噬细胞表面存在着细菌多糖的受体，而壳聚糖作为细菌多糖的类似物，能刺激巨噬细胞活化，促进其吞噬功能，增强其在其它免疫应答中的协同效应，从而实现机体对T细胞、NK细胞和B细胞的调节，介导细胞免疫应答和体液免疫应答。(5)其它医学用途壳聚糖凝胶可作为牙抗菌素的载体，具有止血、消炎和促伤口愈合的功能；可降低血清和肝脏中的胆固醇浓度，用于降胆固醇剂；壳聚糖能强化肝脏机能，防止由于过量饮酒引起的肝脏宿醉，并对残留在体内的重金属、毒素、农药、化学色素具有吸附和排泄的功效；壳聚糖能调节体内的PH值到弱碱性，提高胰岛素的利用率，有利于防治糖尿病；此外，它还具有调节内分泌系统的功能，促使胰岛素分泌正常，抑制血糖升高，降低血脂。作为一种天然抗菌剂，壳聚糖有较好的抗菌活性，能抑制部分细菌、真菌和病毒的生长繁殖。机制包括一、壳聚糖的多聚阳离子易与真菌细胞表面带负电荷的基团作用，从而改变病原菌细胞膜的流动性和通透性；二、干扰病原微生物DNA的复制与转录；三、阻断病原菌代谢。但其抗菌效力有限，持续抗菌效果不甚理想，因而限制了其在抗菌材料中的应用。各种类型的慢性创面治疗棘手，目前仍是临床亟待解决的难题之一。以糖尿病溃疡为例随着老龄化社会的到来，糖尿病溃疡的发病率逐年增加。溃疡迁延不愈，并易合并感染，累及深部组织，可引起肢体远端坏死，致残和致死率均较高。已知氧化应激损伤是糖尿病溃疡的关键致病因素之一。由高血糖和晚期糖基化终末产物(AGEs)在组织中蓄积所导致的氧化应激反应，可直接损伤血管内皮细胞及其功能，造成微循环障碍，使组织愈合能力下降。金属硫蛋白(Metal-lothionein，MT)是一类广泛存在于生物细胞内的低分子量、 富含半胱氨酸的金属结合蛋白，其分子中的巯基极易与某些亲电性物质作用，特别是能与自由基结合。近年来研究发现，MT是潜在的抗氧化剂，具有清除体内自由基、抗氧化应激的作用，对糖尿病组织损伤有保护作用。2型糖尿病患者骨骼肌及血清MT水平均降低，且对运动引起的氧化应激缺乏反应，说明体内氧化防御系统功能低下。封闭负压引流(Vacuum-Assisted Closure, VAC)是一项先进的创面治疗技术，由德国医生Fleischmarm于1992年首创，随后在欧美国家迅速普及。近年来，越来越多的国内医院引进了该项技术，作为治疗多种急、慢性创面的首选方法。目前存在的不足主要是 所使用的负压治疗敷料只含有医用海绵和引流管，缺乏良好的创面覆盖材料，因而在治疗机制上只能利用负压的机械吸引效应，作用较为单一；对一些伴有感染且自身愈合能力差的复杂、难愈性创面作用有限。
发明内容
为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种既保证有效实施负压引流，同时产生抗菌和促进组织愈合的综合治疗效应，从而提高对于糖尿病溃疡等慢性、 难愈性创面的治疗效果的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴及其制备方法。本发明的技术解决方案是本发明提供了一种含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴，包括海绵层以及伸入海绵层的负压吸引管，其特殊之处在于所述含金属抗菌剂用于治疗创面的创面贴还包括与海绵层组合在一起的无纺布。上述无纺布是壳聚糖无纺布。上述无纺布是疏水性壳聚糖无纺布。上述无纺布是疏水性含金属离子抗菌剂的壳聚糖无纺布。上述金属离子抗菌剂是含锌离子抗菌剂、含铜离子抗菌剂或含银离子抗菌剂。上述无纺布是一层或多层；优选5 15层。上述海绵层是亲水性聚氨酯海绵。一种含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴的制备方法，其特殊之处在于所述方法包括以下步骤
1)制备含金属离子抗菌剂的壳聚糖无纺布；2)制备聚氨酯海绵层；3)将步骤1)所制备得到的壳聚糖无纺布与步骤2、所得到的聚氨酯海绵叠加。上述步骤1)的具体实现方式是1. 1)选取中等分子量30000 60000道尔顿、脱乙酰度50% 70%的壳聚糖无纺布为原料；1. 2)采用丙烯聚合的方法对步骤1. 1)所得到的壳聚糖无纺布进行金属离子抗菌剂吸附，制备成含有金属离子抗菌剂的壳聚糖无纺布。上述金属离子抗菌剂是含锌离子抗菌剂、含铜离子抗菌剂或含银离子抗菌剂；当金属抗菌剂是含锌离子时，所述步骤1. 2)中锌离子的吸附量是50 150mg/g ；当金属抗菌剂是含铜离子时，所述步骤1. 2)中铜离子的吸附量是10 60mg/g ；当金属抗菌剂是含银
4离子时，所述步骤1. 2)中银离子的吸附量是是100 180mg/g。本发明的优点是本发明采用丙烯聚合后进行金属离子吸附的方法制备疏水性含金属离子抗菌剂的壳聚糖无纺布，并将其与亲水性聚氨酯海绵及负压吸引管联合应用，形成新型封闭负压治疗创面贴。该创面贴及其制备方法适用于治疗糖尿病溃疡等慢性、难愈性创面。使用这种新型创面贴，能够克服现有负压治疗敷料不含有创面覆盖材料、治疗作用单一的不足。可以在有效实施负压引流的基础上，发挥抗菌和减轻组织细胞氧化应激损伤、促进组织愈合的综合治疗效应，从而提高对难愈性创面的治疗效果。具体如下(1)新型创面贴兼具创面引流、抗菌和促进组织愈合的综合治疗作用；( 创面贴发挥壳聚糖和金属离子的联合抗菌效应，抗菌谱广、抗菌效力增强、不易产生耐药性、作用持久且毒性低；C3)创面贴持续释放Si2+等金属离子，可诱导组织细胞表达金属硫蛋白，减轻细胞氧化应激损伤，促进创面修复；(4)膜型创面贴具有一定的强度和柔韧性，能避免创面粘连以及新生肉芽组织直接长入海绵材料的微孔；( 材料生物相容性好，对人体无毒、 无害，对环境友好。
图1是本发明所提供的创面贴的结构示意图；其中1-负压吸引管；2-海绵层；3-无纺布层。
具体实施例方式本发明的理论基础是壳聚糖材料生物相容性好，对人体无毒性，应用于创面具有抗菌、保湿及止血等多种功能。而锌、铜、银等金属离子属于无机金属抗菌剂，抗菌谱广，对大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等都具有良好的抗菌性能；安全性高、毒性小、对皮肤黏膜无刺激性、不致畸、不致癌；抗药性小，其独特的杀菌机理使细菌不易产生耐药性。 将金属离子抗菌剂与壳聚糖无纺布结合后，实现了抗菌机制的联合以及金属离子的持久释放，能维持创面有效的抗菌浓度，增强创面贴的抗菌活性。此外，锌、铜是人体必需的微量元素，也是生理条件下与金属硫蛋白(MT)结合的主要金属元素，可以诱导组织器官中MT-I和MT-II的基因转录，从而增加MT的表达。含锌离子或铜离子的壳聚糖可以在创面上缓慢、持久释放锌离子或铜离子，从而诱导组织细胞 MT表达增加，发挥清除自由基、抗氧化应激损伤的作用，保护组织细胞，促进创面修复。参见图1，本发明提供了一种含金属离子抗菌剂用于封闭负压治疗创面的创面贴， 该创面贴由疏水性含金属离子抗菌剂的壳聚糖无纺布3和亲水性聚氨酯海绵2以及伸入海绵层的负压吸引管1组合形成，成为终实现渗出液吸收、抗菌和促进组织修复的负压治疗创面贴，金属抗菌剂可以是锌离子、铜离子或银离子。如果含有金属离子抗菌剂的壳聚糖是含有锌离子的壳聚糖，对本发明提供技术方案进行如下详细说明疏水性含锌壳聚糖无纺布，采用中等分子量(30000 60000)、脱乙酰度50% 70%的壳聚糖无纺布为原料；采用水为反应介质，5%过硫酸钠为反应引发剂， 8%硫酸亚铁为阻聚剂，在40°C下加入丙烯酸后进行接枝聚合，控制反应时间在1 1. 5小时之间，使聚合率在100% 300%之间；在聚合后，将聚合产物经水深度洗涤后置于1. 5% 硫酸锌溶液中进行锌的吸附，使锌吸附量达到50 150mg/g。疏水性含锌壳聚糖无纺布由5 15层构成，其厚度约在3 IOmm左右。在使用过程中，由于血液及创面渗液中的钠离子、钾离子与敷料所含的锌离子之间存在离子交换过程，可以保证使用时锌释放量保持在0.8 1.7ymol/Cm2。亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为12 18mm，孔隙率为50% 80%。实施实例1 疏水性含锌壳聚糖无纺布，采用中等分子量(60000)、脱乙酰度50 %的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合(聚合率300% )后进行锌离子的吸附，使锌吸附量达到150mg/ g ；疏水性含锌壳聚糖无纺布由5层构成，其厚度约在3mm左右，保证使用时锌释放量保持在 1.7ymol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为12mm， 孔隙率为50%。实施实例2 疏水性含锌壳聚糖无纺布，采用中等分子量(45000)、脱乙酰度60 %的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合(聚合率200% )后进行锌离子的吸附，使锌吸附量达到IOOmg/ g ；疏水性含锌壳聚糖无纺布由10层构成，其厚度约在7mm左右，保证使用时锌释放量保持在1. 2ymol/Cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为 15mm，孔隙率为60%。实施实例3 疏水性含锌壳聚糖无纺布，采用中等分子量(30000)、脱乙酰度70 %的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合(聚合率100% )后进行锌离子的吸附，使锌吸附量达到50mg/ g;疏水性含锌壳聚糖无纺布由15层构成，其厚度约在IOmm左右，保证使用时锌释放量保持在O.Symol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为 18mm，孔隙率为80%。如果含有金属离子抗菌剂的壳聚糖是含有铜离子的壳聚糖，对本发明提供技术方案进行如下详细说明疏水性含铜壳聚糖无纺布，采用中等分子量(30000 60000)、脱乙酰度50% 70%的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合(聚合率100% 300%)后进行铜离子的吸附，使铜吸附量达到10 60mg/g ；疏水性含铜壳聚糖无纺布由5 15层构成， 其厚度约在3 IOmm左右，保证使用时铜释放量保持在0. 03 0. 08 μ mol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为12 18mm，孔隙率为50% 80%。实施实例1 采用中等分子量G5000)、脱乙酰度60%的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合 (聚合率150% )后进行铜离子的吸附，使铜吸附量达到45mg/g ；疏水性含铜壳聚糖无纺布由10层构成，其厚度约在7mm左右，保证使用时铜释放量保持在0. 05 μ mol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为15mm，孔隙率为60%。实施实例2 采用中等分子量(30000)、脱乙酰度70%的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合 (聚合率100% )后进行铜离子的吸附，使铜吸附量达到30mg/g ；疏水性含铜壳聚糖无纺布由15层构成，其厚度约在IOmm左右，保证使用时铜释放量保持在0. 03ymol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为18mm，孔隙率为80%。实施实例3 采用中等分子量(60000)、脱乙酰度50%的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合 (聚合率300% )后进行铜离子的吸附，使铜吸附量达到60mg/g ；疏水性含铜壳聚糖无纺布由5层构成，其厚度约在3mm左右，保证使用时铜释放量保持在0. 08 μ mol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为12mm，孔隙率为50%。如果含有金属离子抗菌剂的壳聚糖是含有银离子的壳聚糖，对本发明提供技术方案进行如下详细说明疏水性含银壳聚糖无纺布，采用中等分子量(30000 60000)、脱乙酰度50% 70%的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合(聚合率100% 300% )后进行银离子的吸附，使银吸附量达到100 180mg/g ；疏水性含银壳聚糖无纺布由5 15层构成，其厚度约在3 IOmm左右，保证使用时银释放量保持在1. 2 1. 8 μ mol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为12 18mm，孔隙率为50% 80%。实施实例1 疏水性含银壳聚糖无纺布，采用中等分子量(60000)、脱乙酰度50 %的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合(聚合率300% )后进行银离子的吸附，使银吸附量达到ISOmg/ g ；疏水性含银壳聚糖无纺布由5层构成，其厚度约在3mm左右，保证使用时银释放量保持在 1.8 μ mol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为12mm， 孔隙率为50%。实施实例2:疏水性含银壳聚糖无纺布，采用中等分子量(45000)、脱乙酰度60 %的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合(聚合率200% )后进行银离子的吸附，使银吸附量达到140mg/ g ；疏水性含银壳聚糖无纺布由10层构成，其厚度约在7mm左右，保证使用时银释放量保持在1. 5 μ mol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为 15mm，孔隙率为60%。实施实例3 疏水性含银壳聚糖无纺布，采用中等分子量(30000)、脱乙酰度70 %的壳聚糖无纺布为原料，采用丙烯聚合(聚合率100% )后进行银离子的吸附，使银吸附量达到IOOmg/ g;疏水性含锌壳聚糖无纺布由15层构成，其厚度约在IOmm左右，保证使用时银释放量保持在1. 2 μ mol/cm2 ；亲水性聚氨酯用于吸收壳聚糖无纺布所吸附的创面渗出液，其厚度为 18mm，孔隙率为80%。动物实验结果显示兔背部直径5cm全层皮肤缺损创面，经普通负压(不含有新型创面贴)治疗后，平均愈合时间为17. 86天；分别采用含有锌离子、铜离子及银离子的新型创面贴治疗后，创面愈合时间依次为14. 72天、15. 49天和15. 35天，均较普通负压治疗组显著缩短。说明新型创面贴能够有效促进创面愈合，缩短愈合时间。
权利要求
1.一种含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴，包括海绵层以及伸入海绵层的负压吸引管，其特征在于所述含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴还包括与海绵层组合在一起的无纺布。
2.根据权利要求1所述的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴，其特征在于所述无纺布是壳聚糖无纺布。
3.根据权利要求2所述的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴，其特征在于所述无纺布是疏水性壳聚糖无纺布。
4.根据权利要求3所述的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴，其特征在于所述无纺布是疏水性含金属离子抗菌剂的壳聚糖无纺布。
5.根据权利要求4所述的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴，其特征在于所述含金属离子抗菌剂是含锌离子抗菌剂、含铜离子抗菌剂或含银离子抗菌剂。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴，其特征在于所述无纺布是一层或多层；优选5 15层。
7.根据权利要求6所述的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴，其特征在于所述海绵层是亲水性聚氨酯海绵。
8.一种含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤1)制备含金属离子抗菌剂的壳聚糖无纺布；2)制备聚氨酯海绵层；3)将步骤1)所制备得到的壳聚糖无纺布与步骤幻所得到的聚氨酯海绵叠加。
9.根据权利要求8所述的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴的制备方法，其特征在于所述步骤1)的具体实现方式是1. 1)选取中等分子量30000道尔顿 60000道尔顿、脱乙酰度50% 70%的壳聚糖无纺布为原料；1. 2)利用丙烯聚合的方法对步骤1. 1)所得到的壳聚糖无纺布进行金属离子抗菌剂吸附，制备成含有金属离子抗菌剂的壳聚糖无纺布。
10.根据权利要求9所述的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴的制备方法，其特征在于所述金属离子抗菌剂是含锌离子抗菌剂、含铜离子抗菌剂或含银离子抗菌剂；当金属抗菌剂是含锌离子时，所述步骤1. 2)中锌离子的吸附量是50 150mg/g ；当金属抗菌剂是含铜离子时，所述步骤1. 2)中铜离子的吸附量是10 60mg/g ；当金属抗菌剂是含银离子时，所述步骤1. 2)中银离子的吸附量是100 180mg/g。
全文摘要
本发明涉及一种含金属离子抗菌剂并用于封闭负压治疗创面的兼具抗菌和促进组织修复功能的创面贴及其制备方法，该创面贴包括海绵层以及伸入海绵层的负压吸引管，该创面贴还包括与海绵层组合在一起的无纺布。本发明提供了一种既保证有效实施负压引流，同时产生抗菌和促进组织愈合的综合治疗效应，从而提高对于糖尿病溃疡等慢性、难愈性创面的治疗效果的含金属离子抗菌剂的负压治疗创面贴及其制备方法。
文档编号A61F13/02GK102430146SQ20111039362
公开日2012年5月2日 申请日期2011年12月1日 优先权日2011年12月1日
发明者李望舟, 李跃军, 李靖, 洪涛, 荀文兴, 蒋立 申请人:中国人民解放军第四军医大学