专利名称：二苯乙烯类化合物在治疗和预防艾滋病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及二苯乙烯类化合物的用途。
背景技术：
获得性免疫缺陷综合症(AcquiredImmune Deficiency Syndrome,简写为 AIDS)，也称为艾滋病，是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染性疾病。HIV病毒是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴细胞作为攻击目标，大量吞噬、破坏T4淋巴细胞，从而破坏人的免疫系统，最终使免疫系统崩溃，使人体因丧失对各种疾病的抵抗能力而发病，从而发生多种感染或肿瘤，最后导致死亡。艾滋病的危害席卷全球，蔓延之势十分迅猛。1984年，全世界报告的艾滋病患者不足3000人。联合国艾滋病规划署发布的《2008艾滋病流行状况报告》指出:截至2007年底，艾滋病已经导致2500万人死亡，另有3300万人受感染，其中我国有70万人。我国自1985年首次发现HIV病毒感染者，至今已有60 80万人发生了感染，专家估计，如果不迅速采取有效的预防措施，按目前的年平均30 %的增长速度，我国的HIV感染者将超过1000万。在非洲的有些国家，HIV的感染率达总人口 30%以上。因此，预防和治疗艾滋病，己不仅仅是挽救个人生命的问题，而是关系到民族存亡的大事。HIV在病毒分类学上属逆转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Ientivirus),目前己发现两种HIV病毒株系，分别为HIV-1和HIV-2。两者具有相似的病毒结构和传播途径。HIV-1广泛分布于世界各地，是引起全世界AIDS流行的病原，目前HIV的研究也是以HIV-1为主进行的。HIV-1蛋白酶是抗艾滋病药物的有效作用靶点，对它的抑制能有效的阻止HIV-1病毒的复制，从而起到抗艾滋病的作用。根据这一思路人们合成了多种HIV-1蛋白酶抑制剂，已有10 个HIV-1蛋白酶抑制剂成功应用于临床，如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦等。由于HIV-1病毒易变异的特点，耐药性的问题也随之出现，而国际上使用的高效的抗逆转录病毒治疗(HAART，或称“鸡尾酒疗法”)并不能根除体内的病毒，而长期的药物治疗也会带来一些副作用，且价格较高(每人每年高达15000美金)。因此，寻找新型HIV-1蛋白酶抑制剂和找到能有效抑制病毒、修复人体免疫力、低毒、廉价的抗HIV药物仍然是现阶段研究人员急需解决的问题。利用我国丰富的天然中草药资源，分离提取其中的活性成分，并以此为先导化合物，是发展HIV-1蛋白酶抑制剂的有效途径。天然产物又称次级代谢产物(Secondary Metabolites),具有结构多样性和生物活性多样性的特点。天然产物及其衍生物在以往的疾病治疗中发挥了无可限量的作用，也是当今药物研发过程中最具潜力的资源之一(Newman DJ, Gragg GM, Snader KM.Nat ProdR印，2000，17(3):215-234 ；Lee K-H.J Nat Prod, 2004,67 (2):273-283)。现在对中药等传统药物、海洋生物以及微生物代谢过程中的天然产物研究方兴未艾，每年都会有大量结构新颖的化合物被发现提供出来，这些新颖化合物是合成方法所无法实现的药物和药物先导化合物的重要源泉，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。因为中药在我国已有数千年应用的历史，是一个伟大的药物小分子化合物的宝库，因此，从天然资源中发展新的抗艾滋病病毒药物成为研究的一个热点。已有不少专利公开中药可以作为潜在的抗艾滋病病毒药物，刘光明等在CN101982187A中公开核桃壳提取物、周英在CN101507778A中公开了茶叶提取物、戴好富等在CN101411796A中公开了槟榔提取物、陈光英等在CN101254224中公开了青梅提取物、吴南屏等在CN1850144中公开了金银花提取物、张兰珍在CN1255355中公开了叶下珠提取物均具有抗艾滋病病毒作用。除此之外，没有有关腊肠豆(Cassia fistula L.)在抗艾滋病药物中的应用，而且，以上的提取物也没有能最终确定其抗艾滋病病毒的活性成分。白皮杉醇是腊肠豆中的化学成分，又称3'-羟基白藜芦醇或比杉特醇，是二苯乙烯类化合物，具有抗白血病活性；具有抑制非受体激活酶、脾酪酸激酶以及淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶的活性。李军林等在CN1398838中公开了二苯乙烯类化合物在治疗和预防糖尿病中的应用；吕秋军等在CN1401316A中公开了反式二苯乙烯衍生物在预防或治疗肝纤维化中的用途；陈庚辉等在CN1688535A中公开了一组新的二苯乙烯衍生物作为治疗免疫性疾病、炎症和自身免疫性疾病中的应用。然而，二苯乙烯类化合物对HIV蛋白酶的抑制尚无相关报道。
发明内容
由于二苯乙烯类化合物对HIV-1蛋白酶的抑制活性尚无相关报道，因此本发明的目的是提供二苯乙烯类化合物作为HIV-1蛋白酶抑制剂的新用途。根据本发明的一个方面，提供了二苯乙烯类化合物在制备治疗和预防艾滋病的药物中的应用，其中所述二苯乙烯类化合物的结构式为:
权利要求
1.二苯乙烯类化合物在制备治疗和预防艾滋病的药物中的应用，其中所述二苯乙烯类化合物的结构式为:
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述&、1 2、1 3、1 4、1 5或1 6独立地代表氢或羟基。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述二苯乙烯类化合物为白皮杉醇。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的应用，其中所述应用是二苯乙烯类化合物在制备HIV-1蛋白酶抑制剂 方面的应用。
全文摘要
本发明提供了二苯乙烯类化合物在制备治疗和预防艾滋病的药物中的应用，其中所述二苯乙烯类化合物的结构式为通式(I)所示，其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6独立地代表氢、羟基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的酰氧基、卤素、硝基、三氟甲基或氰基，前提条件是R1、R2和R3中至少之一为羟基且R4、R5和R6中至少之一为羟基。在通式(I)表示的化合物中，二苯乙烯类化合物白皮杉醇对HIV-1蛋白酶的抑制活性IC50达59μm。
文档编号A61K31/05GK103156827SQ20111041137
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者饶子和, 杨诚, 李金楠, 张坛杰, 冯金磊, 唐延婷, 郭宇, 陈卫强 申请人:天津市国际生物医药联合研究院