专利名称：核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒及制备的制作方法
核壳结构的α -半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒及制备技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，具体涉及一种核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒及其制备方法。
背景技术：
硫酸钙(CS)作为骨移植材料应用于临床已有100多年的历史，其在人体内的安全性早已被众多实验所证实。硫酸钙具有组织相容性好，骨诱导活性高、生物降解后形成的微酸性环境及磷酸钙晶体能够吸引破骨细胞，加速新骨形成等特点。但是，硫酸钙在体内降解速度过快，成为限制其临床应用的一个因素。
美国feight医疗技术公司相继研发出的医用硫酸钙骨替代物OsteoSet和MIIG 系列，都以特定形状和大小的α-半水硫酸钙为基础。该医用级硫酸钙具有稳定的三维构型，使得新骨能按此构型进行重塑，并尽可能地使新骨与正常骨的质地、强度和外形相吻合。其纯度高、杂质少，晶体结构高度一致，植入体内后其吸收速率稳定，不过其吸收速率相对新骨生长速度仍然较快。
目前研究和应用较多的作为生物活性材料的磷酸钙为羟基磷灰石和磷酸三钙。其中，羟基磷灰石与骨组织有相似的化学成分、晶体结构，易于被宿主骨利用，降解缓慢，具有良好的骨传导作用。可注射性磷酸钙骨水泥又称自固化骨水泥，操作简便，生物相容性好， 能够注射入骨缺损处，原位固化，适应骨缺损进行塑形，符合微创外科的要求，已成为各国学者的一个研究热点。但是通常其降解缓慢，在体内存留时间长，达不到在治疗期内完全降解的要求，影响了新骨的长入，广泛应用受到一定程度的限制。
针对硫酸钙吸收速率过快，而磷酸钙降解缓慢的问题进行研究和报道也很多，目的都是结合两者的优势，制备出具有良好生物性能的复合材料。专利号为 ZL200710063903.4的中国发明专利公开了一种新型无机植骨材料，由β -磷酸三钙和 α -半水硫酸钙按一定的质量分数配比组成；申请号为201010201897. 6的中国发明专利申请公开了一种自成孔磷酸钙骨水泥支架的制备方法，将一定硫酸钙加入到可注射磷酸钙骨水泥，制备出新型的复合骨水泥；申请号为201010185090. 8的中国发明专利申请公开了一种基于纳米羟基磷灰石和半水硫酸钙的复合骨修复材及其制备方法，将α -半水硫酸钙、 羟基磷灰石和添加剂形成复合骨修复材料。但其微观结构中硫酸钙和磷酸钙只是简单的混合，其溶解与降解行为特性仍遵循硫酸钙与磷酸钙自身的特点，并未得到良好的调控。发明内容
本发明提供了一种核壳结构的α -半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒及其制备方法，实现α -半水硫酸钙/羟基磷灰石在微观结构中的复合，以调整单纯α -半水硫酸钙的快速固化，改善其注射性能，并根据微观结构中包裹程度的不同，可以调控其生物降解性能。
—种核壳结构的α -半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒，具有羟基磷灰石包裹α-半水硫酸钙的微观结构，所述的α-半水硫酸钙通常为圆柱状或六方α-半水硫酸钙。
所述核壳结构的α -半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒，由以下方法制备得到
(1)在去离子水中加入有机类转晶剂和无机盐类转晶剂，搅拌至完全溶解，制得转晶溶液；其中，所述有机类转晶剂为柠檬酸钠、柠檬酸、琥珀酸或草酸钾，所述无机盐类转晶剂为硫酸镁、硫酸铝或硫酸钾；所述有机类转晶剂的质量为所述去离子水质量的0. 05% 0. 2%，所述无机盐类转晶剂的质量为所述去离子水质量的0. 5% 2% ；
(2)向所述转晶溶液中依次加入二水硫酸钙和羟基磷灰石，形成固液混合体系； 其中，所述二水硫酸钙与所述去离子水的质量比为1 O 6)，所述羟基磷灰石二水硫酸钙的质量比为(0. 1 1) 1 ；
(3)将所述固液混合体系置于130 160°C的水热釜中恒温处理4 8小时后，从所述水热釜中滤出粗产物；
(4)将所述粗产物用90 100°C的水清洗，再在90 110°C干燥，得到α -半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒。
优选的技术方案中，所述有机类转晶剂的质量为所述去离子水质量的0.05%，所述无机盐类转晶剂的质量为所述去离子水质量的2%。
优选的技术方案中，所述二水硫酸钙与所述去离子水的质量比为1 4，所述羟基磷灰石二水硫酸钙的质量比为0.75 1。
本发明中，以去离子水为溶剂，溶解入适量的有机类转晶剂和无机盐类转晶剂，添加二水硫酸钙粉末和羟基磷灰石，并在一定的工艺参数下通过水热合成的方法制备得到具有核壳结构的α -半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒，该复合颗粒具有羟基磷灰石包裹 α-半水硫酸钙的微观结构。
本发明通过在水介质中引入有机羧酸根和无机盐离子，通过水热处理的方法，使二水硫酸钙粉末在一定压力和温度下进行溶解和重结晶，转变成α-半水硫酸钙，颗粒尺寸为5 30 μ m ；同时，由于添加物羟基磷灰石的存在，其在α -半水硫酸钙表面上形成包覆层，影响α-半水硫酸钙的水化特性，改善其注射性能；而随着两者比例的不同，微观结构的包覆程度不同，在影响其水化特性的同时，还影响其临床应用时的降解性能，从而实现对生物降解性能的调控。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果
本发明复合颗粒实现了 α -半水硫酸钙/羟基磷灰石在微观结构中的复合，包裹在α-半水硫酸钙表面的羟基磷灰石由于溶解特性与α-半水硫酸钙完全不同，起到了调控表面与水反应速率的效果，从而可以有效地调整颗粒降解特性，具有较好的临床应用前景。本发明制备方法简单易行，操作简单，成本低，易于产业化。
图1为实施例1制备得到的复合颗粒的XRD图。
图2为实施例1制备得到的复合颗粒的微观形貌图。
图3为实施例1制备得到的复合颗粒中间位置的能谱图。
图4为实施例1制备得到的复合颗粒边缘的能谱图。
图5为实施例2制备得到的复合颗粒的XRD图。
图6为实施例2制备得到的复合颗粒的微观形貌图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1
取40ml的去离子水作为溶剂，加入0. 02g的柠檬酸钠和质量分数为0. Sg的硫酸镁，搅拌至完全溶解，制得转晶溶液；向其中添加IOg 二水硫酸钙粉末(分析纯级)，再加入 7. 5g的羟基磷灰石，形成固液混合体系。
将配得的固液混合体系置于130°C的水热釜恒温处理6小时，水热处理后进行放气，快速取出水热釜，并从水热釜中滤出粗产物，用90°C的热水抽滤清洗后置于90°C的烘箱中烘干，得到最终产物，为颗粒状。
采用X射线衍射仪对所得的最终产物进行成分分析和组分表征，XRD图谱如图1所示。图1中，曲线a和b分别为α -半水硫酸钙(CSH)和羟基磷灰石(HA)的标准谱图，曲线c对应于最终产物的XRD图谱，可见， 处峰位属于α -半水硫酸钙，〇处峰位属于羟基磷灰石。图1表明，本实施例制备的最终产物为α -半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒。
采用扫描电子显微镜对所得的最终产物进行微观形貌表征，SEM图如图2所示，可见，最终产物具有核壳结构，在圆柱状的α-半水硫酸钙表面上有包覆层。
通过对所得的最终产物颗粒中间位置(对应于图2中的(1))和边缘(对应于图 2中的O))的能谱分析，分别如图3和图4所示，可见表层的P元素含量高于内部，表明包覆层为羟基磷灰石。
实施例2
取40ml的去离子水作为溶剂，加入0. 04g的琥珀酸和0. 6g的硫酸铝，搅拌至完全溶解，制得转晶溶液；向其中添加IOg 二水硫酸钙粉末(分析纯级)，再加入5g的羟基磷灰石，形成固液混合体系。
将配得的固液混合体系置于160°C的水热釜恒温处理4小时，水热处理后进行放气，快速取出水热釜，并从水热釜中滤出粗产物，用95°C的热水抽滤清洗后置于110°C的烘箱中烘干，得到最终产物，为颗粒状。
采用X射线衍射仪对所得的最终产物进行成分分析和组分表征，XRD图谱如图5所示。图5中，曲线a和b分别为α -半水硫酸钙(CSH)和羟基磷灰石(HA)的标准谱图，曲线d对应于最终产物的XRD图谱，可见， 处峰位属于α -半水硫酸钙，〇处峰位属于羟基磷灰石。图5表明，本实施例制备的最终产物为α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒。
采用扫描电子显微镜对所得的最终产物进行微观形貌表征，SEM图如图6所示，颗粒表面有较多覆盖物存在，可见最终产物具有核壳结构，进一步对颗粒表面包覆层进行能谱分析，表明包覆层为羟基磷灰石。
实施例3
取40ml的去离子水作为溶剂，加入0. 08g的柠檬酸和0. 2g的硫酸镁，搅拌至完全溶解，制得转晶溶液；向其中添加IOg 二水硫酸钙粉末(分析纯级)，再加入2. 5g的羟基磷灰石，形成固液混合体系。
将配得的固液混合体系置于140°C的水热釜恒温处理8小时，水热处理后进行放气，快速取出水热釜，并从水热釜中滤出粗产物，用100°c的热水抽滤清洗后置于90°C的烘箱中烘干，得到最终产物，为颗粒状。经表征，最终产物为核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒。
实施例4
取40ml的去离子水作为溶剂，加入0. 06g的草酸钾和0. 4g的硫酸钾，搅拌至完全溶解，制得转晶溶液；向其中添加IOg 二水硫酸钙粉末(分析纯级)，再加入IOg的羟基磷灰石，形成固液混合体系。
将配得的固液混合体系置于150°C的水热釜恒温处理6小时，水热处理后进行放气，快速取出水热釜，并从水热釜中滤出粗产物，用95°C的热水抽滤清洗后置于100°C的烘箱中烘干，得到最终产物，为颗粒状。经表征，最终产物为具有核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒。
权利要求
1.一种核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒，其特征在于，具有羟基磷灰石包裹α-半水硫酸钙的微观结构。
2.如权利要求1所述的核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒的制备方法，包括(1)在去离子水中加入有机类转晶剂和无机盐类转晶剂，搅拌至完全溶解，制得转晶溶液；其中，所述有机类转晶剂为柠檬酸钠、柠檬酸、琥珀酸或草酸钾，所述无机盐类转晶剂为硫酸镁、硫酸铝或硫酸钾；所述有机类转晶剂的质量为所述去离子水质量的0. 05% 0. 2%，所述无机盐类转晶剂的质量为所述去离子水质量的0. 5% 2% ；(2)向所述转晶溶液中依次加入二水硫酸钙和羟基磷灰石，形成固液混合体系；其中， 所述二水硫酸钙与所述去离子水的质量比为1 O 6)，所述羟基磷灰石二水硫酸钙的质量比为(0. 1 1) 1 ；(3)将所述固液混合体系置于130 160°C的水热釜中恒温处理4 8小时后，从所述水热釜中滤出粗产物；(4)将所述粗产物用90 100°C的水清洗，再在90 110°C干燥，得到α-半水硫酸钙 /羟基磷灰石复合颗粒。
3.如权利要求2所述的核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒的制备方法，其特征在于，所述有机类转晶剂的质量为所述去离子水质量的0. 05%，所述无机盐类转晶剂的质量为所述去离子水的质量的2%。
4.如权利要求2所述的核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒的制备方法，其特征在于，所述二水硫酸钙与所述去离子水的质量比为1 4，所述羟基磷灰石二水硫酸钙的质量比为0.75 1。
全文摘要
本发明公开了一种核壳结构的α-半水硫酸钙/羟基磷灰石复合颗粒及制备。该复合颗粒具有羟基磷灰石包裹α-半水硫酸钙的微观结构。该制备方法以去离子水为溶剂，溶解入适量的有机类转晶剂和无机盐类转晶剂，再添加二水硫酸钙和羟基磷灰石，并在一定的工艺参数下进行水热合成。本发明实现了α-半水硫酸钙/羟基磷灰石在微观结构中的复合，从而调整单纯α-半水硫酸钙的快速固化，改善其注射性能，并可形成包覆程度可控的微观结构，以调控其生物降解性能，具有较好的临床应用前景。
文档编号A61L27/12GK102488920SQ201110416270
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者李坚, 程逵, 翁文剑, 陈怡坚, 黄海生 申请人:浙江大学