专利名称：一种含有替米沙坦和氨氯地平的包衣片制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术。更具体地，本发明涉及一种含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片制备方法。
背景技术：
替米沙坦(1^1111化￡1汁￡111)，化学名称是4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪
唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，结构式如下替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与ATl受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在ATl受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与ATl受体结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶II，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素II引起的血压升高。抑制效应持续M小时，在48小时仍可测到。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。 替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂。化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。结构式如下
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H3C 人日NH2 心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。 属于外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用。截止目前大量的临床应用都证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以M小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。
上述两种药物在目前高血压用药中，都属于一线药物，临床应用较广泛。两者的联合使用，也是临床上的一种新用途。在专利CN 200510052246中，申请人指出替米沙坦和氨氯地平可以联合使用，治疗原发性高血压。但是作为一种联合使用的治疗药物，合理、方便的使用剂型，是达到最佳治疗效果的关键步骤之一。对于替米沙坦及氨氯地平的组合，这两种药物共同存在于一个给药的剂型载体中，无法得到稳定的制剂。因为替米沙坦为了在体内得到良好的溶出，需要和碱性辅料共同组成组合物，达到提高溶解度的目的。这些碱性物质影响氨氯地平的稳定性，造成有关杂质的增加。在专利2005800339 中，申请人指出需要采用复杂的技术将碱性的替米沙坦制剂与氨氯地平分开，可采用的技术有胶囊、膜衣和双层片技术。申请人在该专利中指出膜衣技术由于替米沙坦吸潮，导致氨氯地平在包衣层中不稳定。因此采用双层片技术来制备替米沙坦和氨氯地平的复方片剂。本发明针对膜衣技术，在包衣材料与替米沙坦素片之间制备了隔离层，特别指出的是，在隔离层中加入了乳糖，或者氯化钠，或者山梨醇，或者聚乙二醇1500(平均分子量 1500)，或者其他小分子的可溶解性的药学上可接受的物质，可以提高包衣层中氨氯地平的稳定性，同时保证替米沙坦的释放不受影响。本发明提供了一种含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片新颖的制备方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片的制备方法， 它含有有效量的替米沙坦和辅料，尤其是作为崩解剂的辅料组成的素片(或称为片心)，和含有苯磺酸氨氯地平的薄膜衣包衣材料，以及两者之间的含有乳糖，或者氯化钠，或者山梨醇，或者聚乙二醇1500的隔离包衣层，片剂表面还有遮光防潮作用的包衣层。本发明在保障氨氯地平的稳定性的同时，能保证氨氯地平与替米沙坦的快速溶出，保障药物的作用效^ ο本发明的目的之一是提供一种替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片的制备方法。 本发明在保障氨氯地平的稳定性的同时，能保证氨氯地平与替米沙坦的快速溶出，保障药物的作用效果。替米沙坦在水及缓冲介质中溶解度很小，一般需要和碱性物质成盐，提高溶解度， 从而达到药物溶出的目的。文献报道目前市售的替米沙坦制剂，均含有氢氧化钠、葡甲胺等碱性物质。这些物质可以促使苯磺酸氨氯地平降解，从而造成药物中杂质增加。采用膜包衣的方式，可以有效的减少氨氯地平与碱性物质的接触，减少药物降解的可能。在实施例1中，替米沙坦与氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇、硬脂酸镁等物料组成素片 (片芯)，苯磺酸氨氯地平则分散在常用的薄膜衣材料溶液中，包衣材料中可包含羟丙基甲基纤维素(粘度范围5厘泊到50厘泊，首选粘度范围5厘泊到15厘泊，最优选粘度5厘泊)、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇(分子量1500到6000)，或者采用商品化的包衣材料，如欧巴代 包衣材料等，包衣溶剂选择乙醇的水溶液，浓度范围以乙醇体积百分浓度表示为 20 %至75 %，优选30 %至60 %浓度，最优选择50 %乙醇浓度。按照实施例1制备的替米沙坦氨氯地平片，氨氯地平的稳定性有较大的提高，但是在长期贮藏过程中，氨氯地平的降解杂质明显有增加的趋势。并且，该片剂中替米沙坦的溶出度测定实验表明，在30分钟内，替米沙坦的溶出度不足标示量的70%。药物的溶出度对于生物利用度的判定具有重要意义，体外溶出度的测定实验在一定层面上反映出两种制剂的体内生物等效的可能性。因此在体外溶出度测定实验中，应尽量使复方替米沙坦氨氯地平片的溶出行为与市售的替米沙坦片、氨氯地平片溶出度限度一致。在实施例2中，在替米沙坦片芯和含有氨氯地平的包衣材料之间，增加了一层隔离层，隔离层为常用的薄膜衣材料，可包含羟丙基甲基纤维素(粘度范围5厘泊到50厘泊， 首选粘度范围5厘泊到15厘泊，最优选粘度5厘泊)、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇(分子量1500到6000)，包衣溶剂选择乙醇的水溶液，浓度范围以乙醇体积百分浓度表示为20% 至75 %，优选30 %至60 %浓度，最优选择50 %乙醇浓度。按照实施例2制备的替米沙坦氨氯地平片，氨氯地平的稳定性有很大的提高，经加速试验证实，氨氯地平的降解杂质量降低。该片剂中替米沙坦的溶出度测定实验表明，在 30分钟内，替米沙坦的溶出度不足标示量的70%。提示本实施例中替米沙坦的溶出行为与市售替米沙坦制剂之间存在差异。在实施例3中，对隔离层包衣材料做了进一步研究。当选择羟丙基甲基纤维素(粘度范围5厘泊)和聚乙二醇(分子量1500)为包衣材料，包衣溶剂选择乙醇的水溶液，浓度范围以乙醇体积百分浓度表示为20%至75%，优选30%至60%浓度，最优选择50%乙醇浓度。同时，对替米沙坦片芯的组成进行了调整，降低了山梨醇的使用量，增加了崩解剂，同时，为了保证压片的顺利进行，在片芯组成中加入滑石粉。在此条件下制备的样品，经加速试验显示，氨氯地平的降解杂质量符合质量控制要求。该片剂中替米沙坦的溶出度测定实验表明，在30分钟内，替米沙坦的溶出度大于标示量的80%。上述试验得到令人惊奇的效果，提示适当分子量的聚乙二醇和特定粘度的羟丙基甲基纤维素可以组成隔离包衣膜，保证氨氯地平的稳定，同时配合替米沙坦片芯的处方调整，达到良好的迅速释放药物的效果。实施实例4中，采用乳糖、氯化钠、山梨醇、聚乙二醇(平均分子量1500，PEG1500) 作为隔离层中的材料水溶性材料，以羟丙基甲基纤维素为主要成膜材料，对隔离层中水溶性材料的用量进行了筛选。试验证明，乳糖、氯化钠在包衣材料中的重量比为16. 7%至 31. 8%范围内，山梨醇在包衣材料中的重量比为16. 7%至25%的范围内，聚乙二醇(平均分子量1500，PEG1500)在包衣材料中的重量比为16. 7%至31. 8%范围内，在实际的包衣操作中，工艺可操作性强，隔离衣在保证片芯中的碱性辅料不影响氨氯地平的稳定性的前提下，能尽可能的保证片芯的溶出度。在15分钟内，替米沙坦和氨氯地平的溶出度均在标示量的70%以上。实施实例5中，分别对采用乳糖、氯化钠、山梨醇、聚乙二醇(平均分子量1500， PEG1500)作为隔离层中的水溶性材料，以羟丙基甲基纤维素为主要成膜材料，对隔离层的包衣厚度进行了筛选，隔离层厚度以按照素片重量增重的方式表示，试验表明，在增重重量比为0. 5%至1. 5%范围内，隔离衣在保证片芯中的碱性辅料不影响氨氯地平的稳定性的前提下，能尽可能的保证片芯的溶出度。在15分钟内，替米沙坦和氨氯地平的溶出度均在标示量的70%以上。
实施实例6进一步完善了本发明，在替米沙坦片芯表面，依次包隔离层包衣、含氨氯地平的包衣层后，采用遮光防潮的薄膜衣包衣材料，材料中可包含羟丙基甲基纤维素 (粘度范围5厘泊到50厘泊，首选粘度范围5厘泊到15厘泊，最优选粘度5厘泊)、滑石粉、 二氧化钛、聚乙二醇(分子量1500到6000)，或者采用商品化的包衣材料，如欧巴代 包衣材料等，包衣溶剂选择乙醇的水溶液，浓度范围以乙醇体积百分浓度表示为20%至75%， 优选30%至60%浓度，最优选择50%乙醇浓度。包衣材料中含有吐温80。包衣增重按照替米沙坦片芯素片重量计，为增重1. 0%至3. 0%。实施实例1至6中，试验样品均在40°C、相对湿度75%的条件下，进行模拟市售包装的储藏方式，对可能产生的氨氯地平有关杂质进行了检测。在实施例1至6中，试验样品的溶出度和有关物质的检测方法如下替米沙坦溶出度测定方法浆法(中国药典溶出度测定第二法)，75rpm;溶出介质pH7. 5磷酸盐缓冲液900ml ；苯磺酸氨氯地平溶出方法浆法(中国药典溶出度测定第二法)，75rpm;溶出介质:0. OlN盐酸溶液液500ml ；苯磺酸氨氯地平有关物质方法色谱条件与系统适用性用十八烷基键合硅胶柱为固定相，室温；流速1. Oml/ min ；检测波长237nm ；进样量10μ 1 ；流动相乙腈甲醇水相(7ml三乙胺，用水稀释置1000ml，磷酸调pH置3. 0)-(22 35 50)。取氨氯地平5mg，置5ml量瓶，加30%双氧水定容，70°C水浴45min即得系统适用性样品，要求杂质D与主峰分离度应大于4. 5.测定法取相当于50mg氨氯地平的片粉，置50ml量瓶中，加流动相适量超声溶解定容摇勻，滤过，即得供试品。取供试品续滤液3ml，流动相稀释至IOOml，再取5ml，流动相稀释至50ml，即得0. 3%对照溶液。供试品及0. 3%对照溶液各取10 μ 1注入液相色谱仪， 调整灵敏度置对照品的25%，然后进样测定。杂质按照对照溶液计算百分比含量。
具体实施例方式下述实施例进一步介绍和阐述本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例1片心处方分为替米沙坦40mg和SOmg两个规格，片芯中两个规格的处方成比例增长。
权利要求
1.一种替米沙坦氨氯地平包衣片剂，其特征在于替米沙坦素片片芯与苯磺酸氨氯地平包衣层之间含有特定组成的隔离层材料，该隔离层材料中含有占隔离层包衣液中溶质质量的16. 7%至31. 8%的乳糖。
2.一种替米沙坦氨氯地平包衣片剂，其特征在于替米沙坦素片片芯与苯磺酸氨氯地平包衣层之间含有特定组成的隔离层材料，该隔离层材料中含有占隔离层包衣液中溶质质量的16. 7%至31. 8%的聚乙二醇1500(平均分子量1500)。
3.一种替米沙坦氨氯地平包衣片剂，其特征在于替米沙坦素片片芯与苯磺酸氨氯地平包衣层之间含有特定组成的隔离层材料，该隔离层材料中含有占隔离层包衣液中溶质质量的16. 7%至31. 8%的氯化钠。
4.一种替米沙坦氨氯地平包衣片剂，其特征在于替米沙坦素片片芯与苯磺酸氨氯地平包衣层之间含有特定组成的隔离层材料，该隔离层材料中含有占隔离层包衣液中溶质质量的16. 7%至25. 0%的山梨醇。
5.如权利要求1至权利要求4所述的替米沙坦氨氯地平包衣片剂，其中替米沙坦片芯组成特征为山梨醇与替米沙坦的质量比为2. 625 1。崩解剂与替米沙坦的质量比为 1 40 至 3 40。
6.如权利要求1至权利要求4所述的替米沙坦氨氯地平包衣片剂，其中替米沙坦片芯与苯磺酸氨氯地平包衣层之间的隔离层重量为素片片芯质量的0. 5%至1. 5%。
7.如权利要求5所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
8.如权利要求5所述的崩解剂为交联羧甲基淀粉钠。
9.如权利要求5所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。
10.如权利要求5所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
全文摘要
本发明涉及一种替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的组合物，它含有有效剂量的替米沙坦和苯磺酸氨氯地平，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料，其特点在于替米沙坦与药学上可接受的辅料作为素片，苯磺酸氨氯地平分散在包衣材料中，在素片与包衣材料之间，存在一种含有乳糖，或者氯化钠，或者聚乙二醇1500，或者山梨醇的包衣材料。本发明可有效的阻止替米沙坦素片中含有的碱性物质对苯磺酸氨氯地平造成的降解，并能出乎意料的到达药物快速溶出的目的。
文档编号A61K47/10GK102488690SQ201110419520
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者冯岩, 卢骏 申请人:北京汇诚瑞祥医药技术有限公司