一种治疗骨髓增生异常综合征的益气养阴活血中药组合物及其制备方法

专利名称：一种治疗骨髓增生异常综合征的益气养阴活血中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体涉及一种能够提升骨髓增生异常综合征患者外周血象，缓解骨髓病态造血，改善患者生存质量，延长患者生存期的益气养阴活血中药组合物及其制备方法。
背景技术：
骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndromes,MDS)是一组起源于骨髓造血干细胞水平上的恶性克隆性血液病，临床以骨髓增生活跃或明显活跃，伴有无效和病态造血，以及周围血象不同系列呈不同程度减少，并由此导致贫血、出血和感染为特征。在MDS病变自然发展过程中有两种转化趋势，一是由于感染、出血等因素导致临床死亡；二是转化为急性白血病。根据FAB协作组统计，RA、RAS, RAEB, RAEB-T, CMML各型白血病转化率分别为12.5%,11.5%、42%、59%、29%。可见MDS有向白血病转化的高度危险性。对于MDS临床治疗，除对症支持疗法外，由于本病有很多类似白血病的临床、细胞形态学和分子生物学特征，且部分病例最终将发展为典型的白血病。故凡是用于治疗白血病的各种方法都已用于临床，包括诱导分化剂、刺激造血组织药物、小剂量化疗、联合化疗和骨髓移植等。虽然临床可以获得一定疗效。但和白血病临床疗效相比，相差甚远。各种细胞因子只有暂时性疗效，临床作为辅助治疗药物尚可，还不能作为MDS主要治疗方法；大剂量联合化疗足以造成患者骨髓抑制，有可能加速病人提前死亡；骨髓移植后，一些患者虽可得以临床缓解，但长期随访`，复发率较高，而且费用昂贵，目前推广应用还有一定难度。因此，如何除掉MDS患者自身生长的恶性克隆，目前尚无最佳治疗方案。

发明内容
本发明提供了一种治疗骨髓增生异常综合征的中药组合物及其制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的:1.本发明药物组合物原料药组成与剂量为黄苗1-120重量份、党参1-120重量份、生地1_120重量份、熟地黄1_120重量份、阿胶1-120重量份、龟版胶1-120重量份、红花1-120重量份、英丝子1-120重量份、丹参1-120重量份、鸡血藤1-120重量份。2.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为黄芪10-30重量份、党参10-30重量份、生地10_30重量份、熟地黄10_30重量份、阿胶10-30重量份、龟版胶10-30重量份、红花10-30重量份、英丝子10-30重量份、丹参10-30重量份、鸡血藤10-30重量份。3.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为黄苗10重量份、党参30重量份、生地35重量份、熟地黄60重量份、阿胶20重量份、龟版胶60重量份、红花45重量份、菟丝子55重量份、丹参70重量份、鸡血藤20重量份。4.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为黄苗10重量份、党参60重量份、生地60重量份、熟地黄20重量份、阿胶70重量份、龟版胶100重量份、红花15重量份、菟丝子80重量份、丹参25重量份、鸡血藤60重量份。5.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为黄苗30重量份、党参10重量份、生地60重量份、熟地黄20重量份、阿胶70重量份、龟版胶100重量份、红花15重量份、菟丝子80重量份、丹参25重量份、鸡血藤60重量份。6.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为黄苗70重量份、党参10重量份、生地20重量份、熟地黄40重量份、阿胶55重量份、龟版胶30重量份、红花60重量份、菟丝子20重量份、丹参45重量份、鸡血藤35重量份。7.本发明药物组合物原料药组成与剂量优选为黄苗70重量份、党参10重量份、生地20重量份、熟地黄40重量份、阿胶55重量份、龟版胶30重量份、红花60重量份、菟丝子20重量份、丹参120重量份、鸡血藤35重量份。本发明药物组合物按照常规工艺加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型，如散剂(包括配方颗粒)、胶囊剂(包括软胶囊、缓释胶囊)、片剂(包括分散片)、丸剂(包括水丸、蜜丸、微丸)、颗粒剂中的任意一种。本发明药物组合物的制备方法还可以是:丹参和菟丝子加60-85%乙醇提取1-3次，第一次加乙醇6_10重量倍，加热回流1-2小时，滤过，药渣再加乙醇，加热回流1-2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇,药液和药液分别备用；黄芪和党参加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小时，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小时，合并每次煎液，浓缩至稠膏，备用；地黄、熟地黄、红花、鸡血藤四味药及丹参和菟丝子醇提后的药渣一起加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小时，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小时，合并每次煎液，浓缩至相对密度为50°C热测1.13的清膏，放冷，加乙醇使含醇量为60-70% ;静置26小时，倾取上清液，回收乙醇，备用；将以上三种药液合并，浓缩至稠膏，85-80°C以下干燥，粉碎，过100目筛，与冷冻粉碎后阿胶和龟板胶混匀，并按照常规工艺制成临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。本发明药物组合物的制备方法优选为:丹参和菟丝子加80%乙醇提取2次，第一次加80%乙醇8重量倍，加热回流2小时,滤过,药渣再加80%乙醇6重量倍，加热回流1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，药液和药液分别备用。黄芪和党参加水煎煮两次，第一次加水8重量倍，煎煮1.5小时，第二次加水6重量倍，煎煮1.0小时，合并两次煎液，浓缩至稠膏，备用。地黄、熟地黄、红花、鸡血藤四味药及丹参和菟丝子醇提后的药渣一起加水煎煮两次，第一次加水8重量倍，煎煮1.5小时，第二次加水6重量倍，煎煮1.0小时，合并两次煎液，浓缩至相对密度为1.13(50°C热测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量为65% (边加边搅拌，缓慢加入)。静置26小时，倾取上清液，回收乙醇，备用。将以上三种药液合并，浓缩至稠膏，80°C以下干燥，粉碎，过100目筛，与冷冻粉碎后过100目的阿胶和龟板胶混匀，并按按照常规工艺制成临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。本发明所述炙黄芪为蜜炙黄芪。发明人通过对MDS患者临床症状初步观察，认为MDS多种致病因素损及气血阴阳，由于气血阴阳不足或虚损导致血瘀内阻中医发病机制，临床多见“气阴(血)两虚、血瘀内阻”的虚实夹杂证候。 本发明药物以“益气养阴活血法”为MDS中医治疗原则，以炙黄芪、党参、生地、熟地黄、阿胶、龟版胶、红花、菟丝子、丹参、鸡血藤为主药，随症加减治疗。临床研究结果表明，该方能够明显改善患者临床自觉症状和出血症状，对患者外周血红蛋白、白细胞、血小板也有一定提升作用。


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图1是H1-Meg细胞 图2是对照组H1-Meg细胞 图3是用药后(YSL)H1-Meg细胞图。
下述试验(实验)例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。试验例一:本发明药物组合物(实施例1制备)治疗MDS的临床研究1.诊断标准(I)MDS诊断标准:参照《血液病诊断及疗效标准》第三版(张之南、沈悌主编，科学出版社，2007)执行。①临床表现:以贫血症状为主，可兼有发热或出血。②血象:全血细胞减少，或任一、二系细胞减少，有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血表现。③骨髓象:有三系或两系或任一系血细胞的病态造血。④除外疾病:除外其他伴有病态造血疾病，如慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、红白血病、原发性血小板增多症、急性非淋巴细胞白血病(M2b型)、非造血组织肿瘤等；除外其他红系增生性疾病，如溶血性贫血、巨幼细胞贫血等；除外其他全血细胞减少疾病,如再生障碍性贫血、PNH等。⑵MDS临床分型:MDS的发病与进展呈动态连续过程，1982年法、美、英(FAB)协作组根据MDS患者外周血和骨髓原始细胞数多少对其进行了临床分型(期)。即:①难治性贫血(Refractory anemia, RA):骨髓原始细胞< 5%,外周血原始细胞< 1% !②环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring sideroblasts,RAS):骨髓与外周血原始细胞数同RA型,但是,骨髓中环状铁粒幼细胞>全骨髓有核细胞15% ;③原始细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with excess of blasts,RAEB):骨髓原始细胞数5% -20%，外周血原始细胞< 5%;④转变中原始细胞增多的难治性贫血(Refractoryanemia with excess of blasts in transformation, RAEB-t):当外周血原始细胞> 5%，骨髓原始细胞20% -30%或者见幼稚细胞出现Auer小体等3种现象之一即可诊断。因RA、RAS具有低度转化AL风险性，又称为低危人群；RAEB、RAEB-t具有高度转化为AL危险性，又称为闻危人群。(3)中医辨证标准:①主要症状:神疲懒言，体倦乏力，潮热盗汗，五心烦热，咽燥口干，身有瘀斑、瘀点或见胁下积块；②次要症状:食欲不振，食后腹胀，心悸心慌，大便不调舌淡暗，有瘀斑，脉象细弱。符合主要症状，具备次要症状两项，结合舌脉可辩证为“气阴两虚，血瘀内阻”证候。2.病例选择标准(I)入组标准:符合以下标准可以诊断:①符合MDS诊断标准；②符合气阴两虚辩证标准年龄在18 80岁之间；④肝、肾功能良好；⑤自愿接受该组药物治疗。(2)排除标准:有下列之一者属于排除病例:①有其他如再障、PNH等引起的全血细胞减少的疾病；②年龄< 18岁，> 80岁者；③妊娠及哺乳期妇女；④患有精神疾患或其他病情而不能配合治疗和监控要求；⑤合并有心血管、脑血管、肝、肾等严重原发性疾病，其中ALT高于正常值上限的2倍以上者，Bun、Cr异常者； FAB协作组临床分型中的MDS-RAEB与MDS-RAEB-t患者；⑦已知对该组合物中某些药物过敏者。(3)剔除病例标准:①未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者治疗过程中由MDS-RA或RAS转化为MDS-RAEB、MDS-RAEB-t与急性白血病；
③治疗不足I个月而死亡病例。3.研究方法(I)临床分组:采用实用性随机方法(pragmatic randomized controlledtrials, pragmatic clinical trials),将60例MDS患者按照5:1分两组,其中，治疗组50例(男性28例，女性22例，平均年龄66.5岁);对照组10例(男性6例，女性4例，平均年龄58.5岁)。(2)治疗方法:治疗组以本发明药物组合物制备成颗粒剂，每日二次，每次2袋；对照组采用康力龙每次2mg，每日2次。两组病例基础治疗相同(血红蛋白<35g/L予以输血支持；血小板< 30X 109/L予以输注血小板；白血病< 1.5X109/L予以粒细胞刺激因子)。45天为一疗程，疗程结 束后复查血象，骨髓象，并继续观察6个月，复查血象，骨髓象后进行临床疗效评价。(3)观察指标:治疗6个月，观察12个月评估疗效，之后动态观察5年。观察临床有效率、中位生存期、白血病转化率、年内累计感染率。4.疗效标准(I)疾病疗效:按照《血液病诊断及疗效标准》(第3版，张之南、沈悌，北京:科学出版社)制定:①基本缓解:贫血、出血症状消失，血红蛋白达女100g/l，白细胞达到
4.0X109/L，血小板达到80X 109/L以上，分类无幼稚细胞。骨髓中原始+早幼细胞< 5%，维持至少半年。②部分缓解:贫血、出血症状消失，三系血细胞有一定恢复，血中原+早幼细胞< 5%，骨髓中原+早幼细胞较前减少50%，维持至少3个月。③进步:贫血及出血症状好转，不输血而血红蛋白较治疗前一个月内的常见值增加30g/L，原+早幼细胞数减少。④无效:经充分治疗不能达到上述标准者。(3)其他疗效标准:①中位生存期:从开始治疗到患者死亡时间；②白血病转化率:观察白血病转化病例数并计算转化率感染率:从开始治疗计算I年累计感染率。5.治疗结果(I)临床疗效分析:经临床观察发现:①治疗组临床显效率、总有效率分别为62%,86% ;对照组显效率、总有效率分别为3/10(30% )、5/10 (50% )，两组比较，有统计学意义(P < 0.05)。②治疗组20例5年以上长期随访，中数生存期已超过56个月，明显优于对照组(5例)的26个月。③治疗组5年白血病转化率为15%。明显低于对照组的50%。④年内累计感染发生率分别为46% (治疗组)与100% (对照组)。(2)安全性观察:治疗和观察期间，无明显毒性反应(心肝肾功能未发现异常)；对照组7/10例均见有不同程度的肝肾功能损害。实验例二、本发明药物组合物(实施例1制备)对H1-Meg影响的研究I 方法选用巨核细胞白血病系H1-Meg为靶细胞，通过短期与较长期液体培养，观察中药本发明药物组合物及其拆方对H1-Meg细胞增殖与分化的影响。①短期培养:取传代24小时的H1-Meg细胞悬液，经RPM1-1640培养液洗涤I次后，用适量RPM1-1640悬起，接种于24孔板(Nunc)，每孔I X IO5个细胞，20%小牛血清，每组三孔；适量的液悬起，各加入等量的该药物组合物，浓度均为1: 1000，对照组加入等量RPM1-1640培养液，置37°C、5% CO2、饱和湿度培养，取O时细胞做对照，于培养24小时、48小时、72小时分别计数各细胞浓度和行台盼蓝拒染实验，并离心涂片做瑞士染色后进行光镜检查。②较长期液体培养:用5ml培养瓶，分对照、药物组合物组，每组细胞浓度为I X 105/ml，药物浓度1: 1000，培养方法同前。于培养后第2、4、6天取出各组细胞进行计数及台盼蓝拒染试验，并离心涂片。各组细胞用新鲜RPM1-1640培养液洗涤I次后，仍配成I X 105/ml细胞浓度悬液，按1: 1000药物浓度，加入20%小牛血清继续培养。观察本发明药物组合物对H1-Meg细胞增殖与分化的影响。2.结果短期细胞培养显示，细胞计数药物组合物组细胞明显低于对照组；24、48、72小时对分裂期细胞观察显示，对照组>药物组合物组。较长期培养显示，￥31^组<对照组；培养第4天后，各组细胞分裂相为对照组>药物组合物组。短期及较长期液体培养细胞涂片光镜观察细胞形态显示:药物组合物组均出现较多于对照组的双核、多核巨核细胞，但比率尚不能确定；较长期液体培养第4天后，YSL组细胞双核、多核细胞，胞体增大，胞浆浅，无明显空泡，核仁部分模糊不清，亦发现有类似凋落细胞(参见图1-图3)。3.结论本发明药物组合物复方则表现为明显的抑制增殖和促进分化双重作用，而且无毒性反应。实验例三、本发明药物组合物(实施例1制备)对H1-Meg基因表达影响1.方法取80 120代H1-Meg细胞，复苏后以I X IO5个/ml的浓度接种于24孔板，每孔1ml，用药组药物组合物浓度为0.1%，对照组加与药物组合物相同体积的培养液。两线各6孔，37°C，5% CO2，饱和湿度培养。取O时和48小时H1-Meg细胞，行死活细胞计数以观察H1-Meg细胞的生长状态，MTT试验测细胞增殖活力，细胞涂片瑞氏染色后进行形态学观察及用流式细胞仪(FACS)行细胞倍体检测以确定其分化程度。采用生物素缺啾骠记探针(BRL)，经链霉亲和素-碱性磷酸酶测定系统(BR L)显示核酸分子杂交信号，按宋玉华实验室改良方法进行细胞涂片CDNA-MRNA原位杂交。细胞浆出现蓝黑色颗粒或絮状沉淀物为杂交信号阳性。油镜下计数200个细胞中的阳性细胞数、阳性细胞百分率和积分值。杂交信号反应强度分为五级为无反应；“ + ”为阳性反映占胞浆面积1/4 为阳性反应占胞浆面积1/2 ;“+++”为阳性反应占胞浆面积3/4 ;“++++”为阳性反应满布胞浆。积分值计算:各反应强度乘以细胞数的代数和。2.结果药物组合物作用后的H1-Meg增殖与分化状态与对照组相比，药物组合物作用48小时后，H1-Meg细胞计数下降，进一步查其分裂期细胞所占百分率低，MTT试验显示细胞增殖活力下降；用药组细胞胞体增大，外形很不规整，胞浆增多，核浆比例下降，双核尤其是多核细胞明显增多；流式细胞仪测试显示4倍体细胞明显增多；透射电镜显示细胞器明显增多，尤其是粗面内质网的增多与扩张明显。上述结果表明，H1-Meg细胞在药物组合物作用下增殖被抑制，分化程度明显加强。用药组LIF基因表达普遍加强，尤其见于体积大、胞浆不规整、细胞核染色浅的细胞，多数细胞反应强度为++ +++，少量细胞达++++ ;对照组与用药组阳性率分别40%和80%，积分分别为108和318。在LIF表达增强的同时，用药组细胞myc基因也增强，主要见于体积大，胞浆不规整的细胞；对照组和用药组阳性率分别为20%和48%，积分分别为42和148。3.结论在确定本发明药物组合物能抑制H1-Meg细胞增殖并促进其分化基础上，用⑶NA-mRNA原位杂交技术观察到，H1-Meg细胞被YSL诱导分化后LIF、myc基因表达都有不同程度增强，阳性反应定位于分化程度较高的巨核细胞内。实验例四、本发明药物组合物(实施例1制备)对H1-Meg增殖分化影响研究1.方法 取慢性粒细 胞白血病患者外周血(Ph'染色体阳性)建立H1-Meg细胞系，取传代24小时的第178代H1-Meg细胞悬液，经RPM1-1640培养液洗涤I次后，再用适量RPM1-1640悬起，接种于24孔板(Nunc)，每孔I X IO5个细胞，20%小牛血清，每组三孔；设药物组合物原药浓度为1，实验用药物浓度依次为1: 1000、1: 5000,1: 25000(因高于1: 400时有非特异性细胞毒效应，故本研究中，药物浓度范围选在10_3 10_5);实验对照组只加入RPM1-1640培养液，置37°C、5% CO2、饱和湿度培养；与O时细胞做O时对照，于培养24小时、48小时、72小时分别计数各细胞浓度和行台盘兰活体细胞染色实验，并离心涂片做瑞士染色。计算细胞增殖速率，进行分裂期细胞比率测定及MTT实验，观察细胞形态学以及流式细胞仪对H1-Meg细胞周期与DNA含量测定。2.结果药物组合物各组各时间段细胞计数较相应对照组明显减少，且呈时间与药物浓度依赖关系，瑞士染色图片显示1: 1000组和1: 5000组细胞分裂少于对照组，I: 25000组分裂期细胞比率回升，有时略高于对照组，说明药物有效浓度为1: 1000(见表I);培养48小时的H1-Meg对照组、I: 5000组、I: 25000组、I: 1000组的细胞光密度值依次为1.364、1.256、1.260、1.090，说明药物组合物作用后的H1-Meg细胞增殖活力下降；药物组合物作用下，H1-Meg细胞S期(DNA合成期)细胞比率明显减少，G2+M期(DNA合成后期加细胞分裂期)细胞比率显著增加，且有明显的时间相关性，与对照组比较，4倍体细胞明显增加。结合前述药物组合物作用组分裂期细胞比率明显低，表明药物组合物使H1-Meg细胞增殖活力下降，核多倍体化加强(见表2);瑞氏染色标本油镜下观察，与同时间非用药组相比，药物组合物作H1-Meg细胞体积增大，形态更不规整，突起增多且呈大片状，核质比下降，细胞质变丰厚，但胞浆颜色与对照组无明显区别，双核及多核细胞增多，并且与培养时间和药物浓度呈正相关(见表3)。表1.药物组合物作用下的H1-Meg分裂相比较(%0)
权利要求
1.一种治疗骨髓增生异常综合征的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药组成与剂量为: 黄苗1-120重量份、党参1-120重量份、生地1-120重量份、熟地黄1-120重量份、阿胶1-120重量份、龟版胶1-120重量份、红花1-120重量份、英丝子1-120重量份、丹参1-120重量份、鸡血藤1-120重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药组成与剂量为: 黄芪10-30重量份、党参10-30重量份、生地10-30重量份、熟地黄10-30重量份、阿胶10-30重量份、龟版胶10-30重量份、红花10-30重量份、菟丝子10_30重量份、丹参10-30重量份、鸡血藤10-30重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药组成与剂量为: 黄芪10重量份、党参30重量份、生地35重量份、熟地黄60重量份、阿胶20重量份、龟版胶60重量份、红花45重量份、菟丝子55重量份、丹参70重量份、鸡血藤20重量份； 黄芪10重量份、党参60重量份、生地60重量份、熟地黄20重量份、阿胶70重量份、龟版胶100重量份、红花15重量份、菟丝子80重量份、丹参25重量份、鸡血藤60重量份； 黄芪30重量份、党参10重量份、生地60重量份、熟地黄20重量份、阿胶70重量份、龟版胶100重量份、红花15重量份、菟丝子80重量份、丹参25重量份、鸡血藤60重量份； 黄芪70重量份、党参10重量份、生地20重量份、熟地黄40重量份、阿胶55重量份、龟版胶30重量份、红花60重量份、菟丝子20重量份、丹参45重量份、鸡血藤35重量份； 或者，黄芪70重量份、党参10重量份、生地20重量份、熟地黄40重量份、阿胶55重量份、龟版胶30重量份、红花60重量份、菟丝子20重量份、丹参120重量份、鸡血藤35重量份。
4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于其中的炙黄芪为蜜炙黄芪。
5.如权利要求4所述的药物组合物，特征在于其中的炙黄芪为蜜炙黄芪。
6.如权利要求1-3，5任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为: 丹参和菟丝子加60-85 %乙醇提取1-3次，第一次加乙醇6-10重量倍，加热回流1_2小时,滤过,药渣再加乙醇,加热回流1-2小时,滤过,合并滤液，回收乙醇,药液和药液分别备用；黄芪和党参加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小时，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小时，合并每次煎液，浓缩至稠膏，备用；地黄、熟地黄、红花、鸡血藤四味药及丹参和菟丝子醇提后的药渣一起加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小时，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小时，合并每次煎液，浓缩至相对密度为50°C热测1.13的清膏，放冷，加乙醇使含醇量为60-70% ;静置26小时，倾取上清液，回收乙醇，备用；将以上三种药液合并，浓缩至稠膏，85-80°C以下干燥，粉碎，过100目筛，与冷冻粉碎后过的阿胶和龟板胶混匀，临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。
7.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为: 丹参和菟丝子加60-85%乙醇提取1-3次，第一次加乙醇6-10重量倍，加热回流1_2小时,滤过,药渣再加乙醇,加热回流1-2小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,药液和药液分别备用；黄芪和党参加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小时，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小时，合并每次煎液，浓缩至稠膏，备用；地黄、熟地黄、红花、鸡血藤四味药及丹参和菟丝子醇提后的药渣一起加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小时，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小时，合并每次煎液，浓缩至相对密度为50°C热测1.13的清膏，放冷，加乙醇使含醇量为60-70% ;静置26小时，倾取上清液，回收乙醇，备用；将以上三种药液合并，浓缩至稠膏，85-80°C以下干燥，粉碎，过100目筛，与冷冻粉碎后过的阿胶和龟板胶混匀，临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。
8.如权利要求6-7任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为: 丹参和菟丝子加80%乙醇提取2次，第一次加80%乙醇8重量倍，加热回流2小时，滤过，药渣再加80%乙醇6重量倍，加热回流1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，药液和药液分别备用。黄芪和党参加水煎煮两次，第一次加水8重量倍，煎煮1.5小时，第二次加水6重量倍，煎煮1.0小时，合并两次煎液，浓缩至稠膏，备用。地黄、熟地黄、红花、鸡血藤四味药及丹参和菟丝子醇提后的药渣一起加水煎煮两次，第一次加水8重量倍，煎煮1.5小时，第二次加水6重量倍，煎煮1.0小时，合并两次煎液，浓缩至相对密度为1.13(50°C热测)的清膏,放冷,加乙醇使含醇量为65% (边加边搅拌，缓慢加入)。静置26小时，倾取上清液，回收乙醇，备用。将以上三种药液合并，浓缩至稠膏，80°C以下干燥，粉碎，过100目筛，与冷冻粉碎后过100目的阿胶和龟板胶混匀，并按按照常规工艺制成临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。
9.如权利要求1_3、5任一所述的药物组合物在制备治疗骨髓增生异常综合征的药物中的应用。
10.如权利要求4所述的药物组合物在制备治疗骨髓增生异常综合征的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种能够提升骨髓增生异常综合征患者外周血象，缓解骨髓病态造血，改善临床症状与提高生存质量，延长生存期的益气养阴活血中药组合物及其制备方法。本发明药物组合物原料药组成为黄芪1-120重量份、党参1-120重量份、生地1-120重量份、熟地黄1-120重量份、阿胶1-120重量份、龟版胶1-120重量份、红花1-120重量份、菟丝子1-120重量份、丹参1-120重量份、鸡血藤1-120重量份。该药物组合物按照常规药学制备工艺制成临床接受的合剂、浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或注射制剂。
文档编号A61P7/00GK103169803SQ20111043334
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者陈信义 申请人:北京中医药大学东直门医院