专利名称：一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂。
背景技术：
高血压是心脑血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病等合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此，只有血压达标才能最大限度地降低心血管事件。据统计，全世界1/4人口患有高血压，血压治疗的达标率和血压控制率却很低。 研究表明中国18岁以上成人的高血压患病率为18.8%，患病人数超过1.6亿，高血压的知晓率为30. 2%，治疗率为24. 7%，而控制率仅为6. 1%。多至2/3的患者需联合用药来控制血压。大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。目前临床使用的抗高血压药物单独治疗可能获得的降压达标率不足50%，对于多数患者需要联合用药。1904名医生随访3. 8年后显示 单一用药由最初63%变化到最后的33%，而联合用药由37%变化到67%且降压有效率由最初的42% 50%升高到93%。由此可见，单一使用降压药的临床需求在降低，而联合用药治疗高血压已成为一种趋势。联合抗高血压药物治疗能够以分别较小的剂量获得与单一药物加倍剂量相似或更大的降压幅度，因而大大提高抗高血压药物治疗的降压达标率。同时，由于使用分别较小的剂量以及药物作用机制不同，临床不良反应发生率降低，长期接受治疗的安全性和耐受性显著提高。因此高血压的联合用药治疗得到大家的高度重视。除了少数继发性高血压外，绝大多数高血压患者均需要药物治疗。常用的降压药有以下几种类型利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和中枢降压药。其中CCB包括地尔硫卓、硝苯地平、氨氯地平等。 ARB包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦等。联合降压药物治疗应成为普遍适用的初始抗高血压药物治疗临床策略。已有的循证医学证据表明，对高血压患者的预后改善，钙拮抗剂+ACEI 或ARB是较好的联合抗高血压药物治疗方案。CCB的使用历史较长，药效证据很多，临床应用已很熟悉。CCB作用于血管平滑肌和心肌，不通过受体作用，可迅速引发血管扩张。近年来，人们对ARB的了解也越来越深入，ARB是通过受体起作用，具有广泛的靶器官保护作用。 ARB起效温和，但作用持久，不良反应少。这两类药物都是临床常用降压药，又各有所长，满足降压药物联合使用的原则，开发两者联合使用的复方制剂实是大势所趋。CCB与ARB联合用药的优势包括(1)两种药物从不同角度和不同机制发挥了抗高血压的协同作用，显著降低血压， 更好地保护靶器官。(2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素与并存疾病。(3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用或不良反应明显降低。(4)固定复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性与生活质量。替米沙坦和氨氯地平的药物作用机制，被认为是协同作用，在高血压的治疗，尤其是在患者目标血压无法仅以单一药物实现时起到了良好的配合作用。然而，替米沙坦和氨氯地平二者皆为难处理的化合物。因此，要生产出具有良好的疗效，足够的药物稳定性，较好的生产可行性的合格的复方产品必须克服许多技术问题。对于替米沙坦及氨氯地平的组合的复方药物，要有足够的药物稳定性，两种活性成分要有最适宜的药物释放、药理功效及良好的生产可行性。如在EP-A-502314中所公开，替米沙坦是一种用于治疗高血压及其它医学适应症而发展的血管紧张素II受体拮抗齐[J。其化学名称为 4' -[2-N-丙基-4-甲基-6-(l-methylbenzimidazol-2-YL)benzi midazol-1-亚甲基]联苯_2_羧酸，具有下列结构
权利要求
1.一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂，其特征在于该片剂包括替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层，以及位于两者之间的隔离衣层。
2.根据权利要求1所述的多层包衣片剂，其特征在于在氨氯地平包衣层之外还设有保护衣层。
3.根据权利要求1所述的多层包衣片剂，其特征在于所述替米沙坦片芯中包含活性物质替米沙坦、碱性试剂和其他药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的多层包衣片剂，其特征在于所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺中的一种或几种；所述其他药学上可接受的辅料选自粘合剂、稀释齐U、填充剂、润滑剂、助流剂、增溶剂、着色剂、PH控制剂、表面活性剂及乳化剂中的一种或几种；替米沙坦片芯的制备方法为将替米沙坦和碱性试剂，或者以及增溶剂制成水溶液后， 通过喷雾干燥、冷冻干燥粉碎或高温浓缩的方式制得混合物，再与其他药学上可接受的辅料混合制成片芯。
5.根据权利要求3所述的多层包衣片剂，其特征在于替米沙坦片芯包含活性物质替米沙坦、碱性试剂以及其他药学上可接受的辅料中的一种或几种，各组分的的重量份含量为 3% 50%的替米沙坦，0. 25% 20%的碱性试剂，30% 95%的填充剂或稀释剂，10% 30%的粘合剂，2% 15%的崩解剂， 10%的增溶剂，0. 5%的润滑剂。
6.根据权利要求1所述的多层包衣片剂，其特征在于氨氯地平包衣层包括活性物质氨氯地平和包衣材料，或者还加入包衣辅料增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂中的一种或几种； 所述包衣材料为具有成膜性的药学上可接受的辅料，优选HPMC、HPC、PVP或PVA ；所述活性物质氨氯地平是指马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平或甲磺酸氨氯地平。
7.根据权利要求6所述的多层包衣片剂，其特征在于制备氨氯地平包衣层的包衣溶液包含1 % 15 %重量比的活性物质氨氯地平，2 % 35 %重量比的成膜材料和50 % 97 % 重量比的可挥发性溶剂，或者还包括包衣辅料；活性物质氨氯地平与包衣溶液中其他固体物质的质量比为1 0.5 1 5。
8.根据权利要求1所述的多层包衣片剂，其特征在于所述替米沙坦片芯中含有10 160mg的替米沙坦；所述氨氯地平包衣层中含有1 20mg的氨氯地平。
9.根据权利要求1所述的多层包衣片剂，其特征在于所述隔离衣层或保护衣层的成膜材料为为具有成膜性的药学上可接受的辅料，优选HPMC、HPC、PVP或PVA，或者还加入包衣辅料增塑剂、抗粘剂、遮光剂、着色剂、崩解剂中的一种或几种；隔离衣层或保护衣层的增重范围为片芯重量的1. 5% 15%。
10.根据权利要求9所述的多层包衣片剂，其特征在于制备隔离衣层或保护衣层的包衣溶液包括2 % 35 %重量比的成膜材料和65 % 98 %重量比的可挥发性溶剂，或者还包括其他药用辅料；所述成膜材料优选为HPMC、HPC、PVP或PVA ；所述可挥发性溶剂优选为纯水、乙醇或乙醇水混合溶液。
全文摘要
本发明公开了一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂，其特征在于该片剂包括替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层，以及位于两者之间的隔离衣层。本复方多层包衣片剂解决了替米沙坦低pH值范围溶解困难和氨氯地平与碱性的替米沙坦片芯基本组分不相容而引起的稳定性问题，其具有良好的疗效，足够的药物稳定性，较好的生产可行性。特别在治疗或预防慢性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、糖尿病、血脂障碍及痴呆具有较好的效果。
文档编号A61K31/4422GK102526048SQ20111045179
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者吴 琳, 张孝清, 程晓佳, 蒋玉伟 申请人:南京华威医药科技开发有限公司