专利名称：一种治疗胃食管反流病的中药制剂的制作方法
一种治疗胃食管反流病的中药制剂技术领域
本发明是关于治疗胃食管反流病的药物，具体涉及一种以中草药为原料治疗胃食管反流病的中药制剂。
背景技术：
胃食管反流病(GERD)是指胃或十二指肠内容物反流入食管导致的一系列慢性症状和食管粘膜损伤，包括非糜烂性反流性食管炎(NERD)、反流性食管炎(RE)以及其并发症如食管狭窄、出血、穿孔和Barrett食管(BE)。西方国家胃食管反流病发病率高达 10% -30%,我国北京和上海两地的流行病学调查显示有显著反流症状者高达8. 86%，且近年来有逐渐升高的趋势。胃食管反流病给社会带来了巨大的经济负担，严重影响患者的生活质量，且有癌变的可能性，因此对胃食管反流病治疗的研究具有重要意义。
目前公认的胃食管反流病的病因有食管下括约肌压力降低和一过性松弛、食管清除功能下降、食管粘膜屏障功能下降、胃排空能力减弱等。现代医学以对症治疗为主，药物治疗多采用抑酸剂如H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂；抗酸药如碳酸钙、氢氧化铝；促胃肠动力药如多潘立酮；胃粘膜保护剂如硫糖铝和达喜等。虽可起到缓解症状的作用，但不能从根本上解决反流问题，对食管括约肌功能的改善及食管廓清功能的提高作用不明显。其他新型治疗药物如褪黑素、抗氧化剂等仍处于动物实验阶段或疗效不尽人意。现代医学治疗具有副作用大、复发率高、医疗费昂贵等弊端。
中医药治疗胃食管反流病在改善症状、抑制反流和促进食管受损粘膜修复方面作用显著，症状缓解明显，且具有副作用小、依从性好，不易复发等优势。但是，研究中医药治疗胃食管反流病的文献报道多为医家个人经验用方，虽疗效显著，但是没有具体实验数据的支撑，也缺乏大样本的临床研究，不利于临床药物开发和市场推广。目前，市场上尚没有公认有效的治疗胃食管反流病的中成药，多以针对慢性胃炎的中成药替代，如胃复春，胃康胶囊等。这些现有的中成药并不符合胃食管反流病的关键病机，无法改善食管下括约肌的功能，不能从根本上解决胃食管反流问题。因此研制一种疗效可靠，针对关键病机，从根本上解决胃食管反流问题的中药具有重要意义。发明内容
本发明的目的是，针对目前市场上尚无有效治疗胃食管反流病中成药的现状，提供一种疗效可靠、针对关键病机、从根本上解决胃食管反流病的中成药。
本发明是在20余年的长期大量临床实践的基础上，通过对胃食管反流病的总结， 指出脾胃虚弱为发病基础，胃虚气逆为病机关键，肝胃郁热、寒热错杂、痰瘀交阻等证可相兼出现。本发明配方中的旋复花、代赭石、半夏理气化痰以降浊，生晒参、炙甘草健脾养胃以升清。诸药合用，降中有升，升中有降，升降相因，气机调畅，可解决胃虚气逆的关键病机。在此基础上配伍左金丸及杷叶、桔梗、当归。黄连、吴茱萸一寒一热，黄连清泻胃热，使胃热得清，气逆自降；吴茱萸入肝降逆，使肝胃调和，亦能反佐黄连之寒，两药配伍寒热并用，共奏降逆之效。杷叶、桔梗一降一升，配合旋覆代赭汤调畅气机。又加配一味当归，为血中之气药，补血活血不留瘀，血和则气降，使气血各有所归。配合前方行气诸药则气血同调，动静相随。又以生晒参、炙甘草、当归补益气血，黄连、半夏、旋覆花消痰清热，诸药相合补泻兼施， 补中气之不足，泻邪气之有余。全方补泻兼施，升降相应，寒热并用，动静相随，气血并调，相反相成，配伍精当。
本发明治疗胃食管反流病的中药制剂，原料组分及其重量份数配比为
旋覆花10-15，代赭石5-10，生晒参10_15，清半夏5_10，炙甘草5_10，川黄连 12-18，吴茱萸3-6，秦当归15-20，枇杷叶10-15，苦桔梗1-3。
最佳重量份数配比为
旋覆花15，代赭石5，生晒参15，清半夏10，炙甘草10，川黄连18，吴茱萸3，秦当归 15，枇杷叶15，苦桔梗3。
所述旋覆花和代赭石的最优比例为3 1，川黄连和吴茱萸的最优比例为6 1， 枇杷叶和苦桔梗的最优比例为5 1。
所述中药制剂的剂型为汤剂或者颗粒剂。
本发明可以明显改善胃食管反流病大鼠食管粘膜病理学表现，调节大鼠离体食管肌条收缩活动，提高血浆胃动素和胃窦粘膜胃泌素水平，降低食管下段一氧化氮含量，从而增加食管下括约肌(LES)的压力，促进食管正常蠕动，减少病理性蠕动，促进胃排空，防止酸反流，促进食管粘膜损伤的恢复。本发明对胃食管反流病的作用机理具体表述如下。
(1)对RE模型大鼠食管粘膜病理组织学的影响
实验研究结果显示，胃食管反流病模型组大鼠食管下段增粗，中下段粘膜充血、粗糙、糜烂等病变广泛，部分甚至融合成片，或有溃疡及“树皮样”增生白斑出现；镜下可见鳞状上皮细胞水肿，基底层细胞增生，粘膜固有层水肿，乳头伸长，可见较多中性粒细胞浸润， 部分可见粘膜糜烂或溃疡形成；旋覆代赭汤治疗组大鼠食管光滑完整，少数可见点状或条状充血发红，个别可见小糜烂，未见溃疡及增生白斑，镜下鳞状上皮细胞未见明显病变，粘膜较完整，间质仅见少许炎细胞浸润，未见糜烂、溃疡等病变，说明本发明对胃食管反流病有良好的治疗作用，而且可以明显改善食管粘膜的局部损伤及病理变化。
(2)对食管粘膜屏障功能的影响
食管粘膜屏障功能破坏是胃食管反流病发生、发展和复发的主要原因之一，由上皮细胞和细胞间连接结构组成的上皮屏障是食管粘膜屏障最重要的一个方面，食管上皮屏障的完整性与胃食管反流病及其并发症的发生关系密切，研究发现，细胞间隙增大是评价组织损害的可靠和早期指标之一。通过透射电镜结果可以发现，模型组食管粘膜上皮各层细胞均严重损伤，有细胞变性甚至坏死，细胞形态及排列不规则，细胞间隙增大，连接结构桥粒及半桥粒数量明显减少，旋覆代赭汤治疗组不论是细胞形态及层次，还是细胞本身，以及细胞间连接结构的形态、数量，均较模型组有明显好转。
研究结果显示，本发明能很好地改善食管粘膜上皮细胞的超微结构，从而恢复食管粘膜的上皮屏障功能，起到治疗胃食管反流病的作用。胃食管反流病在组织学水平治愈后，食管粘膜超微结构仍未完全恢复正常可能是其易复发的原因之一，而本发明可更好地使食管粘膜超微结构恢复至接近正常水平，这也可能是其预防复发及癌变的机制之一。
(3)对增殖细胞核抗原表达的影响4
增殖细胞核抗原(PCNA)是一种核内蛋白质，其含量与细胞内DNA复制时相的变化一致，因此是反映细胞代谢及增殖状态的良好标志物，可以作为评估细胞增殖状态的一项定量指标。
正常食管鳞状上皮细胞大多数处于静止状态，表层角化细胞脱落后可通过基底层细胞适度的增殖分化进行补充，因而仅部分基底层细胞有增殖能力。反流物对食管粘膜的刺激及损伤会导致增生细胞分化、增殖增强，而且反流时间越长，上皮细胞反应性增殖越显著。从正常食管一RE — BE —食管癌的过程中，PCNA的阳性表达逐渐增强，因此PCNA的表达强度与病变严重程度相符。
实验结果表明，本发明可明显降低PCNA在食管粘膜中的表达，从而抑制食管粘膜上皮的过度增殖，起到治疗胃食管反流病、预防癌变的作用，胃食管反流病在组织学水平治愈后，食管上皮细胞内PCNA水平未完全恢复正常可能是其易复发或病情继续恶化的原因之一，而本发明可以通过使PCNA水平恢复至接近正常水平，这可能是其预防复发及癌变的作用机理之一。
(4)对细胞周期蛋白Dl表达的影响
组织细胞增生过度及肿瘤的发生与多种基因的改变及其表达异常有关，尤其是细胞周期调控相关基因。细胞周期蛋白Dl(CyclinDl)是一种含量呈周期性变化的重要正向细胞周期调节蛋白，能加快细胞增殖周期并促进细胞DNA的复制，有强烈的促细胞增殖作用，CyclinDl的表达程度在正常食管一RE — BE —食管癌的疾病进展过程中逐渐增强，表明其与胃食管反流病及食管癌的发病相关。
实验结果表明，本发明可以明显降低CyclinDl在食管粘膜中的表达，从而抑制食管粘膜上皮的过度增殖，起到治疗胃食管反流病、预防癌变的作用。胃食管反流病在组织学水平治愈后，食管上皮细胞内CyclinDl水平未恢复正常也可能是其易复发和恶化的机制之一，而本发明能够使CyclinDl水平降低，可能是该方预防复发及癌变的重要机制之一。
采用本发明提供的治疗胃食管反流病的中药制剂，治疗胃食管反流病4000余例， 显效率达92.7%，取得了良好疗效。患者胃镜、病例复查、食管粘膜损伤均有明显改善。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步描述。
本发明下述实施例所用的药材均来自天津中医药大学附属保康医院中药房，均符合中国药典2005年版一部正文各药材项下的有关各项规定。各药材已经过净制、切制、炮制、粉碎等加工处理，投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符，质量符合国家药典标准。
实施例1 (kg)
旋覆花15代赭石5生晒参15清半夏10炙甘草10川黄连18吴茱萸3当归15枇杷叶15苦桔梗3
实施例2 (kg)
旋覆花10代赭石10生晒参10清半夏5炙甘草5川黄连12吴茱萸6当归20枇杷叶12苦桔梗6
实施例3 (kg)
旋覆花12代赭石6生晒参12清半夏6炙甘草6川黄连10吴茱萸2当归12枇杷叶10苦苦桔梗5
本发明的剂型可以为汤剂或者颗粒剂。
本发明的采用常规的制备方法进行生产。
本发明研究结果表明，旋覆花和代赭石的最优比例为3 1，当重用生晒参时，对胃食管反流症状的改善最为明显，食管粘膜屏障功能的恢复程度最佳。
另外，川黄连和吴茱萸的最优必例为6 1 ；枇杷叶和苦桔梗的最优比例为5 1 ； 当归用量最少为15g，可根据患者具体情况灵活掌握。
服用方法每日一剂，水煎服，取汁300毫升，分早晚两次空腹口服。或者采用中药颗粒剂，将上述实际剂量相同的中药颗粒剂倒入容器内，加热水(水温为80°C 100°C)约 300毫升，充分搅拌，分早晚两次空腹口服。
权利要求
1.一种治疗胃食管反流病的中药制剂，原料组分及其重量份数配比为旋覆花10-15，代赭石5-10，生晒参10-15，清半夏5-10,炙甘草5_10，川黄连12-18，吴茱萸3-6，秦当归15-20，枇杷叶10-15，苦桔梗1_3。
2.根据权利要求1的一种治疗胃食管反流病的中药制剂，最佳重量份数配比为 旋覆花15，代赭石5，生晒参15，清半夏10，炙甘草10，川黄连18，吴茱萸3，秦当归15，枇杷叶15，苦桔梗3。
3.根据权利要求1的一种治疗胃食管反流病的中药制剂，其特征在于，所述旋覆花和代赭石的最优比例为3 1。
4.根据权利要求1的一种治疗胃食管反流病的中药制剂，其特征在于，所述川黄连和吴茱萸的最优必例为6 1。
5.根据权利要求1的一种治疗胃食管反流病的中药制剂，其特征在于，所述枇杷叶和苦桔梗的最优比例为5 1。
6.根据权利要求1或2的一种治疗胃食管反流病的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的剂型为汤剂或者颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗胃食管反流病的中药制剂，原料组分及其重量份数配比为旋覆花10-15，代赭石5-10，生晒参10-15，清半夏5-10，炙甘草5-10，川黄连12-18，吴茱萸3-6，秦当归15-20，枇杷叶10-15，苦桔梗1-3。本发明显效率达92.7％，取得了良好疗效。
文档编号A61K36/8888GK102512553SQ20111045224
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者袁红霞 申请人:天津中医药大学