专利名称：胆道疾病的治疗或预防药的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有吗啡烷(Morphinan)衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分而制成的胆道疾病的治疗或预防药。
背景技术：
胆道疾病是指在胆囊或胆管或胰腺或胰管中发生的消化系统疾病的总称。作为胆道疾病的发病原因之一，已知有作为胆道的最下游的总胆管与胰管合流后的胆管末端部即十二指肠乳头部的Oddi括约肌收缩而引起的胆道抵抗压的增加。作为由于Oddi括约肌收缩而发病的胆道疾病的例子，已知有胆道闭塞、胆囊障碍、胆结石、胰腺炎、胆道运动障碍、胆管炎、胆囊炎等。因此，已知抑制Oddi括约肌收缩的药物作为以Oddi括约肌的收缩作为发病原因的胆道疾病的治疗药有效。、另一方面，虽然Oddi括约肌收缩并不是发病原因，但作为因Oddi括约肌收缩而有可能恶化的胆道疾病，可以列举原发性胆汁性肝硬化(以下，有时记作PBC)。已知虽然PBC是总胆管上游的肝脏内的胆管即小叶间胆管被破坏、胆汁淤滞的疾病，但该病会因总胆管闭塞而恶化(非专利文献I)。因此，认为抑制Oddi括约肌收缩的药物会改善总胆管闭塞，可以抑制PBC的恶化。关于作为本申请发明的有效成分的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐(以下，有时记作“本申请化合物”)，迄今为止已知其具有阿片样K受体激动性(受容体作動性)，公开了其作为镇痛药和利尿药的用途(专利文献I)。另外，作为镇咳药(专利文献2)、脑细胞保护药(专利文献3)、止痒药(专利文献4)、低钠血症治疗药(专利文献5) >ORL-1受体拮抗剂(专利文献6)、神经源性疼痛治疗药(专利文献7)、角膜或结膜用止痒药(专利文献8)、精神神经疾病治疗药(专利文献9)、药物依赖治疗药(专利文献10)、败血症治疗药(专利文献11)、多发性硬化症所伴随的瘙痒的治疗药(专利文献12)、综合失调症治疗药(专利文献13)和运动障碍治疗药(专利文献14)等的用途也已经公开。但是，关于胆道疾病的治疗或预防效果，则丝毫没有公开。目前，在具有抑制Oddi括约肌收缩的作用、用作胆道疾病的治疗药的药物中，已知有象曲匹布通(Trepibutone)那样促进细胞内Ca-存储部位摄取Ca2+的作用的药物、象轻甲香豆素(hymecromone)那样具有抑制细胞外液Ca2+与收缩蛋白结合的作用的药物、象夫洛丙酮(Flopropione)那样具有儿茶酚-邻-甲基转移酶(以下有时记作“C0MT”)抑制作用和抗血清素作用的药物、象替喹溴铵(Tiquizium)那样具有抗蕈毒碱作用的药物、象奥沙碘铵(Oxapium)那样具有阿托品样和罂粟碱样作用的药物、象加贝酯(Gabexate)那样虽然抑制Oddi括约肌收缩的作用机理尚未明确但具有胰蛋白酶、血管舒缓素抑制作用的药物等，但这些药物与本申请化合物不具有结构类似性，也不具有阿片样K受体激动性。另外，已知阿片类使Oddi括约肌收缩，有可能使胆道疾病恶化，因此对患有胆道疾病的患者使用时必须注意。关于阿片类，有以下报道。有文献记载与本申请化合物一样具有吗啡烷骨架、但在作为阿片样U受体激动剂方面与本申请化合物不同的吗啡有时会引起胆道痉挛，因此对于患有胆囊障碍和胆结石的患者必须慎重给药(非专利文献2)。还有文献记载具有吗啡烷骨架的阿片样//受体激动剂即氧可酮(Oxycodone)使Oddi括约肌收缩，有时会加重胆囊障碍、胆结石或胰腺炎的患者的症状，因此必须慎重给药(非专利文献3)。有文献记载同样具有吗啡烷骨架的阿片样//受体部分激动剂即丁丙诺啡(Buprenorphine)在动物实验(狗)中在高用量(0. lmg/kg以上、静脉注射)下使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献4)。还有文献记载作为不具有吗啡烷骨架的阿片样#受体激动剂的曲马多(Tramadol)在动物实验中大量给药时使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献5)。有文献记载同样作为不具有吗啡烷骨架的阿片样//受体部分激动剂的喷他佐辛(Pentazocine)在大量给药时使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾 病的患者必须慎重给药(非专利文献6)。另一方面，有文献记载不具有吗啡烷骨架的阿片样K受体激动剂作为胃肠功能障碍的治疗药有效，其胃肠功能障碍的一个例子为Oddi括约肌收缩(专利文献15 18)，但并没有记载其抑制Oddi括约肌收缩。而且，有报道称，具有吗啡烷骨架、并已知显示出阿片样K受体激动性和阿片样P受体部分激动性的纳布啡(Nalbuphine)对Oddi括约肌收缩不起作用(非专利文献7),以及其虽然使胆道内压升高6%，但在统计学上并不具有显著的作用(非专利文献8)，但是并没有报道其抑制Oddi括约肌的收缩。另外，分类为阿片样K受体激动剂的布托啡诺(Butorphanol)使胆道内压升高12%，这在统计学上具有显著的作用(非专利文献8)，因此显示具有Oddi括约肌收缩作用。还有文献记载虽然不具有吗啡烷骨架、但已知对阿片样受体发挥K激动剂作用的依他佐辛(Eptazocine)在动物实验中大量给药时确认到收缩Oddi括约肌的作用，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献9)。另一方面，据报道，作为内源性的阿片样8受体激动性肽的亮氨酸脑啡肽(Leucine-Enkephalin)和甲硫脑啡吠(Methionine-Enkephalin)引起 Oddi 括约肌的一过性收缩后显示出持续的收缩抑制作用(非专利文献10)。还已知具有吗啡烷骨架的阿片样P受体拮抗剂纳洛酮(Naloxone)具有Oddi括约肌的收缩抑制作用(非专利文献11)。如上所述，关于象本申请化合物那样具有吗啡烷骨架的阿片样K受体激动剂抑制Oddi括约肌的收缩则完全没有暗示。另外，关于揭示本申请化合物显示出拮抗作用的0RL-1受体，由该受体的内源性激动性肽即痛敏肽(Nociceptin)(或者有时还记作孤啡肽(Orphanin) FQ)在Oddi括约肌的肌层间神经层的兴奋性运动神经上表达以及抑制胆碱性的神经传递显示痛敏肽经由反馈自身抑制机制对Oddi括约肌发挥作用的可能性(非专利文献12)。由此认为0RL-1受体激动剂抑制Oddi括约肌的收缩,并没有暗示通过0RL-1受体拮抗作用抑制Oddi括约肌的收缩。现有技术文献 专利文献
专利文献I :国际公开第93/015081号小册子；
专利文献2 :国际公开第95/001178号小册子；专利文献3 :国际公开第95/003307号小册子；
专利文献4 :国际公开第98/023290号小册子；
专利文献5 :国际公开第99/005146号小册子；
专利文献6 :日本特开2000-53572号公报；
专利文献7 :国际公开第01/014383号小册子；
专利文献8 :日本特开2001-163784号公报；
专利文献9 :国际公开第02/078744号小册子；
专利文献10 :国际公开第99/011289号小册子； 专利文献11 :国际公开第02/089845号小册子；
专利文献12 :国际公开第06/095836号小册子；
专利文献13 :国际公开第09/001764号小册子；
专利文献14 :国际公开第08/133297号小册子；
专利文献15 :国际公开第05/004796号小册子；
专利文献16 :国际公开第05/049564号小册子；
专利文献17 :国际公开第05/023799号小册子；
专利文献18 :国际公开第04/093796号小册子；
非专利文献
非专利文献 I :Hastier P 等人，Dig Dis Sci. , 43，2426 (1998)；
非专利文献2 :财团法人日本医药情报中心编集 发行，JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社，第2705页，盐酸吗啡水合物；
非专利文献3 :财团法人日本医药情报中心编集 发行，JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社，第618页，盐酸氧可酮水合物；
非专利文献4 :财团法人日本医药情报中心编集 发行，JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社，第2166页，盐酸丁丙诺啡；
非专利文献5 :财团法人日本医药情报中心编集 发行，JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社，第1713页，盐酸曲马多；
非专利文献6 :财团法人日本医药情报中心编集 发行，JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社，第2448页，喷他佐辛；
非专利文献 7 Isenhower HL 等人，Am J Health-Syst Pharm. , 55, 480 (1998)； 非专利文献 8 Thompson DR. , Am J Gastroenterol. , 96, 1266 (2001)；
非专利文献9 :财团法人日本医药情报中心编集 发行，JAPIC医疗用医药品集2010，丸善株式会社，第549页，氢溴酸依他佐辛；
非专利文献 10 Behar J 等人，Gastroenterol. , 86, 134 (1984)；
非专利文献 11 Behar J等人，Motilly of the Digestive Tract. , New York Raven,(1982)，第 397 页；
非专利文献 12 :0 ‘Donnell AM 等人，J Comp Neurol. , 29，430 (2001)。
发明内容
发明所要解决的课题本发明的目的在于提供以具有吗啡烷骨架的特定化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的、具有优异效果的胆道疾病的治疗或预防药。解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题反复进行了深入研究，结果发现具有吗啡烷骨架的特定化合物或其药理学上可接受的酸加成盐具有优异的胆道疾病治疗效果，从而完成了本发明。SP，本发明涉及以下的[I] [5]。[I]胆道疾病的治疗或预防药，其以下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，
[化学式I]
权利要求
1.胆道疾病的治疗或预防药，其以下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，
2.权利要求I所述的胆道疾病的治疗或预防药，其中，在通式(I)中，R1为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，R2为甲基、乙基或丙基。
3.权利要求I所述的胆道疾病的治疗或预防药，其中，通式(I)所示的化合物为(-)-17-(环丙基甲基)-3，14 β - 二羟基-4，5 α -环氧基-6 β - [N-甲基-反式-3- (3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡烷。
4.权利要求I 3中任一项所述的胆道疾病的治疗或预防药，其中，胆道疾病为胆道闭塞、胆囊障碍、胆结石、胰腺炎、胆道运动障碍、胆管炎、胆囊炎或原发性胆汁性肝硬化。
5.权利要求I 3中任一项所述的胆道疾病的治疗或预防药，其通过抑制Oddi括约肌收缩来体现胆道疾病的治疗或预防作用。
6.下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，其用于胆道疾病的治疗或预防，
7.治疗或预防胆道疾病的方法，该方法包括对需要胆道疾病的治疗或预防药的患者给予有效量的下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，
全文摘要
本发明的目的在于提供具有优异的胆道疾病治疗效果、对胆道疾病的治疗或预防有效的新药。具体而言，本发明提供以化合物1所代表的具有特定的吗啡烷骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的胆道疾病的治疗或预防药。
文档编号A61P1/18GK102711759SQ201180007520
公开日2012年10月3日 申请日期2011年1月28日 优先权日2010年1月29日
发明者中尾薰, 小林良辅 申请人:东丽株式会社