专利名称：含有比索洛尔的贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种经皮吸收型贴剂，其适用于将比索洛尔或其盐经由皮肤表面而持续给药至体内。
背景技术：
比索洛尔是对交感神经的β I受体的高选择性拮抗剂，并用于改善原发性高血压、心绞痛、心律失常。对于口服，将其富马酸盐作为片剂给药。另一方面，在通过将药物给药到活体内而治疗或预防疾病的药物制剂中，经皮制剂可避免例如在肝脏中的首次通过药物代谢和各种副作用，并且还可以实现长时间的持续给药。其中，由于有助于给药并可以严格控制剂量，因此积极开发了在粘合剂中含有药物的 贴剂。在这种状况下，近年来，开发了各种具有比索洛尔的经皮制剂。贴剂通常包含由织布、无纺布、塑料膜等形成的支持体，以及层压在该支持体上的含药物的粘合剂层，且通常以在该粘合剂层上层压有剥离衬垫的形态，将该贴剂保持在由树脂膜等的包装材料制成的包装体中，并提供给使用者。作为最近的贴剂的一个特征，其倾向是在其中采用柔软光滑的粘合剂层，例如其中保持有大量液体成分的粘合剂层，以便提高在贴附至皮肤时贴剂的柔软感，或者以便降低在剥离贴剂时由角质层剥离造成的皮肤刺激，或者以便提高药物在粘合剂层中的溶解性和皮肤透过性。在这样的贴剂中，“冷流”，或即，粘合剂层成分从贴剂的粘合剂层的露出部渗出或突出成为问题。冷流的出现取决于粘合剂层的特性，且在长时间向贴剂施加负荷的状态下，即在将贴剂包装在包装体中的状态下，在长期保持期间会经常出现。当在贴剂中出现冷流时，药物会与粘合剂层成分一起从贴剂的粘合剂层的露出部流出，结果，贴剂中包含的药物的量会减少，从而不利地导致药效下降。此外，渗出或突出的粘合剂层成分可附着至包装体的内表面，从而对贴剂造成如下负面影响贴剂不易于从包装体中取出，以及贴剂在贴附于皮肤时会发生卷翘或变污。另外，在粘合剂层厚的情况下，由于粘合剂层成分的量大，因此所述倾向更明显。因此，在贴剂中，期望的是，几乎不出现冷流且粘合剂层可保持其原始形状。为了应对上述问题，专利文献I公开了一种用于皮肤贴附材料的技术，其中对位于支持体膜的中央部的皮肤粘合剂层的厚度进行控制，使得其落在O. 2mm至O. 5mm的范围内，并对其周边部进行压制以将皮肤粘合剂层的厚度减少为O. 05_至O. 2_，从而防止皮肤粘合剂层从皮肤贴附材料的端部突出，并防止皮肤贴附材料的端部发生卷翘。更详细地，专利文献I中描述的皮肤贴附材料的制造方法的特征在于，在剥离片上形成皮肤粘合剂层，并在其上层压支持膜，将所得的层压片以两个阶段进行冲裁，其中在第一阶段冲裁后，在不加热的情况下实施压制以形成薄的周边部。即，在一个阶段中将层压片先压制随后冲裁成最终形状的情况下，在压制中位于支持膜与剥离片之间的皮肤粘合剂层几乎不会向两侧移动，且即使该层可移动，其也不具有逃脱途径，因此，与周边部邻接的皮肤粘合剂层的部分可能因压制而隆起。因此，为了避免这种隆起的形成，专利文献I中所述的方法的特征在于，预先冲裁成大尺寸，随后进行压制，以便使与周边部邻接的皮肤粘合剂层从经冲裁的端面突出，并且第二阶段的冲裁提供最终形状。然而，关于专利文献I中所述的皮肤贴附材料，在包装体内的保存中，不能充分减少粘合剂层的露出部如皮肤贴附材料的端部与包装体的内表面接触的机会，因此，在皮肤粘合剂层在包装体中的皮肤贴附材料的粘合剂层的露出部渗出或突出的情况下，不能充分抑制皮肤贴附材料对包装体的内表面的附着，结果，难以将皮肤贴附材料从包装体内取出。此外，当在保持对皮肤的贴附时使皮肤贴附材料与衣物等接触时，不能充分减少皮肤贴附材料的端部相对于衣服等摩擦的机会，并且皮肤贴附材料的端部可能发生卷翘。此外，由于周边部中的皮肤粘合剂层薄，因此与中央部相比，其周边部的皮肤粘合力可能较低。
特别地，游离型比索洛尔是一种在室温下为液体的药物，因此，不仅会出现粘合剂层成分的冷流，还会出现在长期保存期间比索洛尔从粘合剂层渗出的现象，因此贴剂中的药物含量会下降，从而导致出现药效降低的风险。作为包含比索洛尔或其盐的贴剂的另一个开发例，专利文献2涉及一种包含贴剂的包装袋，其中，可稳定地保存在其粘合剂层中包含比索洛尔或其盐的贴剂，专利文献2公开了，当包装袋内的相对湿度为25%以下时，比索洛尔或其盐的稳定性变得优异。然而，该专利文献并未描述与包装袋中的比索洛尔或其盐的渗出相关的任何情况，以及与粘合剂层成分的冷流对贴剂的稳定性、操作性和粘合性的影响相关的任何情况，且在其中更未研究与用于解决所述问题的贴剂形状相关的情况。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特开2000-37413号公报专利文献2 :国际公开第TO2005/072716号
发明内容
本发明待解决的技术问题考虑到上述情况而进行了本发明，且本发明的目的是提供一种贴剂，所述贴剂可有效地抑制保存期间的冷流，或者即，可有效地抑制出现粘合剂层成分从贴剂的粘合剂层的露出部渗出或突出，并抑制出现比索洛尔或其盐从粘合剂层渗出，从而抑制药物含量的下降。解决问题的技术手段作为为了解决上述问题而进行的深入研究的结果，本发明人得到以下发现。在含有比索洛尔或其盐的贴剂中，当将构成贴剂的支持体、剥离衬垫和粘合剂层各自形成为具有矩形的平面形状，并将贴剂整体形成为具有矩形的平面形状，并且将该贴剂形成为在该贴剂的角部在其支持体侧的表面上具有凸起部时；且进一步当将贴剂形成为具有周边部和平面形状为矩形的中央部，其中所述周边部的贴剂厚度小于所述中央部的贴剂厚度，且所述凸起部形成在所述中央部的角部时；以及在将剥离衬垫形成为具有背部分割部的情况下且当所述背部分割部不经过所述角部的凸起部时，则在将该贴剂保存在包装体内的过程中，可减少贴剂的粘合剂层的露出部与包装体的内表面接触的机会，并由此可以抑制比索洛尔或其盐和其他粘合剂层成分从包装体的露出部渗出或突出。基于这些发现，本发明人完成了本发明。SP，本发明涉及以下(I)至(7)项。[I] 一种贴剂，包含支持体、设置在所述支持体的至少一面上的含有比索洛尔或其盐的粘合剂层、以及设置在所述粘合剂层的与设置有所述支持体的面相反侧的面上的剥离衬垫，其中所述支持体、所述剥离衬垫和所述粘合剂层各自具有矩形的平面形状，并且所述贴剂整体具有矩形的平面形状，以及其中在所述贴剂的角部，所述贴剂在其支持体侧的表面上具有凸起部。[2]根据[I]所述的贴剂，其中所述贴剂具有周边部和平面形状为矩形的中央部，且其中所述周边部的贴剂厚度小于所述中央部的贴剂厚度，且所述凸起部位于所述中央部 的角部。[3]根据[I]所述的贴剂，其中所述贴剂具有至少两个凸起部，并在相邻的所述凸起部之间具有带状的连接隆起部，所述连接隆起部的贴剂厚度小于所述凸起部的贴剂厚度。[4]根据[I]所述的贴剂，其中所述凸起部具有三角形、梯形、月牙形或半圆形的平面形状。[5]根据[I]所述的贴剂，其中所述剥离衬垫具有不经过所述凸起部的背部分割部。[6]根据[I]所述的贴剂，其中所述粘合剂层包含有机液体成分。[7]根据[I]所述的贴剂，其中所述粘合剂层未被交联。发明效果根据本发明，在将贴剂保存在包装体中时，可以减少贴剂的粘合剂层的露出部与包装体的内表面接触的机会。因此，即使当比索洛尔或其盐和其他粘合剂层成分从包装体中的贴剂的露出部渗出或突出时，也可以抑制贴剂附着至包装体的内表面，由此可抑制贴剂中的比索洛尔或其盐的含量下降，且可以容易地将贴剂从包装体中取出。此外，在贴附至皮肤时，可以减少贴剂的端部相对于衣服等摩擦的机会，因此可以获得其端部几乎不发生卷翘、对皮肤具有充分的粘合强度且很极少出现从皮肤表面脱落的贴剂。
图I是本发明实施例I的贴剂的示意性平面图。图2(a)是沿图I的贴剂的1_1的示意性断面图；图2(b)是沿图I的贴剂的II-II的示意性断面图。图3是本发明实施例3的贴剂的示意性平面图。图4(a)是沿图3的贴剂的1_1的示意性断面图；图4(b)是沿图3的贴剂的II-II的示意性断面图。图5是本发明比较例3的贴剂的示意性平面图。图6(a)是沿图5的贴剂的1_1的示意性断面图；图6(b)是沿图5的贴剂的II-II的示意性断面图。
具体实施例方式本发明的贴剂包含支持体、设置在所述支持体的至少一面上的含有比索洛尔或其盐的粘合剂层、以及设置在所述粘合剂层的与设置有所述支持体的面相反侧的面上的剥离衬垫。所述粘合剂层的端部，更具体地，其侧面端部露出。本发明的贴剂可以作为比索洛尔或其盐的经皮吸收型贴剂以基质型或储库型的任意形式提供。这里，可采用各种剂型，包括贴片型、粘合带型、片型等。支持体、剥离衬垫和粘合剂层各自形成为具有矩形的平面形状，并且整个贴剂形成为具有矩形的平面形状。此外，本发明的贴剂形成为在其角部在其支持体侧的表面上具有凸起部。本说明书中提及的术语“矩形(矩形的)”是指包括角部未经圆化的情况和角部在一定程度上经圆化的情况。在这种情况下，该矩形的轮廓由经圆化的曲线部分和直线部分构成。这里提及的术语“在一定程度上经圆化”是指曲线部分的总长度对直线部分的总长度的比例优选在O. 1%至40%，更优选O. 5%至30%的范围内。在本发明中，从保护包装体的内表面或皮肤表面不受贴剂角部的损伤或损害的观点来看，以及从抑制衣服与其粘连的 观点来看，优选地，所述贴剂的平面形状为角部在一定程度上经圆化的矩形。认为设置在支持体侧的表面上的凸起部可实现作为压制和支持包装体内部的包装材料的支柱的功能。将凸起部设置在贴剂的角部实现了如下结构贴剂的凸起部可有效地支持整个贴剂，并可以使凸起部更有效地发挥支柱的效果。本发明的上述凸起部在贴剂的角部在支持体侧的表面上形成。可形成一个凸起部，但是优选形成多个凸起部，且更优选地，在各个角部形成凸起部。本说明书中的术语“在角部”是指不仅包括凸起部与矩形贴剂的角部相接的存在，还包括凸起部位于角部附近的存在。这里提及的术语“附近”是指角部的外形与凸起部的外形之间的最小距离小，即，角部的轮廓部与凸起部的轮廓部之间的最窄部位的间隔小。在本发明的贴剂中，该距离优选为O. 29mm至5mm。凸起部的平面形状包括三角形、梯形、月牙形、半圆形等。在本发明中，这些形状包括变形的形状以及具有经圆化的角部的形状。这里提及的“月牙形”是指由具有小半径的小圆弧和具有大半径的大圆弧围成的形状；“半圆形”是指由半环及其直径围成的形状。凸起部的平面形状优选为月牙形或半圆形，因为其易于形成且美观。在本发明的贴剂中，例如，通过将在对应于凸起部的部位的支持体增厚和/或通过将在对应于凸起部的部位的粘合剂层增厚，可以在角部在支持体侧的表面上形成凸起部。在后一种情况下，支持体的厚度和剥离衬垫的厚度基本均一。在将贴剂的中心部的厚度，或即，矩形的对角线相互交叉的部位的厚度设为100%的情况下，在其凸起部的贴剂厚度优选为110%至300%，更优选为120%至250%。“贴剂的厚度”是构成贴剂的支持体、粘合剂层以及剥离衬垫的总厚度。关于本发明贴剂中的凸起部的尺寸，优选地，相对于支持体的全部面积，凸起部的占有面积率为约2%至约90%，更优选为约2%至约85%。在凸起部的尺寸使得其占有面积率小于2%的情况下，且当将贴剂保存在包装体内时，凸起部不能充分支持包装体的内表面，且不能期待凸起部的支柱的效果。另一方面，当凸起部的尺寸使得其占有面积大于90%时，则粘合剂层或支持体的必要量会增大，由此使得贴剂会是经济上不利的。在本发明贴剂的一个优选实施方式中，贴剂包含具有矩形的平面形状并具有预定的贴剂厚度的中央部，还包含贴剂厚度小于所述中央部的贴剂厚度的周边部，并将待设置在支持体侧的表面上的凸起部设置在所述中央部的角部。在贴剂具有中央部的情况下，该中央部的贴剂厚度是指上述贴剂中心部的厚度。当周边部的贴剂厚度，特别是其内的粘合剂层的厚度减小时，可以降低贴剂的侧面端部与包装体的内表面接触的机会，并可以抑制比索洛尔或其盐和其他粘合剂层成分从贴剂的粘合剂层的露出部渗出或突出。因此，根据本发明的贴剂，可以抑制保存期间的比索洛尔或其盐的含量的下降，且可以容易地将贴剂从包装体中取出。此外，在上述实施方式中，即使当通过降低贴剂的周边部的粘合剂层的厚度会减小周边部的粘合力时，将其中将粘合剂层的厚度保持为大的凸起部设置在贴剂的角部，结果，在贴附至皮肤时，粘合剂层对皮肤的粘合力可在周边部的角部得到补偿，所述周边部会是从皮肤剥离时的起点，因此，可以抑制贴剂从皮肤的脱落。周边部的平面形状优选为宽度O. 29mm至5mm,更优选O. 29mm至3. 5mm的带状。周边部的宽度落在上述范围内使得可更有效地抑制比索洛尔或其盐和其他粘合剂层成分从贴剂的粘合剂层的露出部渗出或突出，并还使得可更有效地抑制贴剂的周边部的粘合力下降。为了充分发挥本发明的效果，优选将带状部设置在贴剂的各周边侧。
在上述贴剂中，从确保贴剂对皮肤的最小粘合力的观点来看，贴剂的周边部的厚度优选为I. 5 μ m以上。另一方面，贴剂的中央部的厚度为例如50 μ m至5000 μ m,优选为150 μ m至4000 μ m。在上述范围内，可更有效地抑制贴剂对皮肤的粘合力下降，此外，由于粘合剂层由此可以容易地保持其形状，所以可更有效地抑制比索洛尔或其盐和其他粘合剂层成分从贴剂的粘合剂层的露出部渗出或突出。优选地，中央部的贴剂厚度与周边部的贴剂厚度之差为20 μ m至2000 μ m。在上述情况下，可减少贴剂端部相对于包装体或衣服摩擦的机会，还可以对中央部的粘合剂层赋予必要的粘合力。本发明的贴剂具有基本平面的扁平形状，且如上所述，其平面形状为矩形。优选地，贴剂一边的长度为IOmm至100mm，更优选为15mm至80mm。关于这里提及的术语“一边的长度”，在贴剂的角部经圆化的情况下，将这种经圆化的贴剂转化成对应的角部未经圆化的完全矩形，且长度是指所述矩形一边的长度。优选地，本发明的贴剂含有至少两个凸起部。还优选地，贴剂在相邻的凸起部之间具有连接隆起部，所述连接隆起部的贴剂厚度大于中心部的贴剂厚度，但是所述连接隆起部的贴剂厚度小于所述凸起部的贴剂厚度。在具有连接隆起部的情况下，当从包装体中取出时，可很好地用手指抓取贴剂，因此可更容易地将贴剂从包装体中取出。相对于100%的中心部的贴剂厚度，连接隆起部的贴剂厚度优选为105%至250%，更优选为110%至200%。术语“相邻的”是指两个凸起部处于它们沿贴剂的一边设置的关系。连接隆起部的平面形状不受特别限制，但优选为宽度为约O. 5mm至约3mm的带状。连接隆起部可通过如下形成如后所述，在压制贴剂的周边部时，延长压制时间或增大形成时的压力或温度，或者重复进行两次以上的压制步骤。在本发明的贴剂中，剥离衬垫可具有背部分割部。在这种情况下，以不经过设置在贴剂角部的凸起部的方式设置背部分割部。使剥离衬垫具有背部分割部，可以使粘合剂层在背部分割部处露出。然而，以不经过上述凸起部的方式设置背部分割部，由此可抑制从包装体的外部对背部分割部施加外部负荷，因此可抑制粘合剂层成分经由背部分割部渗出或突出。此外，当将贴剂保存在包装体中时，由于贴剂的凸起部的支柱的效果，可有效地减少包装体对背部分割部施加的压力，由此可抑制比索洛尔或其盐和其他粘合剂层成分从背部分割部渗出或突出。结果，可以容易地将贴剂从包装体中取出，且可以抑制比索洛尔或其盐的含量的下降。剥离衬垫的背部分割部通过在剥离衬垫的相对于与粘合剂层的接触表面相反侧的表面上形成切割线而形成。所述切割线的形状可以是直线状、曲线状或波浪线状、或可以是这些形状的组合。切割线可以是实线或虚线、或可以是这些线的组合。在具有这种背部分割部的情况下，在贴剂的使用中可以容易地除去剥离衬垫。在本发明的贴剂中使用的支持体不受特别限制，但是优选由粘合剂层中包含的比索洛尔或其盐和其他粘合剂层成分不会透过而从支持体的背面损失掉，从而造成这些成分的含量下降的材料形成；或者由粘合剂层中包含的成分不能透过的材料形成。可在本发明的贴剂中使用的支持体包括聚酯类树脂如聚对苯二甲酸乙二醇酯等；聚酰胺类树脂如尼龙等；烯烃类树脂如聚乙烯、聚丙烯等；乙烯基树脂如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、离聚物树脂等；丙烯酸类树脂如乙烯-丙烯酸乙酯共聚 物等；氟碳树脂如聚四氟乙烯等；金属箔等的单膜，或者它们的层压膜。支持体的厚度一般为10 μ m至200 μ m，优选为15 μ m至150 μ m,更优选为20 μ m至100 μ m。当支持体的厚度为ΙΟμπι以上时，可良好地抑制从贴剂的粘合剂层的露出部渗出或突出的粘合剂层成分达到粘合剂层相反侧的表面。另一方面，当支持体的厚度大于200 μ m时，当贴附至皮肤时贴剂会感觉粗糙。为了提高支持体与粘合剂层之间的粘合性(锚固性)，优选地，支持体为多孔膜与由上述材料构成的无孔膜的层压膜，其中将粘合剂层形成在多孔膜侧上。多孔膜不受特别限制，且可以为能够提高支持体与粘合剂层之间的锚固性的任一种，包括例如纸、织布、无纺布、机械穿孔膜等。特别优选的是纸、织布和无纺布。从提高锚固性和粘合剂层的柔软性考虑，多孔膜的厚度优选为10 μ m至100 μ m。在使用织布或无纺布作为多孔膜的情况下，从提高锚固性的观点来看，其单位重量优选为3g/m2至50g/m2，更优选为5g/m2至30g/m2。在上述支持体中，最优选的支持体为厚度为I μ m至45 μ m的聚酯类树脂膜(优选聚对苯二甲酸乙二醇酯膜)与厚度为10 μ m至100 μ m且单位重量为5g/m2至30g/m2的由聚酯类树脂(优选聚对苯二甲酸乙二醇酯)制成的无纺布的层压膜。本发明的贴剂中构成所述粘合剂层的粘合剂不受特别限制，且包括包括丙烯酸类共聚物的丙烯酸类粘合剂；橡胶类粘合剂如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；聚硅氧烷类粘合剂如硅橡胶、二甲基硅氧烷类、二苯基硅氧烷类等；乙烯基醚类粘合剂如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基异丁基醚等；乙烯基酯类粘合剂如醋酸乙烯酯-乙烯共聚物等；包括羧酸成分如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等以及多元醇成分如乙二醇等的聚酯类粘合剂，等等。由粘合剂形成的粘合剂层可通过暴露于放射线照射如紫外线照射、电子束照射等的物理交联处理而发生交联，或者通过利用各种交联剂的化学交联处理而发生交联，或者也可以是未进行所述交联处理的未交联粘合剂层。特别地，在粘合剂层使用橡胶类粘合剂的情况下，粘合剂层成分倾向于易于渗出或突出。因此，能够有效抑制这种现象的本发明对于使用橡胶类粘合剂作为构成粘合剂层的粘合剂的情况极其有利。基于相同原因，本发明对于使用未交联粘合剂层的情况也是有利的。本文中使用的橡胶类粘合剂可通过如下制备将具有不同平均分子量的相同成分或不同成分混合以获得适当的粘合力和药物溶解性。例如，对聚异丁烯的情况机械描述。优选的是粘均分子量为1，800，000至5，500，000的高分子量聚异丁烯、粘均分子量为40，000至85，000的中分子量聚异丁烯、以及任选的低分子量聚异丁烯的混合物。本发明中提及的粘均分子量是如下计算的值使用乌氏(Ubbelohde)粘度计，测定聚合物在20°C下流动通过毛细管的时间，并根据以下Schulz-Blaschke式(式I)得到斯陶丁格指数(Staudingerindex) (J0),并将值JO代入到以下马克-霍温克(Mark-Houwink-Sakurada)式(式2)中以计算所述值。[数值公式I]
J0= nsp/c(i+Ansp) (I)上式中，Ilsp= t/t0-lt :溶液的流动时间(根据Hagenbach-Couette校正公式)t0 :溶剂的流动时间(根据Hagenbach-Couette校正公式)c :溶液的浓度(g/m3)A :聚合物溶液特有的常数。[数值公式2]J0 = kMva (2)上式中，Mv是粘均分子量，且k和α各自为聚合物特有的常数。对于聚异丁烯，在上式I和式2中，A=O. 31，k=3. 06Χ1(Γ2，且a =0. 65，且Mv值可
以由Jci值计算。在使用聚异丁烯作为粘合剂的情况下，通常以10重量％至80重量％，优选10重量％至50重量％的比例混合高分子量聚异丁烯，中分子量聚异丁烯通常为O重量％至90重量％，优选10重量％至80重量％的比例，且低分子量聚异丁烯通常为O重量％至80重量％，优选O重量％至60重量％的比例。为了对粘合剂层赋予适当的粘合性，粘合剂层可包含例如增粘剂如松香类树脂、多萜树脂、色满-茚树脂、石油类树脂、萜烯酚醛树脂、二甲苯树脂等。这里可单独使用其中一种或使用其中的两种以上。石油类树脂的实例包括脂肪族(C5类)石油树脂、芳香族(C9类)石油树脂、共聚物型(C5-C9类)石油树脂、以及通过将芳香族(C9类)石油树脂部分氢化或完全氢化而获得的脂环族饱和烃树脂等。脂环族饱和烃树脂优选为根据环球法测定的软化点为90°C至150°C的脂环族饱和烃树脂。从对粘合剂层赋予适当的增粘性的能力以及对其用量的效果的观点来看，可以以例如10重量％至40重量％的比例将增粘剂混合在粘合剂层中。所述粘合剂层可包含与其内的粘合剂具有相溶性的有机液体成分。有机液体成分可塑化粘合剂层，并可以对所述层赋予柔软感。结果，在使用粘合剂如上述丙烯酸类粘合剂或橡胶类粘合剂作为粘合剂以构成粘合剂层的情况下，当从皮肤上剥离贴剂时，可减少由贴剂对皮肤的粘合力而造成的疼痛或皮肤刺激。因此，在这里可以使用具有可塑化作用的任何有机液体成分而不受特别限制。从提高比索洛尔或其盐的经皮吸收性的观点来看，优选使用具有吸收促进效果的有机液体成分。在本发明中，优选混合在粘合剂层中的有机液体成分包括植物性油脂如橄榄油、蓖麻油、棕榈油等；动物性油脂如液体羊毛脂等；有机溶剂如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；表面活性剂如聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯等；增塑剂如己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等；烃如角鲨烯、液体石蜡等；脂肪酸烷基酯如油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蘧酸异丙酯、肉豆蘧酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯等；多元醇脂肪酸酯如甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等；乙氧基化的硬脂醇；吡咯烷酮羧酸烷基酯；以及长链脂族醇包括直链脂肪族醇如I-十二烷醇、I-十四烷醇、I-十六烷醇等，支链脂肪族醇如2-己基-I-癸醇、2-辛基-I-十二烷醇、2-己基-I-十四烷醇等。可单独使用其中的一种，或使用其中两种以上的组合。有机液体成分可包含在室温(25°C )下不是液体的任何其他有机成分作为其构成成分，只要所述有机液体成分在室温(25°C )下整体上是液体即可。相对于粘合剂层的总重量，可以以优选10重量％至60重量％，更优选15总量％至 60重量％，最优选20重量％至60重量％的比例将有机液体成分混合在粘合剂层中。在粘合剂层以10重量％以上的比例包含有机液体成分的情况下，粘合剂层可以容易地塑化，且粘合剂层成分倾向于经常渗出或突出。因此，由于本发明可有效地抑制这种现象，因此本发明对于这种情况是有利的。在以大于60重量％的比例混合有机液体成分的情况下，则粘合剂层在一些情况下难以保持其恒定形状。在本发明的贴剂中，粘合剂层包含比索洛尔或其盐。比索洛尔的化学名为(2RS)-l-(4-{[2-(l-甲基乙氧基)乙氧基]甲基}苯氧基)-3-[(1_甲基乙基)氨基]-2-丙醇，且为高选择性βI阻断剂。本发明的贴剂可包含游离碱形式的比索洛尔或其与酸的盐的形式的比索洛尔。比索洛尔的盐包括无机酸盐如盐酸比索洛尔等；有机酸盐如富马酸比索洛尔、甲磺酸比索洛尔等。比索洛尔及其盐可根据自身已知的制造方法制造。在本发明中，优选的是使用比索洛尔游离碱，因为其具有高皮肤透过性。比索洛尔或其盐的含量不受特别限制，只要其落在能够显示其药效而不损害粘合剂层的粘合性或其他性能的范围内即可。优选地，以O. I重量％至60重量％，更优选O. 5重量％至40重量％的比例在粘合剂层中包含比索洛尔或其盐。当比索洛尔或其盐的含量小于O. I重量％时，则在一些情况下治疗效果不充分。当含量高于60重量％时，会产生皮肤刺激；且由于治疗效果有限，所以这样大量的使用在经济上是不利的。剥离衬垫不受特别限制，且包括半透明纸、聚乙烯、聚丙烯、聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯等、聚苯乙烯、铝膜、发泡聚乙烯膜、发泡聚丙烯膜等；以及选自它们的层压体、它们的聚硅氧烷加工或压花的产品等。剥离衬垫的厚度通常为10 μ m至200 μ m，优选为25 μ m至 100 μ m。在上述剥离衬垫中，从阻隔性和成本的观点来看，优选的是由聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯)树脂形成的剥离衬垫。特别地，在这种情况下，从操作性的观点来看，衬垫的厚度优选为约25 μ m至约100 μ m。优选地，在剥离衬垫与粘合剂层的界面上对剥离衬垫进行易剥离处理，以使得可以容易地将剥离衬垫从粘合剂层剥离。易剥离处理可根据已知方法实现。例如，可以提及如下处理使用包含固化性聚硅氧烷树脂作为其主要成分的离型剂，通过棒式涂布、凹面涂布等的涂布法形成易剥离处理层。从确保涂层的剥离性和均匀性的观点来看，易剥离处理层的厚度优选为O. Ol μ m至5 μ m。从衬垫的操作性的观点来看，其上形成有易剥离处理层的剥离衬垫的厚度通常为10 μ m至200 μ m,优选为25 μ m至100 μ m。在本发明的贴剂中，可以将剥离衬垫形成为具有延伸部，所述延伸部从贴剂的本体(支持体与含有比索洛尔或其盐的粘合剂层的层压体)延伸至外部。当将贴剂包装在包装体中时，该延伸部减少了贴剂本体的端部与包装体的内表面相接触的机会；由此，即使当粘合剂层的成分从贴剂端部的粘合剂层的露出部渗出或突出时，也可以防止其附着至包装体的内表面而使得难以将贴剂从包装体中取出。从效果来看，优选地，剥离衬垫 在本发明的贴剂本体的周边部的至少一部分中具有这样的延伸部，更优选在全部周边部中具有所述延伸部。考虑到剥离衬垫的延伸部可以发挥上述效果且对贴剂的包装无负面影响，剥离衬垫的延伸部的长度优选为约O. 5mm至约10臟，更优选为约Imm至约3mm。用于制造本发明的贴剂的方法不受特别限制，因此，在这里可以使用本领域普遍使用的任何已知方法。例如，将上述粘合剂、有机液体成分等、以及比索洛尔或其盐依次溶解或分散在溶剂中。接着，如果需要，将交联剂添加至溶液或分散液中以制备用于形成粘合剂层的组合物。将其涂布到支持体的至少一侧上并干燥以在其上形成粘合剂层，随后，在压力下向其上层压剥离衬垫以制造贴剂。或者，可以将溶液或分散液涂布到剥离衬垫上并干燥以在剥离衬垫的表面上形成粘合剂层，之后，在压力下将支持体层压到粘合剂层上以制造贴剂。对于用于形成粘合剂层的组合物的涂布，例如可使用任何已知的涂布机如凹版辊式涂布机、逆转辊式涂布机、吻合辊式涂布机、浸入辊式涂布机、棒式涂布机、刮刀涂布机、喷涂机等。从促进交联反应和提高制造效率的观点来看，优选将组合物在加热下干燥。根据待涂布组合物的支持体的类型，例如，在这里可以采用约40°C至约150°C的干燥温度。在根据上述方法制造贴剂之后，将其在室温以上的温度下老化，以便完成交联反应或者提高粘合剂层与支持体之间的锚固性。老化温度通常在25°C至80°C的范围内，优选在40°C至70°C的范围内。在本发明的贴剂中，为了在其角部在支持体侧的表面上形成凸起部，可以采用任何已知方法。例如，可以采用将对应于凸起部的部位的支持体增厚的方法和/或将对应于凸起部的部位的粘合剂层增厚的方法。对于将对应于凸起部的部位的支持体增厚的方法，可以将任何其他构件设置在支持体的所述部位，或者可以将支持体本身形成为具有凸起部。类似地，对于将对应于凸起部的部位的粘合剂层增厚的方法，可以对所述部位两次涂布粘合剂层形成组合物，或者可以将独立形成的粘合剂层贴附至所述部位。接着，例如根据下述方法，可以制造本发明另一种实施方式的贴剂，所述贴剂具有周边部和平面形状为矩形的中央部，且其中所述周边部的贴剂厚度小于所述中央部的贴剂厚度，且所述凸起部位于所述中央部的角部。如上所述，在支持体的至少一侧上形成粘合剂层，随后在其上层压剥离衬垫，或者在剥离衬垫的一侧上形成粘合剂层，随后在其中层压支持体，由此制备贴剂冲裁前体片(下文中简称为“前体片”)。将前体片以使得其剥离衬垫可以面向压机座的方式设置在压机座上，并在其支持体侧上利用具有预定形状的热压模进行加压以成形。在由此压制以成形之后，在预定的冲裁位置对片进行冲裁。所述压模的预定形状为能够至少将对应于矩形周边部的区域加压的形状。由此将对应于周边部的区域加压形成了其贴剂厚度小于中央部的贴剂厚度的周边部。所述预定冲裁位置是以使得对应于贴剂的矩形周边部的区域可包含在贴剂中的方式显示贴剂的轮廓的位置。此外，然后利用热压模加压并加热由此冲裁的片，由此在其中在中央部的角部形成凸起部，或者进一步在对应于凸起部之间的连接部的部位形成隆起部。热压模的形状取决于待形成的贴剂的形状，且作为其一个实例，可以提及由同轴的两个矩形画出轮廓的平面形状。对于贴剂的连续生产，在前体片上模拟待形成一系列贴剂的冲裁位置，且压制和冲裁可连续地重复，从而有效地利用前体片制得贴剂。在根据上述方法制造本发明的贴剂时，优选地，在压制时使用热压模。利用热压模进行加压使与加压区域邻接的支持体因热而软化，从而使得加压区域中的粘合剂层移动至贴剂的角部，并移动至所形成的凸起部之间的连接部，从而促进角部的突出和连接部的压花。通过上述形成的凸起部和隆起部可通过冷却，例如通过自然冷却等而保持其形状。热压模的温度优选为90°C至180°C，更优选为120°C至150°C。加压时的压力优选 为I X 104N/m2至I X 109N/m2,更优选为I X 106N/m2至I X 108N/m2。加压时间优选为O. 05秒至5秒，更优选为O. I秒至I秒。为了形成连接隆起部，压模的温度随粘合剂层的厚度和组成而变化，并随支持体的形状、厚度和材料而变化，但是优选较高。例如，压模的温度为110°C至180°C，加压时的压力为IX 106N/m2至IX 108N/m2，且加压时间为O. 05秒至5秒。为了有效地形成连接隆起部，优选地，压机座的温度在25°C至50°C的范围内。当将压机座的温度控制在上述范围内时，可以认为，可以抑制粘合剂层由于压制时被加热的压模对其的影响而具有太高的流动性，因此，由此可有效地形成上述形状的贴剂。压模与压机座之间的距离优选为支持体、周边部的粘合剂层以及剥离衬垫的总厚度土约10 μ m。用于压制的压模的材料不受特别限制，但优选地，压模为铁制压模。不锈钢制压模会因加热而变形并难以加工。铝制压模和黄铜制压模易于加工但模具耐久性可能差，因此通常不适合。在压制后，可以按照常规方法，使用激光、压刀等来实现用于获得贴片的冲裁。优选的是，使用压刀模组(阳模和阴模)，因为其有助于切割尺寸控制和位置调整，且可得到良好的切割端面。在剥离衬垫具有延伸部的情况下，首先仅冲裁出贴剂主体，随后冲裁出剥离衬垫，从而使得可容易地形成延伸部。可通过控制压刀模组的阳模与阴模之间的尺寸差来控制延伸部的长度。剥离衬垫的背部分割部可通过利用模辊半切割剥离衬垫的中央部从而向剥离衬垫中引入切割线而形成。优选地，将本发明的贴剂包装在包装体中并保存。包装体可使用通常用于包装贴剂的包装材料制造。包装材料包括例如，聚烯烃树脂膜如聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚甲基戊烯膜等；乙烯基树脂膜如聚氯乙烯膜、聚偏二氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯腈膜、离聚物膜等；聚酯类树脂膜如聚对苯二甲酸乙二醇酯膜等；聚酰胺类树脂膜如尼龙膜等；纤维素树脂膜如玻璃纸等；聚碳酸酯树脂膜，以及它们的层压膜，以及它们与铝的层压膜。将贴剂包装在由上述材料包装材料形成的包装体中，并按照热密封等的已知方法密封。
实施例下面将参考以下实施例和比较例来更具体地描述本发明；然而，本发明并不限于以下实施例。<粘合剂层形成用组合物A的制备>将(a)高分子量聚异丁烯(“0PPAN0L B200”:粘均分子量=4X 106，由巴斯夫公司(BASF)制造)，(b)中分子量聚异丁烯(“0PPAN0L B12N”:粘均分子量=5. 5 X 104，由巴斯夫公司制造)，(c)增粘剂(“ARCON P-140”:脂环族饱和烃树脂，软化点(环球法)=140±5°C，由荒川化学工业株式会社制造)以(a)/(b)/(c)=22/38/40的重量比溶解在甲苯中，从而制备粘合剂溶液(d)。以(d)/(e)/(f)=68.6/30/1.4的固形分重量比将(e)肉豆蘧酸异丙酯(“IPM”，由禾大日本株式会社制造)和(f)比索洛尔作为有机液体成分添加至(d)中，由此制备了用于形成粘合剂层的粘合剂层形成用组合物A。<粘合剂层形成用组合物B的制备> 按照与粘合剂层形成用组合物A相同的方式制备用于形成粘合剂层的粘合剂层形成用组合物B，不同之处在于，将固形分的重量比改为(d)/(e)/(f) =72/25/3。〈粘合片A的制备〉以使得干燥后的粘合剂层的厚度为160 μ m的方式将粘合剂层形成用组合物A涂布到由聚对苯二甲酸乙二醇酯(下文中可以将其称为“PET”)形成的剥离衬垫(厚度为75 μ m)的剥离面上，随后利用干燥器进行干燥(100°C，5分钟)，由此在剥离衬垫上形成粘合剂层。接着，将厚度为3. 5 μ m的PET制膜与厚度为约35 μ m、单位重量为12g/m2的PET制无纺布的层压体(总厚度约40 μ m)作为支持体在压力下贴附至衬垫的形成粘合剂层的面，且使得PET制无纺布面向粘合剂层，由此制备粘合片。使用模辊沿波浪线切割由此制备的粘合片的剥离衬垫，从而制备具有背部分割部的粘合片A。〈粘合片B的制备〉按照与粘合片A相同的方式制备粘合片B，不同之处在于，使用粘合剂层形成用组合物B代替组合物A,从而使得干燥后的粘合剂层的厚度为75 μ mo〈粘合片C的制备〉以使得干燥后的粘合剂层的厚度为160 μ m的方式将粘合剂层形成用组合物A涂布到PET制剥离衬垫(厚度为75 μ m)的剥离面上，随后利用干燥器进行干燥(100°C，5分钟)，由此在剥离衬垫上形成粘合剂层。接着，将厚度为3. 5 μ m的PET制膜与厚度为约35 μ m、单位重量为12g/m2的PET制无纺布的层压体(总厚度约40 μ m)用作支持体，并以使得干燥后的粘合剂层的厚度为80 μ m且其宽度为20mm的方式将粘合剂层形成用组合物A涂布到层压体的PET制无纺布面上，利用干燥器进行干燥(100°C，5分钟)，由此制造在支持体上层压有粘合剂层的层压体B。以使得层压体A与层压体B的粘合剂层面彼此面对的方式，在压力下将它们贴附在一起，从而制造粘合片。以沿波浪线仅切割剥离衬垫的方式，利用模辊半切割对应于粘合片的层压体B (厚部分)的剥离衬垫的中央部，从而制造具有背部分割部的粘合片C。〈贴剂的制造〉[实施例I]将粘合片A设置在表面温度为30°C的压机座上。使用被加热的矩形压模(外部尺寸为64mmX 64mm，角部的圆弧部分的半径(下文中将其简称为“R”)为8mm，内部尺寸为56mmX56mm, R为4mm，由铁制成)，以使得剥离衬垫的背部分割部在贴剂的中央附近的方式，在压力下对粘合片A的支持体表面进行加热(加热温度150°C，压模压力2X107N/m2，加热加压时间0. 3秒)。以使得经加热加压的区域对应于之后获得的贴剂的周边部的方式，使用压刀从经加热加压的粘合片A中同时冲裁出贴剂本体和玻璃衬垫。将其示意性平面图示于图I中。将图I中沿线I-I和线II-II切割的断面图示于图2(a)和(b)中。从图I和图2很明显，实施例I的贴剂的外形、支持体、剥离衬垫和粘合剂层的各平面形状都为其角部经圆化的矩形。本实施例的贴剂为60mmX60mm(R=6mm)的矩形，且在其轮廓处，弯曲部分的总长度对直线部分的总长度的比例为约19.6%。该贴剂具有宽度为2mm的周边部(I)和位于所述周边部内部的中央部(2)，其中所述中央部(2)的平面形状也为矩形。在所述中央部的矩形的角部，共具有四个角部经圆化的月牙形凸起部(3)。在相邻的凸起部(3)之间，具有带状的连接隆起部(4)，其中所述连接隆起部的贴剂厚度小于所述凸起部(3)的贴剂厚度。此外，以不与四个凸起部(3)重叠的方式设置有剥离衬垫的背部分割部(5)。凸起部(3)和连接隆起部(4)通过贴剂的支持体(6)侧的表面上的粘合剂层
(7)的厚度变化而形成。[实施例2]以与实施例I相同的方式制造贴剂，不同之处在于，将加热加压的条件改为加热温度120°C，压模压力2X107N/m2，加热加压时间1秒。所得贴剂的形状等与图I和2中所示的实施例I的贴剂的形状等相同。[实施例3]以与实施例I相同的方式制造贴剂，不同之处在于，将加热加压的条件改为加热温度100°c，压模压力2X107N/m2，加热加压时间0. 3秒。将所得贴剂的示意性平面图示于图3中；将沿线I-I和线II-II切割的断面图示于图4(a)和(b)中。从图3和图4很明显，本实施例的贴剂的形状等与实施例I的贴剂的形状等相同，不同之处在于，前者在相邻的凸起部(3)之间不具有带状连接隆起部(4)。[实施例4]以与实施例I相同的方式制造贴剂，不同之处在于，使用粘合片B代替粘合片A。所得贴剂的形状等与图I和2中所示的实施例I的贴剂的形状等相同。[实施例5]以与实施例2相同的方式制造贴剂，不同之处在于，使用粘合片B代替粘合片A。所得贴剂的形状等与图I和2中所示的实施例I的贴剂的形状等相同。[实施例6]以与实施例3相同的方式制造贴剂，不同之处在于，使用粘合片B代替粘合片A。所得贴剂的形状等与图3和4中所示的实施例3的贴剂的形状等相同。[比较例I]以与实施例I相同的方式制造贴剂，不同之处在于，未利用压模对所述片进行加热或加压处理。比较例I的贴剂的外形、支持体、剥离衬垫和粘合剂层的各平面形状为其角部经圆化的矩形。然而，这里制造的贴剂不具有实施例I的贴剂所具有的周边部(I)和内侧中央部(2)，另外，这里制造的贴剂在其矩形的角部不具有凸起部(3)。本比较例的贴剂为60mm X 60mm (R=6mm)的矩形,且在其轮廓中，弯曲部分的总长度对直线部分的总长度的比例为约19. 6%，与实施例I的贴剂在相同水平上。[比较例2]以与实施例4相同的方式制造贴，不同之处在于，未利用压模对所述片进行加热或加压处理。比较例2的贴剂的外形等的各平面形状为其角部经圆化的矩形。然而，这里制造的贴剂不具有实施例4的贴剂所具有的周边部(I)和内侧中央部(2)，另外，这里制造的贴剂在其矩形的角部不具有凸起部(3)。本比较例的贴剂为60mmX60mm(R=6mm)的矩形，且在其轮廓中，弯曲部分的总长度对直线部分的总长度的比例为约19. 6%，与实施例I的贴剂在相同水平上。[比较例3]将粘合片C冲裁为平面形状与比较例I相同的片，由此制造比较例3的贴剂。将 比较例3的贴剂的示意性平面图示于图5中。将沿图5中的线I-I和线II-II切割的断面图示于图6(a)和(b)中。从图5和图6中很明显，本比较例的贴剂的外形等的各平面形状为其角部经圆化的矩形，且该贴剂具有宽度为20mm的凸起部(3)，然而，将所述凸起部设置在剥离衬垫的分割部(5)上。〈贴剂的包装〉将实施例I至6和比较例I至3的贴剂密封并包装至由包装材料形成的包装体(外部尺寸95mmX95mm，内部尺寸85mmX85mm)中，包装材料的外层为厚度12μπι的PET制膜，内层为厚度30 μ m的聚丙烯腈类树脂膜，且中心层为厚度7 μ m的招。[试验例I]贴剂的形状评价将实施例I至6和比较例I至3的贴剂在液氮中冷冻并快速取出，且在低温下利用修边刀从支持体(6)面在垂直方向上进行切割。利用数字显微镜，观察切割面以测定周边部(I)、中央部(2)、凸起部(3)和连接隆起部⑷各自的厚度(支持体(6)、粘合剂层(7)和剥离衬垫(8)的总厚度)。同时测定周边部(I)的宽度。将结果示出在表I中。表I
试样凸起-连接障起部中央部部
__占有_积率(％) M度(μιη) M度(μηι)宽度(mm) M度(μαι) j.'/度(μηι)宽度(mm)
实施例 I4450320232651202
实施例 24420300LO2651402
实施例 33400--2651802
实施例 443002302Λ 80 202
实.施例 54280210^51801202
实施例IT3~260--180~ 1302
比较例 I■--■265--
比较例了--- — -160-
比较例 3 I34丨 340 I -- I 265 I --—[试验例2]从贴剂渗出的比索洛尔的量的评价将实施例I至6和比较例I至3的贴剂在40°C和相对湿度75%的条件下保存3个月，随后置于曾包装所述各贴剂的包装体中，将附着至包装材料的比索洛尔利用甲醇萃取出，并通过高效液相色谱(HPLC)进行定量。将附着至包装体的比索洛尔的量对实施例和比较例的贴剂中的比索洛尔的量的比例示出在表2中。表权利要求
1.一种贴剂，包含支持体、设置在所述支持体的至少一面上的含有比索洛尔或其盐的粘合剂层、以及设置在所述粘合剂层的与设置有所述支持体的面相反侧的面上的剥离衬垫， 其中所述支持体、所述剥离衬垫和所述粘合剂层各自具有矩形的平面形状，并且所述贴剂整体具有矩形的平面形状，以及 其中在所述贴剂的角部，所述贴剂在其支持体侧的表面上具有凸起部。
2.根据权利要求I所述的贴剂，其中所述贴剂具有周边部和平面形状为矩形的中央部，且其中所述周边部的贴剂厚度小于所述中央部的贴剂厚度，且所述凸起部位于所述中央部的角部。
3.根据权利要求I所述的贴剂，其中所述贴剂具有至少两个凸起部，并且在相邻的凸起部之间具有带状的连接隆起部，所述连接隆起部的贴剂厚度小于所述凸起部的贴剂厚度。
4.根据权利要求I所述的贴剂，其中所述凸起部具有三角形、梯形、月牙形或半圆形的平面形状。
5.根据权利要求I所述的贴剂，其中所述剥离衬垫具有不经过所述凸起部的背部分割部。
6.根据权利要求I所述的贴剂，其中所述粘合剂层包含有机液体成分。
7.根据权利要求I所述的贴剂，其中所述粘合剂层未被交联。
全文摘要
本发明提供了一种贴剂，所述贴剂可有效地抑制在保存期间出现粘合剂层成分从贴剂的粘合剂层的露出部渗出或突出，并抑制比索洛尔或其盐从粘合剂层渗出，从而防止药物含量的下降。将构成所述贴剂的支持体、剥离衬垫和粘合剂层各自形成为具有矩形的平面形状，并将贴剂整体形成为具有矩形的平面形状，并且在所述贴剂的角部在其支持体侧的表面上形成有凸起部。另外，可以将贴剂形成为具有中央部和周边部，且可以将所述凸起部形成在所述中央部的角部。此外，可以在至少两个相邻的所述凸起部之间设置有连接隆起部，所述连接隆起部的贴剂厚度小于所述凸起部的贴剂厚度。在所述剥离衬垫具有背部分割部的情况下，使得所述背部分割部不经过所述凸起部。
文档编号A61P9/12GK102770130SQ20118001102
公开日2012年11月7日 申请日期2011年2月23日 优先权日2010年2月26日
发明者今野昌克, 岩男美宏, 播摩润, 松冈贤介, 青柳和宏 申请人:东亚荣养株式会社, 日东电工株式会社