专利名称：治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法的制作方法
治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法优先权要求依据美国法典第35篇第119条(e)款，本专利申请要求2010年3月8日提交的美国临时专利申请序列第61/131，736号的优先权，该临时申请据此以引用的方式整体并入本文。引言在美国，癌症是死亡的第二主要原因，在1998年估计有1，228，600例新病例和564，800例死亡。在过去50年中，癌症死亡率持续增加，其主要原因是由吸烟导致的肺癌死亡率的大幅上升。癌症发生在所有年龄的人口中，在超过45岁的人口中其发生显著增多。然而，癌症是美国35岁和65岁之间人口死亡的主要原因，并且是美国15岁以下儿童中非 意外死亡的主要原因。男性因癌症的死亡率高于女性，在任何主要人种中黑人的癌症死亡率最高。在美国，男性罹患癌症的终身风险约为二分之一，而女性的终身风险约为三分之一。随着预期因心脏病和中风的死亡的持续减少，到2010年癌症将成为全美洲人口死亡的总体主要原因。尽管恶性肿瘤的最初表现可能是症状或放射影像异常，但癌症的诊断通常还需要由病理学家进行组织活检标本的组织学检查。一经诊断，通常通过手术、化学治疗、放射治疗或祀向治疗(例如免疫治疗、激素治疗或血管生成抑制剂治疗)来治疗癌症。治疗的选择取决于肿瘤的位置与等级和疾病的阶段，以及患者的一般状态(活动状态)。此外，两种或更多种这些类型的癌症治疗可被同时联合或相继使用，这取决于癌症的类型或阶段。尽管治疗的目标是完全去除癌症而不损伤身体的其它部位，但当前治疗癌症的方法成果有限。就手术而言，这部分地由于个体或少量癌细胞倾向侵入邻近组织或转移至远处部位，从而限制了局部手术治疗的效果。化学治疗和放射治疗的效果通常受对身体正常组织的毒性或损伤的限制。因此，可提供更有效的癌症治疗的化合物、组合物和方法将是非常可取的。此夕卜，可治疗目前没有治疗方法的特定的癌症类型的化合物、组合物和方法也将是非常可取的。自噬(巨自噬或自噬作用)，是一个分解代谢过程，通过该过程细胞通过溶酶体机构将受损的、多余的或其它不需要的细胞质的组分(包括蛋白质和细胞器)降解。在营养剥夺、代谢应激或微环境条件下诱导该降解途径(严格调控的过程)以确保能量平衡、清除受损蛋白质和适应应激。自噬在正常细胞生长和发育中起到一定作用，帮助维持细胞组分的合成和降解之间的平衡。此外，在代谢应激期间该过程提供可用作替代能量来源的分解产物以维持内环境稳定和活力。因此，在营养缺乏的情况下，自噬起到细胞保护的作用。自噬过程包括细胞的部分细胞质包裹于双膜结合空泡(称为自噬体或自噬空泡)中，将包括蛋白质和细胞器的组分与细胞质的其余部分隔开。由小膜结构伸长形成的自噬体称为自噬体前体。该形成是由III型磷酸肌醇3-激酶和自噬相关基因(Atg)6(亦称为Beclin-I)启动的。这些自噬体前体的扩增需要产生自噬调节器的修饰的复合物的两种泛素样连接系统的参与。其中一种包括ATG12-ATG5-ATG16复合物与LC3/ATG8和ATG4蛋白酶复合物的结合，另一种包括磷脂酰乙醇胺(PE)与LC3/ATG8和ATG4蛋白酶复合物的结合。然后发生核化、延伸、脱壳(uncoating)以完成自曬体的形成。然后自曬体的外膜与溶酶体在细胞质中融合形成自溶酶体或自噬溶酶体，其中它们的组分经酸性溶酶体水解酶降解。自噬激活的最终结果主要取决于细胞环境和应激诱导信号的强度和持续时间。细胞质和细胞器的分解产物(包括氨基酸、脂质核酸和糖)通过通透酶由溶酶体输出至细胞质。细胞将这些细胞分解产物作为基本成分用于大分子合成或用于维持能量平衡。因此，自噬是细胞再循环和将营养再分配至更加必须的细胞过程的主要机制。通过降解受损的或衰老的细胞组分例如去极化线粒体和非折叠蛋白质，自噬还在蛋白质和细胞器质量控制中起作用。蛋白质和细胞器通过自噬的周转对于阻止衰老的和受损的细胞组分的毒性积累以维持内环境稳定是至关重要的。自噬作为新的细胞保护机制出现，其在代谢应激和低氧的条件下增加肿瘤细胞存活并且避免化学治疗、放射治疗或靶向治疗诱导的细胞死亡。例如，特别是在低氧和营养耗 竭的环境下，侵袭性癌症依靠自噬来支持代谢以维持肿瘤细胞存活。此外，当除去应激时自噬使少量休眠的肿瘤细胞产生恢复细胞增殖的能力。自噬从而使癌细胞具有耐受应激，甚至耐受治疗应激的适应性，并且在条件更有利时恢复生长。由自噬提供的该应激存活、休眠和再生的过程可能是实现成功的癌症治疗的主要障碍。此外，癌症治疗(诸如，例如，化学治疗、靶向治疗和放射治疗)的主要方面是通过细胞凋亡、坏死或细胞死亡的其它形式对肿瘤细胞施加的足以杀死细胞的损伤。在肿瘤微环境中除内在的代谢应激以外，治疗增大细胞应激并启动自噬。因此，通过提供保护作用以限制肿瘤坏死和炎症和减轻响应代谢应激和治疗诱导的细胞凋亡的肿瘤细胞中的基因组损伤，自噬使肿瘤细胞的存活延长。由于自噬是肿瘤细胞用以耐受代谢应激的存活途径，自噬抑制剂预期可用于癌症治疗。自噬抑制剂特别引人注目，因为它们能标靶低氧肿瘤区域中的那些治疗抵抗的，特别是放射抵抗的肿瘤细胞。此外，转移过程中的肿瘤细胞可能特别依赖于自噬，其支持在早期发展和辅助设置(adjuvant setting)中消除自噬的方法。特别有用的癌症治疗将会是抑制自噬降解以增强常规化学治疗的功效的剂的使用，其通常激活自噬途径。自噬抑制剂的加入预期将增强这些剂的细胞毒性。例如，用自噬抑制剂治疗可能会提高诱导细胞凋亡的化学治疗在人癌症患者中的功效。因此，针对用自噬抑制剂阻断自噬介导的存活的癌症治疗可能是极具价值的。尽管鉴定自噬的关键抑制剂是非常可取的，但目前缺少特定标靶自噬途径的剂。本说明书提供与化学治疗化合物或放射组合的自噬抑制剂，其在广谱癌症的治疗中诱导自噬，导致协同有益作用。
发明概要因此，本说明书的方面公开基于噻吨酮的自噬抑制剂。有用的基于噻吨酮的自噬抑制剂包括但不限于I- ((2- (二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻吨-9-酮、I- (2- 二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮、N-[ [I-[ [2- ( 二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺、其吲唑类似物或其盐。本说明书的其它方面公开癌症治疗自噬诱导化合物。这种化合物的非限制性实例包括三氧化二砷、依托泊苷(etoposide)、雷帕霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、他莫昔芬、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米组蛋白脱乙酰酶抑制剂。有用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于异羟肟酸类组蛋白脱乙酰酶抑制剂或苯甲酰胺类组蛋白脱乙酰酶抑制剂。这种抑制剂的非限制性实例包括(2E，4E，6R)-7-(4-二甲氨基苯基)-N-羟基-4，6- 二甲基-7-氧代庚-2，4- 二烯酰胺、N-羟基-N’ -苯基辛二酰胺、4- 二甲氨基-N- (6-羟基氨基甲酰基己基)-苯甲酰胺、N-羟基-3- [ (E) -3-(羟基氨基)-3-氧代丙-I-烯基]苯甲酰胺、(2E)-3-[3-(苯胺基磺酰基)苯基]-N-羟基丙烯酰胺、((E)-N-羟基-3-[4-[[2-羟乙基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)乙氨基]甲基]苯基]丙_2_烯酰胺、N- (2-氨基苯基)-N’ -苯基-辛二酰胺、4- (2-氨基苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸酯、4-乙酰氨基-N- (2-氨基苯基)苯甲酰胺、N- (2-氨基苯基)-4- [ [ (4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺、3 -( 二甲氨基甲基)-N-[2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]-I-苯并呋喃-2-甲酰胺或{4-[(羟基氨基)羰基]苯基}氨基甲酸{6-[(二乙氨基)甲基]-2-萘基}甲酯或其盐。本说明书的其它方面公开药物组合物，其包含一种或多种本文公开的化合物。一方面，药物组合物包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂。在另一方面，药物组合物包含治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物。在又一方面，药物组合物包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂；和治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物。本文公开的药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体。本说明书的又其它方面公开一种或多种本文公开的化合物或本文公开的组合物的用途，其用于治疗癌症的药剂的生产。本说明书的另外的其它方面还公开了治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用于需要其的哺乳动物的；和将有效量的本文公开的癌症治疗自噬诱导化合物施用于需要其的哺乳动物；其中基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自曬诱导化合物两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗癌症。基于唾吨丽的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物可被同时施用或相继施用。基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物的相继施用可以是彼此相隔约三小时内、彼此相隔约两小时内或彼此相隔约一小时内被施用。可使用本文公开的化合物、组合物和方法来治疗的癌症的非限制性实例包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。在另一个方面，该方法进一步包括施用放射治疗。本说明书的另外的方面公开本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物的用途，或包含如本文公开用于癌症治疗的这些化合物的组合物的用途，其中基于唾吨丽的自曬抑制剂和癌症治疗自曬诱导化合物两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗癌症。可使用本文公开的化合物、组合物和方法来治疗的癌症的非限制性实例包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。在又一方面，该方法进一步包括施用放射治疗。本说明书的又另外的方面公开一种包含如下物质的药物试剂盒包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物和包含治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本说明书的又其它方面公开了治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用于需要其的哺乳动物；和将有效量的本文公开的放射治疗施用于需要其的哺乳动物；其中基于噻吨酮的自噬抑制剂和放射治疗两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗癌症。基于唾吨丽的自曬抑制剂和放射治疗可被同时施用或相继施用。基于噻吨酮的自噬抑制剂和放射治疗的相继施用可彼此相隔约三小时内、彼此相隔约两小时内或彼此相隔约一小时内被施用。可使用本文公开的化合物、组合物和方法来治疗的癌症的非限制性实例包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。本说明书的另外的方面公开本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂或包含该化合物的组合物和放射治疗的用于癌症的治疗的用途，其中基于噻吨酮的自噬抑制剂和放射治疗两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗癌症。可使用本文公开的化合物、组合物和方法来治疗的癌症的非限制性实例包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。附图简述 图I.硫蒽酮(Lucanthone)抑制自卩遼。
图1A.硫蒽酮诱导LC3-II形成、空泡化和LMP0 LC3-II通过免疫细胞化学显影，空泡化(箭头)通过Giemsa染色显影，溶酶体膜通透通过吖啶橙荧光的减少显影。电子显微镜检查证明空泡化和电子致密颗粒积聚(箭头)，这表明未降解的蛋白质的积聚。图1B.溶酶体膜通透的定量。平均值土标准差，n=5。*表示与对照相比的显著差异。P〈0.05。图1C.硫蒽酮激发SQSTMl/p62积聚。图1D.硫蒽酮激发SQSTMl/p62聚集，如通过荧光显微镜(图1D)和通过相对荧光法定量(图1E)所示。图1F.硫蒽酮、巴佛洛霉素(Bafilomycin)Al及其组合诱导LC3-II形成和SQSTMl/p62积聚。图1G.硫蒽酮、巴佛洛霉素Al及其组合诱导乳腺癌细胞株中的细胞凋亡。图2.硫蒽酮和氯喹处理降低细胞活力。图2A. 7个乳腺癌细胞株中硫蒽酮的剂量反应曲线。图2B. 7个乳腺癌细胞株中氯喹的剂量反应曲线。图3.在硫蒽酮处理后,组织蛋白酶D表达显著升高。图3A. Affymetrix表达阵列将组织蛋白酶D(CTSD)鉴定为乳腺癌细胞中的强上调基因。图3B.组织蛋白酶D在乳腺癌细胞中表达的定量实时PCR分析。平均值土标准差，n=4。*表示与对照相比的显著差异。P〈0.05。图3C.硫蒽酮提高组织蛋白酶D水平并促进其凝聚。图4.组织蛋白酶D的诱导促成硫蒽酮介导的细胞凋亡。图4A.硫蒽酮诱导组织蛋白酶D表达和LC3-II形成。图4B.硫蒽酮诱导4个不同的乳腺癌细胞株中的细胞凋亡。平均值土标准差，n=3。*表示与对照的显著差异。P〈0.05。图C.如免疫印记所示，组织蛋白酶D敲除(knockdown)减少硫蒽酮诱导的细胞凋亡。图D.硫蒽酮诱导的细胞凋亡减少的定量(通过组织蛋白酶D敲除)。平均值土SD，n=3。*表示与用硫蒽酮处理的无靶标siRNA转染的细胞的显著差异。P〈0.05。图5.硫蒽酮诱导组织蛋白酶D表达并且不依赖于p53地降低细胞活力。图5A.用HCT116p53+/+和p53-/_细胞评价硫蒽酮介导的细胞凋亡是否需要p53。图5B.硫蒽酮提高组织蛋白酶D在HCT116细胞中的水平，不依赖于p53状态。图5C. HCT116p53+/+和P53-/-细胞对硫蒽酮是同等敏感的。平均值土标准差，n=3。图6.硫蒽酮增强伏林司他(Vorinostat)的抗癌活性。图6A.硫蒽酮和伏林司他的组合提高组织蛋白酶D水平。图6B.硫蒽酮和伏林司他对乳腺癌细胞活力的作用的定量。平均值土标准差，n=3。*表示与对照相比的显著差异。**表示与单剂组相比的显著差异。P〈0.05。图6C.硫蒽酮增强伏林司他介导的细胞凋亡。平均值土标准差，n=3。*表示与对照相比的显著差异。**表示与单剂组相比的显著差异。P〈0.05。图7.硫蒽酮增强贝林司他(Belinostat)的抗癌活性。图7A.硫蒽酮和贝林司他对乳腺癌细胞活力的作用的定量。平均值土标准差，n=3。*表示与对照相比的显著差异。**表示与单剂组相比的显著差异。P〈0.05。图7B.硫蒽酮增强贝林司他介导的细胞凋亡。平均值土标准差，n=3。*表示与对照相比的显著差异。**表示与单剂组相比的显著差异。P〈0.05。图7C.在来自MDA-MB-231乳腺癌细胞株的细胞中贝林司他的剂量反应曲线。图7D.在来自BT-20乳腺癌细胞株的细胞中贝林司他的剂量反应曲线。发明详述由于不受控制的细胞生长是所有癌症的潜在原因，所以能减少或阻止这种不受控 制的细胞生长的化合物、组合物和方法可能会有效治疗癌症。本说明书公开能减少或阻止癌细胞所显示的不受控制的细胞生长的化合物、组合物和方法。化合物部分地包含基于噻吨酮的自噬抑制剂(TAPI)和癌症治疗自噬诱导化合物(CTAPIC)。TAPI抑制自噬介导的肿瘤细胞的存活，使其对代谢应激、低氧和癌症治疗(诸如，例如，化学治疗、放射治疗或靶向治疗例如免疫治疗、激素治疗或血管生成抑制剂治疗)更敏感。由于其作用机制诱导自噬，CTAPIC是常规的化学治疗剂或靶向治疗剂。出乎意料的是，尽管TAPI和CTAPIC对肿瘤细胞有相反的作用，但发现TAPI和HDACI化合物的组合提供协同作用，所述协同作用极大地改善了治疗上有利的结果并且提供更有效的癌症治疗。作为该发现的必然结果，TAPI和放射治疗的联合治疗也将产生协同有益的癌症治疗，因为放射治疗也可诱导自噬。本说明书的方面部分地公开基于噻吨酮的自噬抑制剂(TAPI)。如实施例部分所论证，TAPI抑制自噬，破坏溶酶体功能，诱导组织蛋白酶D表达，对癌细胞有细胞毒性，具有不依赖于P53状态的抗癌活性，并且增强CTAPIC的抗癌活性。用于本文公开的方法的TAPI包括具有连接的短链的任何基于噻吨酮的化合物，所述短链看起来与没有连接的碱基连接和磷酸二酯键的磷酸二酯键的脱氧核糖糖环类似。TAPI的非限制性实例包括硫蒽酮(Lucanthone)(米列西D(Miracil D)), I-((2-( 二乙氨基)乙基)氨基)_4_甲基噻吨-9-酮、海恩酮(Hycanthone) 1-(2- 二乙氨基乙氨基)_4_(轻甲基)_9_噻吨酮、硫蒽酮和海恩酮的吲唑类似物，(WIN33377)N-[[l-[[2-( 二乙氨基)乙基]氨基]_9_氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺，以及生理学上可接受的衍生物、类似物及其盐。其它噻吨酮无嘌呤/无卩密唳内切核酸酶抑制剂描述于，例如，例如，Thomas Corbett,等Antitumor Activity of N-[[I-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-9-oxo-9H-thiaxanthen-4-yl]methyl]meth anesulfonamide(WIN3377)and Analogues, Exp.Opin.Invest.Drugs3 :1281-1292(1994);和 Mark P. ffentland,等，Anti-solid Tumor Efficacy andPreparation of N_[[1_[[2_ (diethylamino)ethyl]amino]-9-oxo-9H-thiaxanthen-4-yl]methyl]meth anesulfonamide(WIN33377)and Related Derivatives, Bioorg. Med. Chem.Lett. 4 :609-614(1994);其各自以引用的方式整体并入本文。在该实施方案的方面，TAPI是1-((2-( 二乙氨基)乙基)氨基)_4_甲基噻吨-9-酮、I- (2- 二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮或N-[ [I-[ [2- ( 二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺。这些化合物的化学结构如下所示。
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括 a)将有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用于需要其的哺乳动物；和 b)将有效量的癌症治疗自噬诱导化合物施用于需要其的哺乳动物； 其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物的所述施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗所述癌症。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂是1-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-4_甲基噻吨-9-酮、I-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮、N-[[l_[[2-( 二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺、其吲唑类似物或其盐。
3.根据权利要求I所述的方法，其中所述癌症治疗自噬诱导化合物是三氧化二砷、依托泊苷、雷帕霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、他莫昔芬、替莫唑胺、伊马 替尼或硼替佐米。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂是异羟肟酸类组蛋白脱乙酰酶抑制剂或苯甲酰胺类组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂是(2E, 4E, 6R)-7-(4- 二甲氨基苯基)-N-羟基-4，6- 二甲基-7-氧代庚_2，4- 二烯酰胺、N-羟基-N’ -苯基辛二酰胺、4- 二甲氨基-N-(6-羟基氨基甲酰基己基)_苯甲酰胺、N-羟基-3-[(E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-I-烯基]苯甲酰胺、(2幻-3-[3-(苯胺基磺酰基)苯基]-N-羟基丙烯酰胺、((E)-N-羟基-3-[4-[[2-羟乙基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)乙氨基]甲基]苯基]丙_2_烯酰胺、N-(2-氨基苯基)-N’ -苯基-辛二酰胺、4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸酯、4-乙酰氨基-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-4-[[(4_吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺、3-( 二甲氨基甲基)-N-[2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]-I-苯并呋喃-2-甲酰胺或{4-[(羟基氨基)羰基]苯基}氨基甲酸{6-[(二乙氨基)甲基]-2-萘基}甲酯或其盐。
6.根据权利要求I所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被同时施用。
7.根据权利要求I所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被相继施用。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物彼此相隔约三小时内被施用。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物彼此相隔约两小时内被施用。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物彼此相隔约一小时内被施用。
11.根据权利要求I所述的方法，其中所述癌症是肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
13.根据权利要求I所述的方法，其中所述治疗有效量的所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述治疗有效量的所述癌症治疗自噬诱导化合物以单次日剂量被施用或分为多于I次日剂量。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述多于I次日剂量是2次日剂量。
15.根据权利要求I所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被ロ服施用。
16.根据权利要求I所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被胃肠外施用。
17.根据权利要求I所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物以胶囊剂或片剂的形式被施用。
18.根据权利要求I所述的方法，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被施用ー个或多个疗程。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述ー个疗程包括每4天7次。
20.根据权利要求I所述的方法，其进ー步包括施用放射治疗。
21.根据权利要求I所述的方法，其中使用所述基于噻吨酮的自噬抑制剂减轻与癌症相关的症状的发生不依赖于P53活性的功能状态。
22.ー种药物组合物，其包含 a)治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂； b)治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物；和 c)药学上可接受的载体。
23.一种药物试剂盒，其包含a)包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，和 b)包含治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
24.ー种药物组合物，其包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂。
25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用至需要其的哺乳动物；其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗所述癌症。
全文摘要
本说明书提供包含基于噻吨酮的自噬抑制剂和/或癌症治疗自噬诱导化合物的组合物、包含这些组合物的药物试剂盒以及使用这种化合物、组合物和试剂盒来治疗癌症的方法。此外，本说明书提供使用基于噻吨酮的自噬抑制剂和放射治疗来治疗癌症的方法。
文档编号A61K31/222GK102858328SQ201180011636
公开日2013年1月2日 申请日期2011年3月8日 优先权日2010年3月8日
发明者S·T·纳罗奇, J·S·卡鲁, G·瑞迪 申请人:斯派克托姆制药公司