专利名称：化合物、组合物、制剂及其在治疗与铜滞留相关的疾病或遗传性障碍中的用途的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及化合物及其合成。更具体地说，本发明涉及利用药学上可接受量的化合物、组合物、制剂以及该化合物的前药来治疗哺乳类动物。
背景技术：
金属毒性可能由于基本的金属超标或者来自不同渠道的重金属暴露。大部分重金 属能与碳形成共价键，产生金属有机化合物。金属及金属化合物会干扰各种器官系统的功能，例如，中心神经系统、造血系统、肝脏、肾脏等。(Flora et al. 2010)金属富集会导致很多肝脏疾病紊乱。肝脑功能紊乱中脑功能紊乱和神经元细胞死亡的病理机理，例如威尔逊氏病、分流术后脑脊髄病、肝性脑病以及后天非威尔逊的肝脑病变，是肝脑功能紊乱的主要特征。星形胶质细胞的产生(老年痴呆症II型星形胶质细胞增生)包括铜、锰、铁等重金属的毒害神经作用。肝脑功能紊乱的治疗手段包括螯合疗法(威尔逊氏病)和肝脏移植等。铜积累会导致很多肝脏紊乱和肾脏、眼睛方面的疾病。在威尔逊氏病中，过量的铜实际上是通过角膜沉积。肾小管功能障碍，和随之发生的高钙尿和高磷酸盐尿可能诱发肾钙化。作为药理治疗和管理，青霉胺和曲恩汀正在使用。使用这些药物有ー些长期后果，这在现有技术(Pfeiffer 2007)中已经被探讨。有必要开发ー种新的即提高药效性又減少副作用的铜的螯合剂和抗癌金属药物。
发明内容
根据本发明的一个实施方案，公开了ー种由通式I构成的化合物。
R2O
权利要求
1.ー种化合物，包括 药学上可接受的通式I的化合物 R1、R2和R3各自独立地表不氣、疏基、烧基、烧基疏基、こ酸疏基、_■硫化物、酸基、酸基烧基、稀基、烧基硫基烧基、块基、烧氧基芳基、烧氧基烧基、芳基、芳烧基、芳氧烧基、芳基硫基烧基、环烧基、酿、酷、杂芳基、杂环基、低级烧基、讽、亚讽或轻烧基；以及 R4代表胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰こ酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、こ酰半胱氨酸残基、α -酮戊ニ酸残基、ニ巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基、(RS) _2，3-ニ磺酰基-1-丙醇、(R)-2-こ酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一种的类似物中的至少ー种。
2.根据权利要求I所述的化合物，进ー步包括 化合物IA 其中，R1、R2和R3各自独立地表不氣、疏基、烧基、烧基疏基、こ酸疏基、_■硫化物、酸基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烧基、环烧基、酿、酷、杂芳基、杂环基、低级烧基、讽、亚讽、轻烧基；以及 R4代表硫辛酸,其中η是0-8之间的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，还包括 药学上可接受的化合物1Α,该化合物IA包括 其中，R1、R2和R3各自独立地表不氣、疏基、烧基、烧基疏基、こ酸疏基、_■硫化物、酸基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烧基、环烧基、酿、酷、杂芳基、杂环基、低级烧基、讽、亚讽、轻烧基；以及 其中R4是R- (+)-硫辛酸，其中η是0-4之间的整数。
4.根据权利要求I所述的化合物，还包括化合物2,所述化合物2包括
5.根据权利要求I所述的化合物，还包括 化合物3,所述化合物3包括
6.根据权利要求I所述的化合物，还包括 药学上可接受的通式I的化合物是酒石酸盐、こ磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、水合物和盐酸盐中的至少ー种。
7.一种组合物,包括 向具有肝功能障碍的哺乳动物给药的组合物，该组合物包含由通式I表示的化合物
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，给药方式为经ロ、局部、透粘膜、吸入、靶向给药和缓释中的至少ー种。
9.根据权利要求7所述的组合物，还包括 化合物IA
10.根据权利要求9所述的组合物，还包括 药学上可接受的化合物1Α,该化合物IA包括
11.根据权利要求7所述的组合物，还包括 化合物2,所述化合物2包括
12.根据权利要求7所述的组合物，还包括化合物3,所述化合物3包括
13.根据权利要求10所述的组合物，还包括化合物IA和化合物2中的至少两种。
14.根据权利要求10所述的组合物，还包括化合物IA和化合物3中的至少两种。
15.根据权利要求11所述的组合物，还包括化合物2和化合物3中的至少两种。
16.ー种治疗铜中毒的方法，包括 将R_(+)_硫辛酸、こ酰半胱氨酸和ニ巯基丙醇中的至少ー种与醋酸锌和三亚こ基四胺中的至少ー种以及通式I的化合物相混合
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述药学剂量是眼用溶液、注射剂和片剂中的至少ー种。
18.根据权利要求17所述的方法，进ー步包括 将所述组合物向具有肝脏功能障碍的哺乳动物给药。
全文摘要
本发明公开了一种化合物、组合物、通式1化合物的合成方法以及应用方法。该通式1的化合物还包括其盐、多晶型物、溶剂化物和水合物。所述化合物可以配制成药物组合物。这种药物组合物可以用于治疗与铜超量相关的肝脏功能障碍和遗传性障碍。多种其它的化合物可以与该要求保护的化合物一起加入，可以以适于治疗威尔逊氏病的药用剂量给药。通式1中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；以及R4代表胍残基、肼残基、酸、丙酮酸残基、草酰乙酸残基、生育酚残基、抗坏血酸残基、硫胺素残基、硫辛酸、硫辛酸残基、乙酰半胱氨酸残基、α-酮戊二酸残基、二巯基丙醇残基、NO供体残基、谷胱甘肽残基、(RS)-2,3-二磺酰基-1-丙醇、(R)-2-乙酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一种的类似物中的至少一种。
文档编号A61K31/385GK102822162SQ201180012591
公开日2012年12月12日 申请日期2011年2月26日 优先权日2010年3月5日
发明者M·堪杜拉 申请人:克瑞沙尼生物科技有限公司