酯化的多糖渗透剂的制作方法

专利名称：酯化的多糖渗透剂的制作方法
酯化的多糖渗透剂本发明涉及酯化的多糖渗透剂、它们的用途、制备它们的方法和含有它们的组合物。渗透活性化合物(渗透剂)被广泛地用于药学和医学领域。例如，使用渗透剂来调节药物，尤其是肠胃外药物的张力。在此，取决于使用类型将药物的渗透压调节为低渗、高渗或等渗的。例如，通过加入渗透剂，可以将肠胃外药物溶液的渗透压调节至人血液的渗透压(等渗溶液)。此外，渗透剂被用于透析处理、尤其是腹膜透析中，以从透析患者抽出多余的水。腹膜透析方法是基于下述事实通过导管，将含有渗透活性化合物的溶液导入透析患者的腹腔中。该溶液在患者的腹腔中保留一定的时间(通常几小时)，并在那里发挥它的渗透作用；即，从患者抽取腹腔中的身体自身的水。在一定的停留时间以后，通过导管排出现已稀释的腹膜透析溶液。 该原理被用于不同的腹膜透析处理方法中。例如，根据需要可以使用间歇性腹膜透析(Iro)、夜间间歇性腹膜透析(NIPD)、持续性循环腹膜透析(CCPD)或连续性可动式腹膜透析(CAPD)的方法。在IPD、NIPD和CCPD中使用的仪器支持患者进行腹膜透析方法。CAPD是一种手动方法。通过加入渗透活性化合物尤其应当确保，腹膜透析溶液的渗透压在腹腔中的整个停留时间期间足够高，以抽取患者的水；即，将水从患者的循环体系转移进他的腹腔中(超滤)。但是，由于水向腹腔中的转移，必然地会稀释导入那里的腹膜透析溶液。该稀释具有降低渗透活性化合物的浓度并从而也降低该溶液的渗透压的后果。如果由于稀释降低了腹膜透析溶液的渗透压，则又导致每单位时间内向腹腔中转移的水的减少，或它可能完全停止。在这些情况下，随着腹膜透析溶液在患者的腹腔中的停留时间的逐渐延长，不再发生水的有效去除。通过将渗透活性化合物吸收进患者的血流中，甚至可以逆转水的转移方向，S卩，将水转移出患者的腹腔，并进入他的血液循环(负超滤)。当腹腔中的被稀释的腹膜透析溶液具有比患者的身体自身的水(例如，血液)更低的渗透压时，就是这种情况。通过将合适的渗透活性化合物加入腹膜透析溶液中，可以在适合腹膜透析的处理时间内维持渗透压，使得在该溶液停留在腹腔中的时间内，超滤没有过度下降。因而也在很大程度上阻止了负超滤。 在腹膜透析处理中使用的溶液通常含有糖单体或糖聚合物(例如葡萄糖或多聚葡萄糖(例如，淀粉衍生物))作为渗透活性化合物。EP-B1-0602585推荐使用羟乙基淀粉作为渗透剂。EP-B1-0083360、EP-B2-0115911、EP-B1-0153164 和 EP-B1-0207676 涉及用于腹膜透析的溶液，所述溶液含有淀粉水解物-葡萄糖聚合物作为渗透活性化合物。本发明的目的具体地是，提供具有比传统的渗透活性化合物更高渗透活性的渗透齐U，并因此特别适合在腹膜透析处理中使用。
通过本专利权利要求的主题，实现了该目的。本发明的渗透剂的特征在于，与传统的渗透剂相比，它们在相同浓度时具有更高的渗透活性。该增加的渗透活性尤其导致在透析处理期间提高了水的去除(超滤)和/或维持了更长的时间。因而，当使用本发明的渗透剂时，在透析处理中尤其导致更有效地去除水。例如，这能够有助于缩短透析处理时间。或者，可以降低本发明的渗透剂的浓度，以达到传统的渗透剂的相同渗透活性。透析处理时间的缩短和/或浓度降低的减小，又会导致在透析患者中更少发生不良作用。本发明的第一个主题是用作渗透剂的含有单糖单体的多糖，所述单糖单体被二羧酸和/或三羧酸至少部分地酯化。
通过用二羧酸和/或三羧酸酯化多糖，将可去质子化(因而也带阴离子电荷)的侧链导入所述多糖中。已经发现，通过导入这些可去质子化的和/或阴离子的侧链，将通过提高的超滤改善腹膜透析处理的效率。为了本说明书的目的，术语“多糖”包括含有至少10个单糖单体的化合物(Pure &Applied Chemistry, 1995, 67, 1360)。在本说明书范围内，术语“酯化的”和“酯”包括具有结构单位-C (=0) -O-的化合物(Pure & Applied Chemistry, 1995, 67, 1334)。在一个优选的实施方式中，所述二羧酸是生理学的二羧酸，和所述三羧酸是生理学的三羧酸。在本说明书的范围内，术语“生理学的二羧酸”和/或“生理学的三羧酸”包括在人代谢中发生的二羧酸和/或三羧酸。在这里可以提及的实例包括克雷布斯循环(Krebscycle)的生理的二羧酸和三羧酸。在本说明书的范围内，术语“二羧酸”代表具有2个酸基(羧基，-C00H)的有机化合物，和术语“三羧酸”代表具有3个酸基的有机化合物。所述酸基可以是不带电荷的，即，作为-COOH (羧基)或阴离子，即，去质子化为-C00—(羧化物)存在。在酸基作为阴离子羧化物存在的情况下，它可以与阳离子抗衡离子(例如，钠_、钾_、钙_、镁-阳离子)形成盐。所述二羧酸优选选自草酸、草乙酸、酮戊二酸、谷氨酸、天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸。在另一个优选的实施方式中，所述二羧酸是草酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸或琥珀酸。马来酸和琥珀酸是特别优选的。所述三羧酸优选是柠檬酸或异柠檬酸，尤其是柠檬酸。根据本发明的多糖可以由相同或不同的单糖单体构建而成。根据本发明的多糖优选由相同的单糖单体构建而成。葡萄糖是特别优选的。但是，所述多糖也可以由除了葡萄糖和/或果糖以外的单糖单体构建而成。典型的单糖单体是本领域技术人员已知的。在根据本发明的多糖中的单糖单体优选通过糖苷键相连。
根据本发明的多糖可以被交联。典型的交联剂是本领域技术人员众所周知的。在这里可以提及表氯醇和二异氰酸酯化合物作为实例。特别优选根据本发明的多糖没有交联。根据本发明的多糖的平均分子量优选是2000 - 30000 g/mol，更优选是2500 -26000 g/mol，还更优选是 3000 - 22000 g/mol，还更优选是 3500 - 20000 g/mol，最优选是 4000 - 18000 g/mol，和特别是 5000 - 15000 g/mol。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖的平均分子量是15000 - 25000g/mol，和特别是 18000 - 22000 g/mol。根据本发明的多糖优选具有10-170的平均聚合度，更优选11-130，还更优选12-100，最优选13-80，和特别是14-50。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖的平均聚合度是80-140，更优选85-135，还更优选90-130，最优选95-125，和特别是100 - 120。 根据本发明的多糖的7. 5重量％的水溶液优选具有>11. 9 mosm/L的理论同渗容摩，更优选大于>12. 5 mosm/L,还更优选大于> 13. O mosm/L,最优选大于> 13. 5 mosm/L,和特别是大于> 14. O mosm/L ο为了本说明书的目的，表述“理论同渗容摩”代表理论上计算的同渗容摩。本领域技术人员熟知计算该值的方法。在一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖的7. 5重量％的溶液的胶体渗透压是>50 mosm/L 或>60 mosm/L,更优选> 70 mosm/L 或>80 mosm/L,还更优选> 90 mosm/L或> 100 mosm/L,最优选> 110 mosm/L或> 120 mosm/L,和特别是> 130 mosm/L或> 140mosm/Lο在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖的7. 5重量％的溶液的胶体渗透压是 > 150 mosm/L 或 > 160 mosm/L,更优选 > 170 mosm/L 或 > 180 mosm/L,还更优选^ 190 mosm/L 或> 200 mosm/L,最优选彡 210 mosm/L 或> 220 mosm/L,和特别是> 230mosm/L 或> 240 mosm/L。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖的7. 5重量％的溶液的胶体渗透压是 50-500 mosm/L,更优选 75 mosm/L-400 mosm/L,还更优选 100 - 300 mosm/L,最优选110 mosm/L-275 mosm/L,和特别是 120 mosm/L-250 mosm/L。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖的7. 5重量％的溶液的胶体渗透压是 100 - 500 mosm/L,更优选 100 mosm/L-400 mosm/L,还更优选 100 - 350 mosm/L,最优选 100 mosm/L-325 mosm/L,和特别是 100 mosm/L-290 mosm/L。为了本说明书的目的，表述“胶体渗透压”代表实验测量的溶液的渗透压，其由渗透压和胶体渗透压组成。本领域技术人员熟知实验测定该值的合适方法。根据本发明的多糖的7. 5重量％水溶液的同渗重摩优选是>16 mosm/kg,更优选^ 18 mosm/kg,还更优选> 20 mosm/kg,最优选> 22 mosm/kg,和特别是> 25 mosm/kg。为了本说明书的目的，术语“同渗重摩”代表借助于凝固点降低实验测得的溶液的同渗重摩。本领域技术人员熟知测定凝固点降低的方法。借助于凝固点降低实验测得的根据本发明的多糖的7. 5重量％的水溶液的同渗容摩优选>15 mosm/L,更优选> 17 mosm/L,还更优选> 19 mosm/L,最优选> 21 mosm/L,和特别是 > 23 mosm/L ο根据本发明的多糖被上述的二羧酸和/或三羧酸酯化。在这种情况下，根据本发明的多糖具有O. 01-3，优选O. 05-2. 5，还更优选O. 1-2,最优选O. 25-1. 5，和特别是O. 5-1的取代度。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖具有O. 02±0. 01或O. 05±0· 025，更优选 O. 1±0· 05，还更优选 O. 5±0· 25，最优选 I ±0. 5，和特别是 I. 5±0· 75
的取代度。在一个特别优选的实施方式中，根据本发明的多糖具有O. 02±0. 005或
0.05±0. 0125，更优选O. 1±0. 025，还更优选O. 5±0. 125，最优选1±0. 25，和特别是 1.5±0. 375的取代度。根据本发明的多糖优选适合作为用于调节药物(特别是用于肠胃外给药的药物溶液)的张力的渗透剂。在一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖被用于透析处理中，优选用于血液透析和/或腹膜透析处理。根据本发明的多糖特别适合用于腹膜透析处理。本发明的另一个主题涉及用于制备根据本发明的多糖的方法，所述方法包括下述步骤
a.将多糖和第一种有机溶剂混合，
b.将在步骤a中得到的分散体或溶液与二羧酸酸酐和/或三羧酸酸酐混合。在步骤a中使用的多糖优选是降解淀粉。在一个优选的实施方式中，将加速酯化反应的催化剂加入在步骤b中得到的溶液或分散体中。该催化剂优选是亲核催化剂，优选4-( 二甲氨基)吡啶(DMAP)。本领域技术人员熟知具有类似活性的其它催化剂。另外，也可以加入碱，优选胺碱，例如三乙胺。本领域技术人员熟知其它胺碱。所述催化剂优选以催化量加入；即，催化剂(例如，DMAP)与酸酐的物质量之比优选^ 1:10或彡1:25，更优选彡1:50或彡1:75，还更优选彡1:75或彡1:100，最优选彡1:250，和特别是< 1:500。在步骤b以后，可以在升高的温度下搅拌反应混合物。所述温度优选是40_80°C，更优选50-70°C，还更优选55-65°C，和特别是60°C。在一个优选的实施方式中，将在步骤b中得到的反应混合物搅拌1-12小时，更优选2-8小时，还更优选4-6小时，和特别是5小时。酸酐与多糖的物质量之比优选是O. 1-5 mol/AGU,更优选O. 2-4 mo I AGU,还更优选 O. 3-3 mol/AGU，最优选 O. 4-2 mol/AGU，和特别是 O. 5-1 mol/A⑶。在另一个优选的实施方式中，所述物质量之比是0. 1-2. 5 mol/AGU，更优选0.2-1.75 mol/AGU，还更优选 0. 3-1. 5 mol/AGU，最优选 0. 4-1. 25 mol/AGU，和特别是
0.5-0. 75 mol/A⑶。在本说明书的范围内，缩写“AGU”代表“无水葡萄糖单元”(无水葡萄糖单元)。本领域技术人员熟知该标准术语。通过沉淀，可以将根据本发明的多糖从溶液或分散体中分离出来，其中通过加入第二种有机溶剂可以诱导沉淀。所述沉淀优选以这样的方式进行，根据本发明的多糖在第一种有机溶剂中具有的溶解度高于在第二种有机溶剂中或在第一种和第二种有机溶剂的混合物中的溶解度。所述第一种有机溶剂可以是能够将所述多糖溶解或分散在其中的每一种任意的有机溶剂。在一个优选的实施方式中，所述第一种有机溶剂是二甲基亚砜或二甲基乙酰胺或它们的混合物。二甲基亚砜是特别优选的。所述第二种有机溶剂可以是这样的每一种任意的有机溶剂根据本发明的多糖在其中的溶解度低于在第一种有机溶剂中的溶解度。所述第二种有机溶剂优选是醇溶剂(优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)或酮溶齐IJ(优选丙酮或乙基甲基甲酮)。乙醇是特别优选的醇溶剂。丙酮是特别优选的酮溶剂。
如果使用二甲基亚砜作为第一种有机溶剂，则特别优选使用乙醇作为用于沉淀的第二种有机溶剂。如果使用二甲基乙酰胺作为第一种有机溶剂，则特别优选使用丙酮作为用于沉淀的第二种有机溶剂。在沉淀根据本发明的多糖以后，优选通过过滤沉淀的沉淀物来进行分离。优选干燥滤出的沉淀物。该干燥步骤优选在升高的温度(优选40°C )下和在减压(优选在真空中)进行。在一个特别优选的实施方式中，所述用于制备根据本发明的多糖的方法包括下述步骤
-将多糖(优选降解的淀粉)与二甲基亚砜和/或二甲基乙酰胺混合，
-加入二羧酸酸酐和/或三羧酸酸酐、亲核催化剂和任选的胺碱，
-将该混合物在20-80°C的温度下搅拌2-12小时，
-加入醇溶剂或酮溶剂，以诱导酯化的多糖沉淀，
-过滤沉淀物，和 -将沉淀物干燥。在一个特别优选的实施方式中，所述用于制备根据本发明的多糖的方法包括下述步骤
-将多糖和二甲基亚砜或二甲基乙酰胺混合，
-加入二羧酸酸酐和/或三羧酸酸酐、DMAP和任选的三乙胺，
-将该混合物在50-70°C的温度下搅拌3-7小时，
-如果所述溶剂是二甲基亚砜，则加入乙醇，或如果所述溶剂是二甲基乙酰胺，则加入丙酮，以诱导根据本发明的多糖沉淀，
-过滤沉淀物，和 -将沉淀物干燥。本发明的另一个主题涉及含有至少一种根据本发明的多糖的透析溶液。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液是血液透析溶液或腹膜透析溶液。根据本发明的透析溶液尤其是腹膜透析溶液。在透析处理中使用的剂型优选是，在多组分体系中的浓缩物或即可使用的透析溶液。
为了根据本发明的目的，表述“透析溶液”包括用于透析处理的即可使用的剂型，即，适合原样施用的液体配制品。尤其是在施用之前，所述透析溶液不需要稀释和/或与其它配制品混合。与上述的透析溶液不同，在施用之前，将可以以液体、半固体或固体形式存在的浓缩物用水或水溶液稀释，或将它们溶解在水或水溶液中。以类似的方式，在施用之前必须将多组分体系的组分相互混合，以得到即可使用的透析溶液。因而也可以将浓缩物和多组分体系视作根据本发明的透析溶液的前体。根据本发明的透析溶液优选是血液透析溶液或腹膜透析溶液。血液透析溶液和腹膜透析溶液通常含有电解质，所述电解质的浓度与血浆电解质浓度基本上相符。电解质通常包括钠-、钾-、1丐_、续_和氯尚子。 透析溶液通常具有生理上可耐受的pH值。这优选通过缓冲剂(缓冲液体系)来实现，所述缓冲剂自身也可以为总电解质含量做出贡献。所述缓冲剂优选是碳酸氢盐、乳酸盐或丙酮酸盐。此外，透析溶液通常具有生理上可耐受的同渗容摩。这通常通过含于透析溶液中的电解质和根据本发明的多糖来实现，所述多糖作为渗透活性化合物(渗透剂)在希望的浓度中是生理上可耐受的。根据本发明的透析溶液具有优选在200 - 550 mosm/L范围的同渗容摩。如果根据本发明的透析溶液是血液透析溶液，所述同渗容摩优选是200 - 350mosm/L 或 210-340 mosm/L,更优选 220-330 mosm/L,还更优选 230-320 mosm/L,最优选·240-310 mosm/L，和特别是250-300 mosm/L。本领域技术人员熟知测量同渗容摩和渗透压的方法。例如，这些压力可以借助于膜渗透压计或通过其它合适的测量方法来测定。如果根据本发明的透析溶液是腹膜透析溶液，则所述同渗容摩优选是200 - 570mosm/L 或 210-560 mosm/L,更优选 220-550 mosm/L,还更优选 230-540 mosm/L,最优选240-530 mosm/L，和特别是250-520 mosm/L。在一个优选的实施方式中，所述同渗容摩是250 ±50 mosm/L 或 250 ±45 mosm/L,更优选 250 ±35 mosm/L,还更优选 250 ±25 mosm/L,最优选250±15 mosm/L、，和特别是250± 10 mosm/L。在另一个优选的实施方式中，所述同渗容摩 300 ±50 mosm/L 或 300 ±45 mosm/L,更优选 300 ±35 mosm/L,还更优选 300 ±25 mosm/L,最优选300±15 mosm/L,和特别是300±10 mosm/L。在另一个优选的实施方式中，所述同渗容摩是 350 ±50 mosm/L 或 350 ±45 mosm/L，更优选 350 ±35 mosm/L，还更优选 350 ±25mosm/L,最优选350± 15 mosm/L,和特别是300± 10 mosm/L。在另一个优选的实施方式中，所述同渗容摩是400±50 mosm/L或400±45 mosm/L,更优选400±35 mosm/L,还更优选400±25 mosm/L,最优选400± 15 mosm/L,和特别是300± 10 mosm/L。在另一个优选的实施方式中，所述同渗容摩是450±50 mosm/L或450±45 mosm/L,更优选450±35 mosm/L,还更优选450±25 mosm/L,最优选450± 15 mosm/L,和特别是450± 10 mosm/L。在另一个优选的实施方式中，所述同渗容摩是500±50 mosm/L或500±45 mosm/L，更优选500±35mosm/L,还更优选 500±25 mosm/L,最优选 500± 15 mosm/L,和特别是 500± 10 mosm/L。根据本发明的透析溶液具有在室温(20_23°C)测得的下述pH值优选4. 0-8. O,更优选4. 2-7. 5，还更优选4. 4-6. 8，最优选4. 6-6. O或4. 8-5. 5，和特别是5. 0-5. 2或
5.0±0. I。在一个优选的实施方式中，pH值是4. 8±1.0或4. 8±0. 8，更优选4. 8±0. 7或4. 8±0. 6，还更优选4. 8±0. 5或4. 8±0. 4，最优选4. 8±0. 3或4. 8±0. 2，和特别是4. 8±0. I。在另一个优选的实施方式中，所述pH值是5. 0±1. O或5. 0±0. 8，更优选
5.0±0. 7 或 5. 0±0. 6，还更优选 5. 0±0. 5 或 5. 0±0. 4，最优选 5. 0±0. 3 或 5. 0±0. 2，和特别是5. 0±0. I。在另一个优选的实施方式中，所述pH值是5. 2± I. O或5. 2±O. 8，更优选 5. 2±0. 7 或 5. 2±0. 6，还更优选 5. 2±0. 5 或 5. 2±0. 4，最优选 5. 2±0. 3 或 5. 2±0. 2，和特别是5. 2±0. I。在另一个优选的实施方式中，所述pH值是5. 5±1.0或5. 5±0. 8，更优选 5. 5±0. 7 或 5. 5±0. 6，还更优选 5. 5±0. 5 或 5. 5±0. 4，最优选 5. 5±0. 3 或 5. 5±0. 2，和特别是5. 5±0. I。在另一个优选的实施方式中，所述pH值是6. 0±1. O或6. 0±0. 8，更优选 6. 0±0. 7 或 6. 0±0. 6，还更优选 6. 0±0. 5 或 6. 0±0. 4，最优选 6. 0±0. 3 或 6. 0±0. 2，和特别是6. 0±0. I。在另一个优选的实施方式中，所述pH值是6. 5±1. O或6. 5±0. 8，更优选 6. 5±0. 7 或 6. 5±0. 6，还更优选 6. 5±0. 5 或 6. 5±0. 4，最优选 6. 5±0. 3 或 6. 5±0. 2，和特别是6. 5±0. I。在另一个优选的实施方式中，所述pH值是7. 0±1. O或7. 0±0. 8，更优选 7. 0±0. 7 或 7. 0±0. 6，还更优选 7. 0±0. 5 或 7. 0±0. 4，最优选 7. 0±0. 3 或 7. 0±0. 2，和特别是7. 0±0. I。在另一个优选的实施方式中，所述pH值是7. 4± I. O或7. 4±O. 8，更优 选 7. 4±0. 7 或 7. 4±0. 6，还更优选 7. 4±0. 5 或 7. 4±0. 4，最优选 7. 4±0. 3 或 7. 4±0. 2，和特别是7. 4±0. I。在另一个优选的实施方式中，所述pH值是8. 0±1. O或8. 0±0. 8，更优选 8. 0±0. 7 或 8. 0±0. 6，还更优选 8. 0±0. 5 或 8. 0±0. 4，最优选 8. 0±0. 3 或 8. 0±0. 2，和特别是8. 0±0. I。根据本发明的透析溶液含有一种或多种(例如，2、3、4或5种)根据本发明的多糖；其中根据本发明的多糖如上所定义。根据本发明的透析溶液含有下述总浓度的根据本发明的多糖优选O. 001 mM-10M或O. 01-1.0 M，更优选O. 10-500禮，还更优选I. 0-250禮，最优选10-100禮，和特别是25-90禮。在一个优选的实施方式中，所述总浓度是25±24禮，更优选25±20禮，还更优选25±15 mM，最优选25±10 mM，和特别是25±5 mM。在另一个优选的实施方式中，所述总浓度是50 ±25 mM，更优选50 ±20禮，还更优选50 ±15 mM，最优选50 ±10禮，和特别是50±5禮。在另一个优选的实施方式中，所述总浓度是75±25禮，更优选75±20禮，还更优选75±15禮，最优选75±10禮，和特别是75±5禮。在另一个优选的实施方式中，所述总浓度是100 ±25 mM，更优选100 ±20禮，还更优选100 ± 15 mM，最优选100 ±10 mM，和特别是100±5禮。在另一个优选的实施方式中，所述总浓度是200±25禮，更优选200±20禮，还更优选200±15禮，最优选200±10禮，和特别是200±5 mM。所述总浓度优选借助于根据本发明的多糖的平均分子量来计算。根据本发明的透析溶液含有下述总质量浓度的根据本发明的多糖优选O. 01 g/L-1. O kg/L，更优选 O. 1-750 g/L，还更优选 I. 0-500 g/L，最优选 10-250 g/L，和特别是 100-200 g/L。在一个优选的实施方式中，所述总质量浓度是25±24 g/L,更优选25±20 g/L，还更优选25±15 8/1，最优选25±10 8/1，和特别是25±5 g/L。在另一个优选的实施方式中，总质量浓度是50±25 8/1，更优选50±20 g/L，还更优选50± 15 8/1，最优选50±10区/1，和特别是50±5 g/L。在另一个优选的实施方式中，所述总质量浓度是75±25 g/L，更优选75±20 8/1，还更优选75±15 8/1，最优选75±10 g/L，和特别是75±5 g/L。在另一个优选的实施方式中，所述总质量浓度是100±25 g/L，更优选100±20 g/L，还更优选100±15 g/L，最优选100±10 g/L，和特别是100±5 g/L。在另一个优选的实施方式中，所述总质量浓度是200 ±25 8/1，更优选200±20 g/L，还更优选200± 15 g/L，最优选200± 10g/L，和特别是 200±5 g/L。根据本发明的透析溶液还可以含有其它渗透活性物质，例如葡萄糖、多聚葡萄糖、交联葡萄糖或多聚葡萄糖、甘露醇或甘油。根据本发明的透析溶液优选含有一种或多种电解质。在本发明范围内，表述“电解质”代表含有游离离子且具有导电性的物质。所述电解质优选完全解离成阳离子和阴离子而基本上不改变水性组合物的PH值。该性质界定了电解质与缓冲物质的界限。所述电解质优选具有导致在水中基本上完全解离的浓度。优选的电解质选自碱金属，例如Na+和K+,和碱土金属,例如Ca2+和Mg2+。优选的阴离子是Cl'根据本发明的透析溶液可以含有其它阴离子，例如碳酸氢根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、乙酸根、乳酸根和丙酮酸根；但是，由于其缓冲容量，这些阴离子(与阳离子合适地组合)在本发明范围内不被称作电解质，而是称作缓冲剂。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液含有Na+离子。Na+离子的浓度优选是 10-200 mM 或 50-190 mM，更优选 100 - 180 mM 或 110-170 mM，还更优选 115-165mM或120-160 mM，最优选125-155 mM，和特别是130-150 mM。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液不含Na+离子。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液含有K+离子。K+离子的浓度优选是O. 10-20禮，更优选O. 25-15禮，还更优选O. 50-10禮，最优选O. 75-7. 5禮，和特别是I. 0-5. O禮。在另一个优选的实施方式中，K+离子的浓度是1.0±0. 75、2. 0±0. 75、
3.0±0· 75,4. 0±0· 75 或 5. 0±0· 75 mM,和特别是 I. 0±0· 50,2. 0±0· 50,3. 0±0· 50、
4.0±0. 50或5. 0±0. 50。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液不含K+离子。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液含有Ca2+离子。Ca2+离子的浓度优选是O. 1-3禮，更优选O. 25-2. 75禮，还更优选O. 5-2. 5禮，最优选O. 75-2. 25禮，和特别是1-2 mM。在另一个优选的实施方式中，Ca2+离子的浓度是O. 25、0. 5、0. 75、1、1.25、1.5、1.75或2 mM。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液不含Ca2+离子。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液含有Mg2+离子。Mg2+离子的浓度优选是O. 01-1禮，更优选O. 05-0. 75禮，还更优选O. 1-0. 5禮，最优选O. 15-0. 4 mM,和特别是O. 2-0.3 mM。在另一个优选的实施方式中，Mg2+离子的浓度是0.05、0.075、0. I、
O.2、0. 25、0. 50或O. 75 mM。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液不含Mg2+离子。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液含有CF离子。CF离子的浓度优选是10-300禮，更优选25-250禮，还更优选50-200禮，最优选75-150禮，和特别是80-125 mM。在另一个优选的实施方式中，Cl—离子的浓度是100±50 mM，更优选100±25禮，最优选100±10禮，和特别是96±4禮。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液不含Cl—离子。根据本发明的透析溶液优选含有一种或多种缓冲剂。
本领域技术人员熟知合适的缓冲剂。缓冲剂通常包括乳酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、磷酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐和乳酸盐。本领域技术人员知晓，上面列出的阴离子的对应阳离子是用于调节PH值的缓冲剂的组分(例如，NaA作为缓冲剂NaHCO3的组分)。但是，如果所述缓冲剂盐在水中解离，它也具有电解质的作用。为了本说明书的目的，计算阳离子或阴离子的浓度和总离子浓度，不论它们是作为电解质组分、缓冲剂或其它化合物(例如，作为根据本发明的多糖的盐)来使用。在一个优选的实施方式中，所述缓冲剂包含碳酸氢盐。碳酸氢盐是良好耐受的缓冲体系，它在碱性介质中与碳酸盐平衡，并在酸性介质中与H2CO3和/或CO2平衡。除了碳酸氢盐以外，也可以使用其它缓冲体系，所述其它缓冲体系在PH 4至pH 8的范围、更优选在pH 5至pH 7.6的范围、和特别是在pH 7. 6、7· 4、7· 2和/或7. O的范围起缓冲作用M如，可以在体内代谢成碳酸氢盐的化合物如乳酸盐或丙酮酸盐也是。在另一个优选的实施方式中，所述缓冲剂包括弱酸的盐，优选乳酸盐。所述弱酸的·酸强度(PKs)优选< 5。所述缓冲剂还可以是具有缓冲作用的物质的混合物，例如，含有碳酸氢盐和弱酸盐(例如，乳酸盐)的混合物。小的碳酸氢盐浓度具有下述优点，即在容器中的CO2压力小。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液用碳酸氢盐缓冲处理。所述碳酸氢盐浓度优选是I. 0-200禮，更优选2. 5-150禮，还更优选5-100禮，最优选5_75 mM或10-50 mM，和特别是20-30 mM。在另一个优选的实施方式中，所述碳酸氢盐浓度是25 mM。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液不含碳酸氢盐。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液用乳酸盐缓冲处理。所述乳酸盐浓度优选是I. 0-200 mM，更优选2. 5-150 mM，还更优选5-100 mM，最优选10-50 mM或10-25 mM，和特别是15 mM。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液不含乳酸盐。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液用乙酸盐缓冲处理。所述乙酸盐浓度优选是I. 0-100 mM，更优选I. 0-50 mM，还更优选I. 0_25 mM，最优选1.0-10 mM或2.0-7. 5 mM，和特别是2. 5-7.0 mM。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液不
含乙酸盐。透析溶液的总体积没有限制。所述体积通常是数升(适合施用给一位患者的体积)至几百升(用于多于一位患者的合适的储备体积)。如上面已经解释的，在本发明范围内的表述“透析溶液”被理解为即可使用的透析溶液，即，所述透析溶液可以直接地用于透析处理(血液透析或腹膜透析)。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液是如下面描述的腹膜透析溶液。如此生化调节所述腹膜透析溶液，使得它基本上纠正随肾衰竭而出现的代谢性酸中毒。所述腹膜透析溶液含有优选接近生理浓度的碳酸氢盐。在一个优选的实施方式中，所述腹膜透析溶液含有浓度为大约20-30 mM的碳酸氢盐。在另一个优选的实施方式中，所述腹膜透析溶液具有25 mM的碳酸氢盐浓度。此外，所述腹膜透析溶液优选含有具有少于60 mmHg的分压(pC02)的二氧化碳。在一个优选的实施方式中，所述腹膜透析溶液的PCO2与在血管中测得的PCO2基本上相同。此外，所述腹膜透析溶液优选具有大约7. 4的pH值。因此，所述腹膜透析溶液是生理上可耐受的溶液。所述腹膜透析溶液优选含有具有pKs ( 5的弱酸。所述弱酸优选是作为葡萄糖代谢中的生理代谢物而出现的化合物。所述弱酸优选选自乳酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、酮戊二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和草酰乙酸盐。这些酸可以单独地或作为混合物含于所述腹膜透析溶液中。所述弱酸优选以10-20 mEq/L的浓度且基本上作为钠盐含于所述腹膜透析溶液中。在所述腹膜透析溶液中，所述弱酸优选以相当于大约ImEq/kg/天的日常代谢的水产物的量存在。所述腹膜透析溶液含有至少一种上面定义的根据本发明的多糖。根据本发明的腹膜透析溶液优选含有一定浓度的碳酸氢盐，且具有PCO2，如在健 康的非肾功能不全患者中测得的值。所述弱酸沿着浓度梯度从透析溶液扩散进透析患者的血液中，并从而纠正所述透析患者的代谢性酸中毒。本发明的另一个主题涉及多组分体系，其用于制备上述的即可使用的透析溶液。所述制备优选以详细描述的方式，即，通过遵照相应的说明(报告)进行。所述制备可以手动进行，例如，通过混合各种组分，或用水稀释一种组分。但是，所述制备也可以自动地，例如，借助于适合该过程的装置进行，且可商购得到。所述制备不必一定产生具有固定(保持相同)组成的透析溶液，而是也可以产生连续变化其组成的透析溶液，其中该变化可以通过合适的装置来监测。例如，在透析溶液中可以包含根据本发明的多糖，所述透析溶液在透析处理过程中被不断地稀释，使得所述患者暴露于逐渐降低的多糖浓度。在一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液适合用于治疗肾衰竭。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液适合用于透析处理。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的透析溶液适合用于血液透析处理和/或腹膜透析处理。本发明的另一个主题涉及试剂盒，所述试剂盒被组装用于制备根据本发明的透析溶液，其中所述试剂盒包含
-第一种组分，
-第二种组分，和 -任选的一种或多种其它组分，
且通过混合所述第一种组分和所述第二种组分以及任选的一种/多种其它组分来制备根据本发明的透析溶液。所述试剂盒至少包含第一种组分和第二种组分。所述试剂盒还可以包含其它组分，例如，第三种和第四种组分。所述试剂盒优选由2种组分组成，所述组分优选彼此不同。在本发明范围内，表述“组分”包括液体、半固体或固体组合物，它们可以彼此相同或相互不同，其中通过混合所述试剂盒的所有组分，得到根据本发明的即可使用的透析溶液。单个的组分优选包含含于即可使用的透析溶液中的成分的一部分。所述第一种和第二种组分彼此独立地可以是固体、半固体或液体。如果所述组分是液体，它们可以是溶液或分散体(例如，分散体或悬浮液)。在一个优选的实施方式中，所述第一种组分是液体，优选纯水或水溶液，且所述第二种组分也是液体。在另一个优选的实施方式中，所述第一种组分是液体，优选纯水或水溶液，且所述第二种组分是固体，优选粉末状混合物。所述第一种组分优选是溶液，所述溶液含有渗透活性物质(例如，根据本发明的多糖)、钙离子、镁离子、水合氢离子和氯离子。可以以多种方式设计根据本发明的试剂盒。例如，各组分可以存在于彼此隔离的容器(例如，单独的袋)中。但是，根据本发明的试剂盒优选是容器，例如多室容器体系(例如，柔性的或刚性的多室容器体系)，优选柔性的多室袋体系。根据本发明的试剂盒优选是多室容器体系，其在室中含有所述第一种组分、所述第二种组分和任选的一种或多种其它组分，所述组分彼此之间通过可拆开的和/或可破碎的分隔体系(例如，易碎的隔离部件)隔开，其中在溶解和/或破碎所述分隔体系以后，所述第一种组分、所述第二种组分和任选的一种或多种其它组分可以彼此混合，从而得到根据本发明的透析溶液。 所述多室容器可以作为塑料容器(例如，多室塑料袋)存在，所述塑料容器对每种单独的组分分别含有单独的室。所述塑料容器优选在室中含有各个单独的组分溶液，所述室各自通过分隔元件彼此隔开。所述多室容器优选是双室袋，所述双室袋包含具有第一室和第二室的塑料容器，其中所述室通过可拆开和/或可破碎的分隔体系彼此隔开，且所述第一室含有所述第一种组分，和所述第二室含有所述第二种组分。所述分隔体系的分离和/或破碎会导致两种组分的混合，并形成即可使用的透析溶液。所述第一室和所述第二室在容器中优选邻近排列，且通过所述分隔体系彼此隔开。所述分隔体系优选是隔离接缝(例如，可拆开或可破碎的焊缝)。所述隔离接缝优选通过向所述室之一施加压力而打开，隔离接缝由此破裂和/或拆开，和2个室的内容物发生混合，且所述混合物可以用作在透析处理中即可使用的透析溶液。根据本发明的试剂盒的第一种组分优选是无菌溶液，所述无菌溶液含有酸，且具有< 6. O的pH值；所述第二种组分优选也是无菌溶液，所述无菌溶液优选含有缓冲剂，且具有彡7. O的pH值。根据本发明的多糖可以包含在所述第一种组分中或在所述第二种组分中，以及以相同或不同的浓度包含在两种组分中。在一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖仅包含在第一种(酸性)组分中。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖仅包含在所述第二种(碱性)组分中。所述第一种组分和/或所述第二种组分和/或其它任选的组分可以含有一种或多种电解质以及缓冲剂。本领域技术人员认识到，对于所述组分含有不同浓度的内容物的情况而言，各种组分的混合通常引起稀释效应。例如，如果根据本发明的多糖仅包含在所述组分之一中，则该组分与至少一种其它组分的混合会导致对于根据本发明的多糖存在的量而言的体积的增加，并从而导致稀释，即，多糖浓度的降低；所以，所述组分优选含有比即可使用的透析溶液更高浓度的根据本发明的多糖。在5°C温度时，根据本发明的多糖在组分中的浓度优选接近饱和浓度，以确保在更高温度时足够的贮存稳定性。在一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖在组分中的总质量浓度是O. 01 g/L-1. O kg/L，更优选O. 1-750 g/L，还更优选I. 0-500 g/L，最优选10-250 g/L，和特别是100 - 200 g/L。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖在组分中的总质量浓度是25±24 g/L，更优选25±20 g/L，还更优选25± 15 g/L，最优选25±10 g/L，和特别是25±5g/L。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖在组分中的总质量浓度是50±25 g/L，更优选50 ±20 8/1，还更优选50±15 8/1，最优选50±10 8/1，和特别是50±5 g/L。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖在组分中的总质量浓度是75±25 g/L，更优选75±20 8/1，还更优选75±15 8/1，最优选75±10 8/1，和特别是75±5 g/L。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖在组分中的总质量浓度是100±25 g/L，更优选100±20g/L，还更优选100±15 g/L，最优选100±10 g/L，和特别是100±5 g/L。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的多糖在组分中的总质量浓度是200±25 g/L，更优选200±20 g/L，还更优选200±15 8/1，最优选200±10 g/L，和特别是200±5 g/L。在一个优选的实施方式中，所述第二种组分含有根据本发明的多糖所有的量和合适的缓冲剂，所述缓冲剂调节所述第二种组分的PH值至超过7. 0，更优选至超过7. 5，还更优选至超过8. 0，最优选至超过8. 5，和特别是至超过9. O。这可以优选通过碳酸氢盐来实现，所述碳酸氢盐例如可以以解离的碳酸氢钠和/或碳酸氢钾的形式存在。在另一个优选的实施方式中，所述第二种组分是固体，且包含粉末状的混合物，所述混合物含有至少一种根据本发明的多糖和至少一种缓冲剂，例如，碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。所述多室袋优选适合用于制备透析溶液，所述透析溶液可以用于腹膜透析处理中，且含有优选具有下述浓度的下述内容物
Ca 2ΦO.5-5mval/L ；
Mg 2Θ0-3. OmvaI/L ；
Cl 90.5-121mval/L ；
K 0-4. OmvaI/L ；
HCO3 25-40mval/L ；
所述多室袋体系的一个室含有第一种酸性浓缩物，和另一个室含有第二种碱性浓缩物；其中所述酸性浓缩物含有Ca @离子，和所述碱性浓缩物含有HCO3 离子，但是不含
Ca ■离子；并且在所述分隔体系(例如，隔离接缝)拆开和/或破碎以后，所述两种浓缩物可以相互混合；其中所述两种浓缩物的混合导致即可使用的透析溶液的制备，且所述即可使用的透析溶液的PH是7. 0-7. 6。所述碱性浓缩物优选含有至少一种根据本发明的多糖和任选的葡萄糖和/或多聚葡萄糖，相反所述酸性浓缩物不含根据本发明的多糖和不含葡萄糖和/或多聚葡萄糖。所述碱性浓缩物优选含有一定量的碳酸氢盐，所述碳酸氢盐产生至少20 mM的即可使用的透析溶液的碳酸氢盐浓度。所述碱性组分的碳酸氢盐浓度优选如此高，使得即可使用的透析溶液具有25 mM的碳酸氢盐浓度。优选用盐酸调节碱性的、经缓冲的第二种浓缩物的pH值。所述两种浓缩物优选以下述体积比彼此混合10:1-1:10或8:1-1:8，更优选5:1-1:5或3:1-1:3，还更优选2:1-1:2，和特别是1:1。所述多室袋优选具有气体屏障膜，所述膜防止气态CO2漏出该体系。本领域技术人员熟知气体屏障膜。
本发明的一个更优选的主题涉及一种用于制备透析溶液的方法，其中由透析机或腹膜透析循环仪自动地进行希望的混合比。在一个优选的实施方式中，本发明涉及一种固体组合物，其适合用于通过将它溶解在给定体积的溶剂(例如，水)中来制备根据本发明的透析溶液。所述固体组合物优选是上述的组分，且因而是根据本发明的试剂盒的组分。所述固体组合物含有以任意固体形式(例如，作为粉末、颗粒、团粒等)的根据本发明的多糖。根据本发明的多糖可以作为冻干品或喷雾干燥存在。根据本发明的固体组合物优选含有碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾。在所述固体组合物中的碳酸氢盐与根据本发明的多糖的物质量之比优选是1:100 - 100:1，更优选 1:50-50:1，还更优选 1:25-25:1，最优选 1:10-10:1，和特别是 1:5-5: I。用于通过溶解所述固体组合物来制备根据本发明的透析溶液所需的溶剂的给定·体积优选是I. 0-2000升。所述溶剂优选是纯化水、灭菌水或注射用水，其可以任选地含有一种或多种上述的电解质、一种或多种渗透活性物质(例如，至少一种根据本发明的多糖)和/或一种或多种上述的缓冲剂。本发明的另一个主题涉及至少一种根据本发明的多糖用于制备根据本发明的透析溶液(血液透析溶液或腹膜透析溶液)的用途。本发明的另一个主题涉及根据本发明的试剂盒用于制备根据本发明的透析溶液(血液透析溶液或腹膜透析溶液)的用途。本发明的另一个主题涉及根据本发明的固体组合物用于制备根据本发明的透析溶液(血液透析溶液或腹膜透析溶液)的用途。
实施例实施例I
将50 g降解的淀粉溶解于500 mL DMSO中。溶解所述淀粉以后，加入一药刀尖的DMAP和22. 7 g马来酸酐(O. 75 mo I/AGU) ο将所述混合物在40°C搅拌5小时。在丙酮中进行产物的沉淀，随后过滤，并在真空中在40°C下干燥。记录HNMR和CNMR谱(参见图I和图2):取代度在O. I以下。实施例2
将60 g干燥的降解的淀粉(O. 370 mol)溶解在600 mL经干燥的二甲基乙酰胺中。溶解所述淀粉以后，加入一药刀尖的DMAP、37. 2 g三乙胺和36. 36 g马来酸酐。将所述混合物在60°C搅拌5小时。在丙酮中进行产物的沉淀，随后过滤，并在真空中在40°C下干燥。记录HNMR和CNMR谱。实施例3
如实施例2 —般,但是不加入三乙胺。与相同浓度的未取代的降解的淀粉相比，由此得到的根据本发明的马来酸淀粉酯具有增加的同渗重摩(借助于凝固点降低实验测得)和极大地升高的胶体渗透压和超滤。实施例5
在对比实验中，将10 ml填充体积的渗透剂以5% (m / m)的浓度填充到半透性的管道(再生纤维素，MWC0: 1000, Roth)中的实验溶液中，所述实验溶液含有I mmol / I Ca2+、0· 5 mmol / I Mg2+、138 mmol / I Na+、106 mmol / I Cl 和 35 mmol / I 乳酸根，并在
38°C的温度下在相同实验溶液浴中运动贮存24小时。在不同的时间点，测量该管道的填充体积的体积增加，其反映了所述试剂的渗透能力。使用根据本发明的两种马来酸淀粉酯作为渗透剂以及已确立的渗透剂葡萄糖和艾考糊精。在试验中使用的马来酸淀粉酯具有下述结构式
权利要求
1.用作渗透剂的包含单糖单体的多糖，所述单糖单体被二羧酸和/或三羧酸至少部分地酯化。
2.根据权利要求I所述的多糖，其中所述二羧酸是生理学的二羧酸，和所述三羧酸是生理学的三羧酸。
3.根据权利要求I或2所述的多糖，其中所述二羧酸选自草酸、草乙酸、酮戊二酸、谷氨酸、天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸，和所述三羧酸是柠檬酸或异柠檬酸。
4.根据权利要求1-3的一项或多项所述的多糖，其中所述单糖单体是葡萄糖和/或果糖。
5.根据权利要求1-4的一项或多项所述的多糖，其中所述多糖的平均分子量是在2000至 30000 g/mol 之间。
6.根据权利要求1-5的一项或多项所述的多糖，其中所述多糖具有10-170的聚合度。
7.根据权利要求1-6的一项或多项所述的多糖，其中所述多糖的7.5重量％的水溶液具有大于11. 9 mosm/L的同渗容摩。
8.根据权利要求1-7的一项或多项所述的多糖，其中所述多糖具有O.01-3的取代度。
9.用于透析处理、优选用于血液透析处理或腹膜透析处理的根据权利要求1-8的一项或多项所述的多糖。
10.用于制备根据权利要求1-9的一项或多项所述的多糖的方法，所述方法包括下述步骤 a.将多糖和第一种有机溶剂混合， b.将在步骤a中得到的分散体或溶液与二羧酸酸酐和/或三羧酸酸酐混合。
11.根据权利要求10所述的方法，所述方法包括下述额外步骤 c.通过加入第二种有机溶剂中来沉淀在步骤b中得到的酯化的多糖，其中所述酯化的多糖在所述第一种有机溶剂中具有高于在所述第二种有机溶剂中或在所述第一种和第二种有机溶剂的混合物中的溶解度。
12.透析溶液，其含有至少一种根据权利要求1-9的一项或多项所述的多糖。
13.试剂盒，所述试剂盒被组装用于制备根据权利要求12所述的透析溶液，所述试剂盒包含 -第一种组分， -第二种组分，和 -任选的一种或多种其它组分，其中 通过混合所述第一种组分和所述第二种组分以及任选的一种/多种其它组分得到根据权利要求12所述的透析溶液。
14.固体组合物，其适合用于制备根据权利要求12所述的透析溶液，其中通过将所述固体组合物溶解在溶剂中，得到所述透析溶液。
15.下述物质用于制备根据权利要求12所述的透析溶液的用途 -至少一种根据权利要求1-9的一项或多项所述的多糖， -根据权利要求13所述的试剂盒，或 -根据权利要求14所述的固体组合物。
全文摘要
本发明涉及酯化的多糖渗透剂、它们的用途、制备它们的方法以及含有它们的组合物。
文档编号A61P7/08GK102917710SQ201180014751
公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月18日 优先权日2010年3月19日
发明者T.菲歇特, I.比希尔埃尔, D.费恩, T.施韦策尔 申请人:弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司