专利名称：作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类及其在治疗和/或预防生理和/或病理生理学情况中的用途，特别是各种类型的癌症和自身免疫病和炎性疾病，其中抑制、调节和/或调制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌运动因子起作用。
现有技术
自分泌运动因子(ATX)是对腹水和血浆中溶血磷脂酸水平的升高负有责任的酶(Xu 等人，Clinical Cancer Research 1995,1 :1223 和 Xu 等人，Biochem. J. 1995,309 933)。ATX将溶血磷脂胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸(Tokumura等人，J. Biol. Chem. 2002，277 39436 和 Umezu-Gozo 等人，J. Biol. Chem. 2002，158 :227)。LPA是细胞间酯类介质，其影响多种生物和生化过程，诸如例如，平滑肌收缩、凝血因子聚集和细胞凋亡(Tigyi 等人，Prog. Lipid Res 2003,42 :498 和 Mills 等人，Nat. Rev.Cancer 2003，3 :582 和 Lynch 等人，Prost. Lipid Med 2001,64:33)。此外，还可在来自早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中发现浓度升高的LPA。LPA在肿瘤细胞增殖和其对相邻组织的侵入(其可导致转移)中起着作用(Xu等人,Clinical Cancer Research 1995,
I1223和Xu等人，Biochem. J. Vol. 1995,309 :933)。这些生物学和病理生物学过程由LPA活化G蛋白f禹联受体而开启(Contos等人，Mol. Pharm. 2000, 58 :1188)。由于这一原因,希望降低LPA水平以用于治疗肿瘤患者。这可通过抑制参与LPA生物合成的酶而实现，所述酶诸如例如是自分泌运动因子(ATX, Sano等人，J. Biol. Chem. 2002，277 :21197和Aoki等人，J. Biol. Chem. 2003，277 :48737)。自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等人，Immunol.Rev. 1998,161 :11)、并且代表抗肿瘤治疗中的重要起始位点(Mills等人，Nat. Rev. Cancer2003,3 582和Goto等人，J. Cell. Biochem. 2004,92 :1115)，因为其在肿瘤中以升高的程度表达并且引起肿瘤细胞增殖及侵入相邻组织，这可导致转移的形成(Nam等人，Oncogene2000,19 :241)。此外，自分泌运动因子与其它血管发生因子一起导致血管发生期间的血管形成(Nam等人，Cancer Res. 2001，61 :6938)。血管发生是肿瘤生长中的重要过程，其保证了对肿瘤的营养供应。由于这一原因，抑制血管发生是癌症和肿瘤治疗中的重要起点，其可使得在某些程度上饿死肿瘤(Folkman, Nature Reviews Drug Discovery 2007,6 273-286)。能够抑制自分泌运动因子的化合物描述在Peng等人(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 2007，17 :1634-1640)中。其中所述的化合物是脂质类似物，其不具有任何与本发明化合物具有共同点的结构特征。另外的现有技术对比文件如下US 3，637，706、US 3，647，800 和 US 3，674，790 描述了在其 2 位上取代方面不同
于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。Yamato M 等人(Journal of Medicinal Chemistry 1989,32(6) 1295-1300)描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。US 4，751，305和US 4，808, 612描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。US 4，816，464描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的具体苯并萘啶衍生物。Yamato M等人(Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38 (11) :3048-3052描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。JP 3-218359描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。Skotnicki JS 等人(Medicinal Chemistry Research 1991,1(4) :254-252)描述了在其10位上取代方面不同于本发明化合物的肼苯并萘啶衍生物。 Pirrung MC 等人(Chemistry & Biology 1995,2(9) :621-626)描述了在其 2 位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。Youssef, Khairia M 等人(Bulletin of the Faculty of Pharmacy(CairoUniversity) 1995,33(I) :33-39)和 Youssef, Khairia M(A1-Azhar Bulletin of Science1999,10(1) :99-112)描述了在其10位上取代方面不同于本发明化合物的肼苯并萘啶衍生物。对速激肽受体具有拮抗作用的新的萘啶衍生物描述在WO 99/00388中，在其10位上取代方面不同于本发明化合物。WO 2000/035918特别描述了作为速激肽受体拮抗剂的萘啶衍生物，在其2位上取代方面不同于本发明化合物。JP 2002-088081特别描述了作为速激肽受体拮抗剂的萘啶衍生物，在其2位上取代方面不同于本发明化合物。WO 2004/067513特别描述了其2位上取代方面不同于本发明化合物的萘啶衍生物(实施例25)。2009年11月5日提交的国际申请PCT/EP2009/007930描述了在其10位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。本申请对这些文献的引述并不说明该引述代表针对本申请的相关现有技术。本发明的描述本发明的目的在于提供新的自分泌运动因子抑制剂。在一个方面中，通过提供式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物令人意外地实现了本发明的目的
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求I的化合物，其中 D表示Ar ； Ar表示未取代或单-或多取代的苯基，但优选表示单-或多取代的苯基； X，Y各自独立地表示-CH2-、-C(O)-或-CH2OC(O)-, X优选=-C(O)-, Y优选=-CH2-或-CH2OC (O)-； R1在每种情况中彼此独立地表示F、Cl、OA或OCH3 ； R2，R3各自独立地表示H、Ar、被OA单取代的Ar、Het、被A单取代的Het、CH2-Het、A、被OH或NRR或CO-NRR或Het或CO-R单取代的A，或各自独立地表示I-甲基哌啶_4_基、2-羟乙基、2-二甲氨基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、IH-苯并咪唑-2-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-I-基-乙基、2-氧代-2-哌啶-I-基乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基、环己基氨基甲酰基甲基、2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-氧代-乙基、2-(4-异丙基哌嗪-I-基)-2_氧代乙基、二乙基氨基甲酰基甲基、2-(4-苄基哌嗪-I-基)-2-氧代乙基、3-氧代_3-喊淀-I-基丙基、批P定~4~基、批P定_3~基、苯基、批P定~2~基或4-甲氧基苯基，其中R2和R3还可以可选地一起形成4-(2-羟乙基)哌嗪-I-基；m表示2 ；η表示O ; P表不O ； q表示O或I ; Het, R、R6、A和Cyc具有权利要求I中所示的含义； 及其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.根据权利要求1-2的一项或多项的化合物，选自
4.根据权利要求1-3的一项或多项的式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂合物和立体异构体的制备方法，其特征在于使式(II)的化合物
5.根据权利要求1-3的一项或多项的式(I)的化合物作为自分泌运动因子抑制剂的用途。
6.药物，其包含至少一种根据权利要求1-3的一项或多项的式(I)的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和任选的赋形剂和/或辅剂。
7.药物，其包含至少一种根据权利要求1-3的一项或多项的式(I)的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；其用于治疗和/或预防生理和/或病理生理学病症，其中抑制、调节和/或调制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌运动因子起作用。
8.药物，其包含至少一种根据权利要求1-3的一项或多项的式(I)的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；其用于治疗和/或预防癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌、过度增生性疾病、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、来源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头肿瘤、颈肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺癌、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮性肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、spinal iomas、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核球白血病、慢性白血病、慢性髓样白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓样白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管发生、动脉硬化、动脉粥样硬化、眼疾病、葡萄膜炎、脉络膜新生血管化、糖尿病视网膜病变、自身免疫疾病、炎性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性炎性肠病(IBD)、关节炎、骨质疏松症、骨关节炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性脊柱炎、变应性鼻炎、银屑病、神经变性疾病、再狭窄、伤口愈合、移植排斥、自身免疫性肠病、自身免疫性肝炎、自身免疫性多内分泌病念珠菌病外胚层营养不良综合征I型(APECED)、大疱性类天疱疮、慢性胃炎、丘斯综合征、溃疡性结肠炎、皮肌炎、I型糖尿病、疱疹样皮炎杜林病、获得性大疱性表皮松解、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、格-巴二氏综合征、桥本甲状腺炎、硬化性苔癣、线性IgA皮肤病、红斑狼疮、显微镜下多血管炎、Adamantiades- Behget disease、巴塞多氏病、别赫捷列夫病、克罗恩病、多发性硬化、重症肌无力、PANDAS(与链球菌感染相关的儿科自身免疫性神经精神障碍)、盆腔炎性疾病(PID)、落叶型天疱疮、pemphigus seborrhoicus、寻常型天疱疮、多软骨炎、多肌炎、风湿热、类风湿性关节炎、SAPHO综合征、结节病(伯克病)、斯耶格仑综合征、dematoscIerosis、僵人综合征、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、变应性血管炎、白癫风、韦格纳肉芽肿病和/或乳糜泻。
9.根据权利要求6-8的一项或多项的药物，其中该药物包含至少另一种药理活性物质。
10.根据权利要求6-8的一项或多项的药物，其中将该药物在使用至少另一种药理活性物质治疗前和/或过程中和/或之后施用。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1-3的一项或多项的化合物。
12.根据权利要求11的药物组合物，另外包含另一种化合物，其选自生理学可耐受的赋形剂和/或辅剂和/或另外的药理活性物质，该药理活性物质并非对应于根据权利要求1-3的一项或多项的化合物。
13.药盒，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1-3的一项或多项的化合物和/或至少一种根据权利要求11-12的一项或多项的药物组合物和治疗有效量的至少另一种药理活性物质，该药理活性物质并非对应于根据权利要求1-3的一项或多项的化合物。
14.式(V)的中间体化合物
全文摘要
本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的式(I)的苯并萘啶胺类及其在治疗和/或预防生理和/或病理生理学病症中的用途，特别是各种类型的癌症和自身免疫病和炎性疾病，其中抑制、调节和/或调制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌运动因子起作用。
文档编号A61P35/00GK102822171SQ201180015861
公开日2012年12月12日 申请日期2011年2月28日 优先权日2010年3月26日
发明者W·施特勒, M·舒尔茨, K·席曼 申请人:默克专利有限公司