专利名称：细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抑制细胞凋亡信号调节激酶I(ASKl)的化合物以及包含这些化合物的物质组合物、药盒和制品。本发明还涉及用于抑制ASKl的方法和使用根据本发明的化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，以及可用于此类方法的中间体。具体而言，本发明涉及ASKl抑制剂、包含这些化合物的物质组合物、药盒和制品、用于抑制ASKl的方法以及可用于制备所述抑制剂的方法和中间体。
背景技术：
细胞凋亡信号调节激酶I (ASKl)是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的成员，其为丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员。Wang等人J. Biol.Chem. 1996，271，31607-31611，Ichijo 等人 Science 1997，275，90-94。ASKl 亦称为促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5 (MAPKKK5、MAP3K5)、MAP/ERK激酶激酶5 (MEKK5)、MEKK激 酶5、MEKKK5、MAP/ERK激酶激酶5。该蛋白激酶由1375个氨基酸组成，包括11个激酶亚域；特别是在具有长的NH-末端和COOH-末端侧翼区的分子的中部具有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。Wang 等人 J. Biol. Chem. 1996, 271, 31607-31611，Ichijo 等人 Science1997, 275, 90-94 ；Tobiume 等人 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 905-910 ；USPNO. 6，080, 546和6，194，187。ASKl的核苷酸序列在蛋白数据库中可由登录号NM 005923访问。ASKl被广泛表达，其中在心、胰腺、睾丸和卵巢中具有最高表达。MAP激酶通过磷酸化级联介导从细胞表面至细胞核的信号转导。Egan和WeinberyNature 1993,365, 781-783。MAPK级联是多功能细胞内/[目号通路，其在所有真核细胞中是进化保守的。Widmann 等人 Physiol Rev 1999, 79, 143-180 ；Kyriakis 和 Avruch, J. Physiol Rev2001，81，807-869 ;Ichi jo Oncogene 1999,18:6087-6093。所有真核细胞具有多种 MAPK通路。在哺乳动物细胞中，在ERKs、c-Jun N-末端激酶(JNK)和p38MAP激酶上会聚的三种 MAPK 级联已被广泛表征。Egan 和 Weinbery Nature 1993, 365, 781-783 ；Boulton等人 Cell 1994，65，663-675 ；和 Zhou 等人 J. Biol. Chem. 1995，270，12665-12669 (MAPK/ERK 通路)；Derujard 等人 Cell 1994, 76, 1025-1037 ；Galcheva-Gargova 等人 Science1994，265，806-808 ；Minden 等人 Mol. Cell. Biol. 1994，14，6683-6688 (c-Jun N-末端激酶(JNK)通路；以及 Lee 等人 Science 1994，265，808-811 (p38MAPK 通路)。ERK 通路被各种生长因子激活，并且与细胞周期的调节密切相关联。JNK和p38通路被各种细胞毒性应激例如UV辐射、X射线、热休克、渗透压休克、氧化应激和促炎细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-I 优先激活。Tibbies 和 Woodgett, Cell Mol, Life Sci. 1999，55:1230-1254。JNK和p38因此也称为应激活化蛋白激酶(SAPK)。每种MAPK级联涉及三类丝氨酸/苏氨酸激酶MAPK、MAPK激酶(MAP2K)和MAP2K激酶(MAP3K)。在MAPK信号级联中，MAP3K磷酸化并且由此激活MAP2K，MAP2K进而磷酸化并激活MAPK。激活的MAPK可转移至细胞核并调节转录因子的活性并且由此控制基因表达。Sturgill 和 ffu, Biochim. Biophys. Acta 1993, 1092, 350 ；Nishida 和 Gotoh, TrendsBiochem. Sci. 1993, 18, 128 ;Errede和Levin Curr. Opin. Cell Biol. 1993, 5, 254 ；MarshallCurr. Opin. Genet. Dev. 1994, 82。MAP3K在细胞和环境应激的传感和信号传导中起关键作用。JNK和p38通路中的MAP3K在数量和结构方面存在巨大差异。在JNK的下游至少已鉴定出11种MAP3K，其中每种激活单个或多个下游MAPK级联。这种多样性和复杂性与激活MAPK通路的刺激物的多样化是一致的。Kyriakis 和 Avruch Physiol. Rev. 2001，81，807-869。通过这些应激活化型MAP激酶通路介导的重要生物反应之一似乎是通过调节细胞凋亡来决定细胞命运的。JNK通路在促细胞凋亡信号传导中的可能作用已由敲除小鼠研究证明。Yang 等人 Nature 1997, 389:865-870 ；Sabapathy 等人 Curr. Biol. 1999, 9:116-125 ；Kuan等人Neuron 1999,22:667-676。数条证据也已表明p38通路的促细胞凋亡作用。Xia等人 Sciencel995, 270:1326-1331 ；Kawaski 等人 J. Biol. Chem. 1997，272:18518-18521 ；Harper 和 LoGrasso 等人 Cell Signal. 2001, 13:299-310。ASKl最初被鉴定为诱导细胞凋亡的MAP3K。ASKl通过直接磷酸化并且由此激 活其各自的MAPKK、MKK4(SEKl)/MKK7和MKK3/MKK6来调节p38和JNK通路。Wang等人J. Biol. Chem. 1996，271，31607-31611 ;Ichi jo 等人 Science 1997,275,90-94。ASKl 的活性被严密调节；广泛表达的还原/氧化蛋白硫氧还蛋白(Trx)与其N-末端结合并且抑制其活性。ASKl通过包括氧化应激、内质网(ER)应激和钙超载在内的各种细胞毒性应激激活，以及通过受体介导的炎症信号例如肿瘤坏死因子(TNF)和内毒素脂多糖(LPS)激活。Hayakaw 等人 Microbes and Infection 2006, 8, 1098-1107 ；Saitoh 等人 EMBOJ. 1998，17:2596-2606 ；Nishitoh 等人 Genes Dev. 2002，16:1345-1355 ；Takeda 等人 EMBORep.2004，5，161-166 ；Nishitoh 等人 Mol Cell 1998，2，389-395 ；Matsukawa 等人 NatImmunol2005，6，587-592。已显示ASKl对于通过氧化应激、TNF和ER应激所诱导的细胞凋亡而言是必需的。Nishitoh 等人 Genes Dev. 2002, 16:1345-1355 ；Matsukawa 等人 NatImmunol 2005，6，587-592 ;Tobiume 等人 EMBO Rep. 2001，2:222-228。野生型或组成型活性ASKl的过表达通过线粒体依赖性胱天蛋白酶激活而在各种细胞中诱导细胞凋亡。Saitoh等人EMBO J. 1998，17:2596-2606 ;Kanamoto 等人Mol. Cell Biol. 2000，20，196-204 ；Hatai等人 J. Biol. Chem. 2000，275，26576-26588。最近研究显示，ASKl不仅对调节细胞死亡有帮助，而且在决定细胞命运例如细胞因子响应、细胞分化和先天性免疫响应中具有不同功能。Matsukawa等人J Biochem.(Toyko)2004, 136，261-265. Sayama 等人 J. Biol. Chem. 2000，276:999-1004 ；Takeda 等人 J. Biol. Chem. 2000，275:9805-9813 ；Sagasti 等人 Cell 2001，105:221-232 ；Kim 等人Science 2002, 297:623-626 ；Nishitoh 等人 Genes Dev. 2002, 16:1345-1355 ；Matsukawa等人 Nat Immunol2005, 6，587-592 ;Tobiume 等人 EMBO Rep. 2001，2:222-228 ;Imoto 等人Diabetes 2006，55:1197-1204。组成型活性ASKl在PC12细胞中诱导轴突向外生长。ASKl被CaMKII激活，从而激活神经元的ASKl-p38通路，这表明ASKl在突触可塑性中可能起关键作用。而且，TRAF6-ASKl-p38通路在炎症性和先天性免疫响应中起重要作用。Hayakawa等人 Microbes and Infection 2006,8,1098-1107。也已证明，ASKl 在 TNF-α 诱导的膜岛素抵抗的发病机制中起作用。野生型ASKl的过表达增加了胰岛素受体底物(IRS)-I的丝氨酸磷酸化，并且减少了胰岛素刺激的IIRS-I的酪氨酸磷酸化，导致胰岛素信号传导受损。Imoto 等人 Diabetes 2006，55:1197-1204。因此，ASKl不仅在应激诱导的细胞死亡中是重要的组分而且在广泛的生物活性中也是重要的组分，以便细胞适应或对抗各种应激。调节ASKl的活性在治疗或预防广泛的疾病或病状中可能具有有益的效果，所述疾病或病状包括但不限于心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、神经退行性病症和代谢疾病例如糖尿病。Thompson, Science1995，267，1456-1462 ；Yuan 和 Yanker Nature 2000, 407, 802-809 ；Los 等人 Immunity1999，10, 629-639。目前，没有已知的有效抑制ASKl的表达和/或激活的治疗剂，并且迄今为止，针对调节ASKl功能的策略已包括使用蛋白质的抗体、显性失活突变体和显性活性突变体。美国专利No. 5，981，265和No. 6，074, 861要求保护用于调节细胞中MAP3K蛋白
活性的方法，其通过转化或转染具有能够在严格条件下与编码MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5和MAP3K6的核酸分子杂交的核酸的细胞。一般性地公开了用于反义和三链体形成(作为核酶、探针或引物)以及用于其它应用的寡核苷酸。WO 01/07461公开了反义组合物以及使用该反义组合物来调节MAP3K5的表达并且治疗与MAP3K5的表达相关的疾病的方法。因此，仍对能够有效调节ASKl的活性的试剂有长期需要。小分子抑制剂可证明是用于调节ASKl活性的有效方法。发明概述本发明涉及具有抑制ASKl的活性的化合物。本发明还提供了包含这些化合物的组合物、制品和药盒。此外，本发明涉及制备本发明的化合物的方法以及可用于此类方法的中间体。在一方面，本发明涉及具有下式的化合物
权利要求
1. 一种具有下式的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式
3.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式
4.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式
5.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式
6.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式
7.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式
8.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式
9.根据权利要求I所述的化合物，其具有下式
10.根据权利要求I所述的化合物，其中 每一个R独立地选自由以下组成的组羟基、硝基、卤基、氰基、(CV6)烷氧基、(C1J烷基、氨基(U烷基、卤代(CV6)烷基和(C3_6)环烷基，各自未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组羟基、卤基、(Cu)烷氧基、卤代(CV6)烷氧基、氨基、(C1^6)烷基、羟基(C1^6)烷基、卤代(C1^6)烷基、全卤代(CV6)烷基、氨基(CV6)烧基、轻基(C1-J烧氧基、齒代(Cu)烧氧基、全齒代(Cu)烧氧基、(C3_6)环烧基、R9-擬基(CV6)烷基、R9-磺酰基(U烷基、R9-羰基和R9-磺酰基；且 R9选自由以下组成的组轻基、未取代的氣基、C^6)烧基氣基、(_. -C1^)烧基)氣基、((V6)烷氧基和((V6)烷基。
11.根据权利要求I所述的化合物，其中 每一个R独立地选自由以下组成的组羟基、硝基、卤基、氰基、(U烷氧基、卤代(CV6)烷氧基、(CV6)烷基、羟基(Cu)烷基、氨基(Cu)烷基、卤代(CV6)烷基、羟基卤代((V6)烷基和卤代((V6)烷氧基(c卜6)烷基。
12.根据权利要求I所述的化合物，其中 每一个R独立地选自由以下组成的组羟基、硝基、卤基、氰基、(Cu)烷氧基、-OCHF2、-OCF3、(U 烷基、羟基(U 烷基、-CHF2、-CF3、-C(CH3) (OH)CF3、-CH2OCH2CF3、-C (O) OCH3、-OCH(CH3)2、氨基(C1J 烷基、羟基羰基氨基(C1J 烷基、(C^6)烧氧基擬基氣基(C1-J烧基和(Cp6)烧基擬基氣基(Cp6)烧基。
13.根据权利要求1-3和10-12中任一项所述的化合物，其中
14.根据权利要求1-3和10-12中任一项所述的化合物，其中 Ro是
15.根据权利要求1-3和10-12中任一项所述的化合物，其中R 是
16.根据权利要求1-3和10-12中任一项所述的化合物，其中Rtl选自由以下组成的组-C (CH3) (CH2OH)OH' -C(CH3) (CH2CH2OH)OH' -C(CH3) (CH(CH3)OH)OH' -C(CH3) (CH(CH2CH3)OH) OH、-C (CH3) (CH (环丙基)OH) OH、-C (CF3) (CH2OH) OH、-C (CF3) (CH2CH2OH) OH、C (CF3)(CH (CH3) OH) OH、-C (CF3) (CH (CH2CH3) OH) OH、-C (CF3) (CH (环丙基)OH) OH、-CH (CH2OH)OH、-CH (CH2CH2OH) OH、-C(CH3) (C(O)OH) (OH)、-C(CH3) (C(O)NH2) (OH)、-C(CH3) (S(O)2NH2)(OH)和-C (CH3) (S (O) 2NH2) (OH)。
17.根据权利要求1-3和10-12中任一项所述的化合物，其中Rtl是-C(CH3)(CH2OH) 0H。
18.根据权利要求1-3和10-12中任一项所述的化合物，其中Rtl是-C(CH3) 20H。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组氰基、(C^6)烧基、(C2_6)稀基、(C3_6)环烧基、轻基(Cp6)烧基、轻基(C2_6)稀基、_■轻基(Cp6)烧基、(C3_6)环烧基(CV6)烧基、(C^6)烧基横酸基、轻基擬基(CV6)烧基、氣基擬基(CV6)烧基、轻基磺酰基(U烷基和氨基磺酰基(CV6)烷基、(C1^6)烷基羰基氨基(Cu)烷基、(CV6)烷基横酸基氣基(C1-J烧基，其中所述氣基擬基(Cu)烧基、氣基横酸基(CV6)烧基、(Cu)烧基羰基氨基(C1J烷基和(Cu)烷基磺酰基氨基(CV6)烷基的氨基各自未被取代或是单-或二-(Cu)烷基取代的。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组=(CV6)烷基、(C3_6)环烧基、(C3_6)环烧基(Cu)烧基和(Cu)烧基横酸基(CV6)烧基，各自未被取代或是单-或二 - (Cu)烷基取代的。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、乙稀基、丙稀基、丁稀基、环丙基、环丙基甲基、苯甲基、甲磺酰基甲基、2-羟基丙-2-基和1，2- 二羟乙基。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基和甲磺酰基甲基，各自未被取代或被所述1-3个取代基取代。
23.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基和甲磺酰基甲基。
24.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组甲基和乙基。
25.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1是环丙基。
26.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组甲基、乙基和环丙基。
27.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组氢！、轻基、齒基、硝基、氰1基、硫基、氧基、擬基氧基、(Cp6)烧氧基、(C4_6)芳氧基、杂(Cu)芳氧基、横酸基、亚横酸基、(CV6)烧基、齒代(CV6)烧基、轻基(Cu)烧基、擬基(Cu)烧基、硫代羰基(CV6)烷基、磺酰基(U烷基、亚磺酰基(U烷基、(C3_6)环烷基(CV3)烷基、杂(CV5)环烷基(C1^3)烷基、(c4_6)芳基(Ch)烷基、杂(C1^5)芳基(Ch)烷基、(C3_6)环烷基和杂(CV5)环烷基，各自未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组轻基、齒基、未取代的氣基、(C1-J烧基氣基、(_■ _ (C^6)烧基)氣基、(C^6)烧基、卤代(U烷基、(c3_6)环烷基和(c4_6)芳基。
28.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组氧、齒基、(Cp6)烧基和(C3_6)环烧基，其中所述(Cu)烧基和(C3_6)环烧基各自独立地未被取代或被1-3个取代基取代，所述各自独立地选自由以下组成的组羟基、齒基、未取代的氨基、(Cp6)烷基氨基、(二-(CV6)烷基)氨基、(c3_6)环烷基和(c4_6)芳基。
29.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组氢*、轻基、 基、氰1基、(C^6)烧基、(C2_6)稀基、(C3_6)环烧基、轻基(Cp6)烧基、轻基(C2_6)稀基、~■轻基(C1-J烧基、(C3_6)环烧基(CV3)烧基、(Cp6)烧基横酸基、轻基擬基(Cp6)烧基、氣基擬基(Cu)烧基、轻基横酸基(Cu)烧基和氣基横酸基(CV6)烧基，其中所述氣基擬基((V6)烷基和氨基磺酰基(CV6)烷基的氨基各自未被取代或是单-或二-(Cu)烷基取代的。
30.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组氛基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、乙稀基、丙稀基、丁稀基、环丙基、环丙基甲基、苯甲基、甲磺酰基甲基、2-羟基丙-2-基和1，2- 二羟乙基。
31.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组氢！、齒基、氰1基、(C卜6)烧基、轻基(C卜6)烧基、齒代(C卜6)烧基、氣基(C卜6)烧基、(C3_6)环烧基和(C3_6)环烧基(Cu)烧基。
32.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2是卤基。
33.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
34.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2是氰基。
35.根据权利要求1-6和10-26中任一项所述的化合物，其中R2是(C1J烷基、(C3_6)环烧基和(C3_6)环烧基(Cu)烧基。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组氢、卤基、(Cu)烷基、(C2_6)烯基和(C3_6)环烷基，各自未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组羟基、卤基、(Cu)烷基、卤代(CV6)烷基、全卤代(CV6)烷基、(C3_6)环烷基、杂(CV5)环烷基、(c4_6)芳基和杂(C1^5)芳基。
37.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组氢、卤基、(Cu)烧基、(C3_6)环烧基和(C3_6)环烧基(Cu)烧基。
38.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组氢、氯、溴、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基和苯甲基。
39.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R3是(C1J烷基。
40.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
41.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R3是卤基。
42.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组氯、溴和甲基。
43.根据权利要求1-6和10-42中任一项所述的化合物，其中 R1选自由以下组成的组(C1-J烧基、(C3_6)环烧基、(C3_6)环烧基(Cu)烧基和(CV3)烧基横酸基(Cu)烧基； R2选自由以下组成的组氢*、轻基、齒基、氰!基、(C卜6)烧基、(C2_6)稀基、(C3_6)环烧基、轻基(C卜6)烧基、轻基(C2_6)稀基、_-轻基(C卜6)烧基、(C3_6)环烧基(C^3)烧基、(C卜6)烧基横酸基、轻基擬基(Cp6)烧基、氣基擬基(Cu)烧基、轻基横酸基(Cu)烧基和氣基横酸基(C卜6)烧基；且 R3选自由以下组成的组氢、齒基和(C1J烷基。
44.根据权利要求1、2和10-43中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下组成的组羟基、(Cp6)烷基、未取代的氨基、(CV6)烷基氨基和(二-((V6)烷基)氨基。
45.根据权利要求30-32中任一项所述的化合物，其中R21选自由以下组成的组(CV6)烷基和羟基(Cu)烷基，各自被取代或未被取代。
46.根据权利要求4-45中任一项所述的化合物，其中R21是甲基。
47.根据权利要求4-45中任一项所述的化合物，其中R21是-CH2OH。
48.根据权利要求4-45中任一项所述的化合物，其中R21是-CH2CH2OH。
49.根据权利要求4-45中任一项所述的化合物，其中R21选自由以下组成的组-CH2OH、-CH2CH2OH, -CH(环丙基)0H、-CH(CH3) OH、-CH(CH2CH3) OH、-O (CH2) CH(OH)CH2OH, -C (O) OH、-C (0) NH2 和-S (0) 2NH2。
50.根据权利要求4-45中任一项所述的化合物，其中R21是羟甲基。
51.根据权利要求4-50中任一项所述的化合物，其中R22选自由以下组成的组(CV3)烷基和羟基(Cu)烷基，各自被取代或未被取代。
52.根据权利要求4-50中任一项所述的化合物，其中R22是氢。
53.根据权利要求4-50中任一项所述的化合物，其中R22是甲基。
54.根据权利要求4-50中任一项所述的化合物，其中R22是CF3。
55.根据权利要求I所述的化合物，其选自由以下组成的组 N-(I-(环丙基甲基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺； N-(3-溴-1-(环丙基甲基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羟基丙_2_基)苯甲酰胺； N-(3-溴-I-乙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺； N-(I-乙基-3-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺； (R) -4-(1, 2- 二羟基丙-2-基)-N- (I-乙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)苯甲酰胺； (R) -N- (3-氯-I-乙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(1, 2- 二羟基丙 _2_ 基)苯甲酰胺； N-(3-溴-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺； (R)-N-(3-溴-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶 _6_ 基)-4-(1，2-二羟基丙 _2_ 基)苯甲酰胺； (R) -N-(I-环丙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(1, 2- 二羟基丙-2-基)苯甲酰胺； (R) -4-(1, 2- 二羟基丙-2-基)-N- (I-乙基-3-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)苯甲酰胺； N-(1,3-二甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羟基丙_2_基)苯甲酰胺；(R) -N- (3-溴-I-乙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(1, 2- 二羟基丙 _2_ 基)苯甲酰胺； .4-(2-羟基丙-2-基)-N-(I-(甲磺酰基甲基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶_6_基)苯甲酰胺； (R) -N- (3-溴-I-环丙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4- (1，2- 二羟基丙_2_基)苯甲酰胺； (R) -N- (3-氯-I-环丙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4- (1，2- 二羟基丙_2_基)苯甲酰胺； N-(3-氯-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺； N-(2，3-二氯-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶_6_基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺； (S) -N- (3-氯-I-乙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4- (1，2- 二羟基丙 _2_ 基)苯甲酰胺；(R) -4-(1, 2- 二羟基丙-2-基)-N- (I-乙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)_3_ 甲基苯甲酰胺； N- (3-氯-I-环丙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺； (S)-N-(3-氯-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶 _6_ 基)-4-(1，2-二羟基丙 _2_ 基)苯甲酰胺； (S)-N-(2，3- 二氯-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)_4_(1，2- 二羟基丙-2-基)苯甲酰胺； (R)-N-(3-氯-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶 _6_ 基)-4-(1，2-二羟基丙 _2_ 基)苯甲酰胺； (R)-N-(2，3- 二氯-I-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)_4_(1，2- 二羟基丙-2-基)苯甲酰胺；和 (R) -N-(3-氯-I-乙基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)_4_(1，2- 二羟基丙-2-基)-3-甲基苯甲酰胺。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中所述化合物以立体异构体的混合物存在。
57.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含单一立体异构体。
58.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-57中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
59.一种用于治疗ASKl对其活性的疾病状态的方法，所述活性对该疾病状态的病理学和/或症状学有帮助，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
60.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性血脂异常、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节、月巴胖症和与糖尿病相关的并发症(包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变)、炎性肠病、克罗恩氏病、化疗引起的肠炎、口腔粘膜炎、短肠综合征、肾病、高脂血症、动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
61.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法代谢疾病、炎性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、感染性疾病、由诱导性促炎蛋白介导的疾病或病状、缺血/再灌注性中风、心脏肥大、呼吸疾病、心脏病发作、心肌缺血、器官缺氧、血管增生、心脏肥大、肝缺血、肝病、充血性心力衰竭、病理性免疫反应、凝血酶诱导的血小板聚集、胃肠疾病、血液疾病和泌尿疾病，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
62.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、过敏、慢性阻塞性肺病和成人呼吸窘迫综合征，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
63.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、癫痫、癫痫发作、亨廷顿氏病、多聚谷氨酰胺病、外伤性脑损伤、缺血性和出血性中风、脑缺血或神经退行性疾病，包括由外伤性损伤、急性缺氧、缺血或谷氨酸神经毒性引起的细胞凋亡驱使的神经退行性疾病，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
64.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮症、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、移植物抗宿主病、多发性硬化症或干燥综合征，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
65.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法骨质疏松症、骨性关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨病，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
66.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法败血症、败血性休克和志贺氏菌病，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
67.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法水肿、痛觉缺失、发热和疼痛，例如神经肌肉性疼痛、头痛、癌痛、牙痛和关节炎疼痛，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
68.一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病状态的方法缺血/再灌注性中风、心脏病发作、心肌缺血、器官缺氧、血管增生、心脏肥大、肝缺血、肝病、充血性心力衰竭、病理性免疫反应，例如由T细胞活化和凝血酶诱导的血小板聚集引起的那些，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-57中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及抑制细胞凋亡信号调节激酶1(“ASK1”)的式(I)的化合物，其中变量如本文所定义。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物、药盒和制品；可用于制备所述化合物的方法和中间体；以及使用所述化合物的方法。
文档编号A61P3/10GK102834393SQ201180016037
公开日2012年12月19日 申请日期2011年1月21日 优先权日2010年2月3日
发明者E·常 申请人:武田药品工业株式会社