专利名称：用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备可吸入(inhalation)干粉制剂所用的载体颗粒的方法及其载体颗粒。
背景技术：
多年来，干粉吸入(DPI)药物疗法已经用于治疗呼吸道病症，诸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和变应性鼻炎。与口服药物摄入相比，有效的治疗仅需要相对小剂量，因为 首过代谢被显著减少。这样的小剂量会减轻身体向药物的暴露，并使副作用最小化。全身性的不良作用也会减少，因为局部的肺递送将药物直接送至作用部位。更低的剂量方案也可以提供显著的费用节省，特别在涉及昂贵治疗剂的情况下。通常如下配制干粉形式将微粒化形式的药物与粗载体颗粒相混合，产生有序的混合物，其中微粒化的活性颗粒附着于载体颗粒的表面上，同时在吸入器装置中。所述载体会使得微粒化的粉末具有更少的粘合性，并改善它的流动性，使得在生产过程中更容易地操作所述粉末(倾倒、填充等)。在吸入过程中，药物颗粒脱离载体颗粒的表面，并渗入肺下部，而更大的载体颗粒大部分沉积在口咽腔中。从载体表面再分散药物颗粒，被视作控制药物向肺的可用性的最关键因素。这取决于粉末混合物的机械稳定性、药物和载体之间的附着特征影响所述稳定性的方式、以及破坏附着颗粒之间形成的非共价键所需的外力。在附着颗粒之间的过强的键可能实际上阻止微粒化的药物颗粒脱离载体颗粒的表面。在本领域中已经提出目的在于调节附着的不同方案，以促进药物颗粒从载体颗粒的释放，并因此增加可吸入分数(fraction)。例如，已经建议使用具有润滑性质或抗附着性质的添加剂作为所述技术问题的解决方案。已经发现的一种特别有用的添加剂是硬脂酸镁。在美国专利号6，528，096中教导了在干粉中使用硬脂酸镁的益处。具体地，它教导，所述添加剂可以用于改变载体颗粒的表面性质，并从而改善干粉制剂的性质。该参考文献报道了用硬脂酸镁对载体颗粒进行表面包被(coating)和发射剂量的细颗粒分数(可吸入分数)之间的“有利关系”。本发明的工作的关键是，需要确保用硬脂酸镁覆盖超过15%的载体颗粒表面。在实施例中，得到了最高38%的包被百分比。但是，非常有利的是，提供一种能够产生更高表面包被百分比的方法，因为它会允许使用更低量的添加剂来改善制剂的性能。本发明的方法解决了该问题。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及一种用于制备可吸入的粉末药物组合物所用的载体的方法，所述方法包括使用重量为载体的O. 1-1. 3%的硬脂酸镁，对由乳糖制成的具有在30-1000微米范围内的质量直径(mass diameter)的颗粒进行干法包被，以提供所述硬脂酸镁对乳糖颗粒的表面包被，使得包被的颗粒具有超过60%的表面包被程度，其中所述干法包被步骤在基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机中以下述转速进行，所述转速等于或高于500r. p. m、优选地等于或高于IOOOr. p. m.、但是等于或低于2500r. p. m、优选地低于2000r. p. m。优选地，所述高剪切力混合式制粒机是CYCL0MIX 装置。在第二个方面，本发明涉及可吸入干粉制剂所用的载体颗粒，所述载体颗粒包含具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒，所述乳糖颗粒被重量为载体的O. 1-1. 3%的硬脂酸镁包被，使得包被的颗粒具有超过60%的表面包被程度，所述载体颗粒可通过特定方法得到，所述方法包括下述步骤基于前述乳糖颗粒和硬脂酸镁之间的摩擦行为，在等于或高于500r. p. m、优选地等于或高于IOOOr. p. m、但是等于或低于2500r. p. m、优选地低于2000r. p. m的转速，在高剪切力混合式制粒机中进行干法包被。 在第三个方面，本发明涉及可吸入干粉制剂所用的载体颗粒，所述载体颗粒包含具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒，所述乳糖颗粒被重量为载体的O. 1-1. 3%的硬脂酸镁包被，使得包被的颗粒具有超过60%的表面包被程度。在第四个方面，本发明涉及可吸入干粉形式的药物组合物，其包含本发明的载体颗粒和一种或多种活性成分。在第五个方面，本发明涉及装有前述干粉药物组合物的干粉吸入器。在第六个方面，本发明涉及一种用于制备前述药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤混合本发明的载体颗粒与一种或多种活性成分。在另一个方面，本发明也涉及一种包装，其包含根据本发明的干粉药物制剂和干粉吸入器。定义除非另外指出，术语“活性药物”、‘活性成分’、‘活性物’和‘活性物质’、‘活性化合物’和‘治疗剂’用作同义词。表述‘基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机’表示安装有桨形混合元件的装置，其中颗粒被桨加速，并通过与容器壁的摩擦而充分地混合。术语“干法包被”表示一种机械过程，其中第一种材料(即硬脂酸镁)与第二种材料(即载体)在无水条件下(例如，没有溶剂、粘合剂或水)形成物理相互作用(包被)。术语‘表面包被’表示，通过在载体颗粒周围形成硬脂酸镁膜，覆盖所述颗粒的表面，如在图I的简图中所报道的。通过X-射线光电子光谱法(XPS)估测出该膜的厚度大约是小于10nm。表面包被百分比指示硬脂酸镁包被所有载体颗粒的表面的程度。从所有上述内容,技术人员显而易见,根据本发明的干法包被(fil coating)至少影响载体颗粒的全部表面的60%。术语‘吸湿的’表示曾经彻底干燥的活性化合物，但是其在接触具有>0%相对湿度的含水量的空气以后，总是含有特定量的吸收地结合的水(H. Sucker，P. Fuchs和 P. Speiser:Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,NewYork, 1991年第2版，第85页)。
术语‘亲水的’表示可被水容易地润湿的活性化合物。例如，福莫特罗是一种典型的亲水的活性成分。一般而言，通过激光衍射测量特征性的等价球体直径(称作体积直径)，从而定量颗粒的粒度。通过借助于合适的已知的仪器和技术(诸如筛析)测量质量直径，也可以定量粒度。体积直径(VD)通过颗粒密度与质量直径(MD)相关联(假定大小独立于颗粒密度)。在本申请中，以质量直径的方式表示粒度区间(particle size interval)。否则，以下述方式表示粒度分布i)体积中位直径(volum median diameter) (VMD),其对应50%(分别按重量或体积计算)的颗粒的直径，例如d(v0. 5)，和ii) 10%和90%的颗粒的微米体·积直径(VD)，分别例如d(v0. I)和d(v0. 9)。术语‘良好流动性质’表示这样的制剂其在生产过程中容易操作，且能够确保治疗有效剂量的准确且可再现的递送。通过测量Carr氏指数,可以评价流动特性；通常认为小于25的Carr氏指数会指示良好流动特性。表述‘良好同质性’表不这样的制剂其中，在混合以后，活性成分含量均勻度(表示为相对标准差(RSD))小于5%、优选地等于或小于2. 5%。表述‘在使用之前在装置中是物理上稳定的’表示这样的制剂其中在生产干粉过程中和在使用之前在递送装置中，所述活性颗粒基本上不离开和/或脱离载体颗粒的表面。根据 Staniforth 等人 J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982,可以评价分离的趋势,如果在实验以后活性成分在粉末制剂中的分布(表示为相对标准差(RSD))没有相对于实验之前的制剂分布发生显著变化，认为它是可接受的。表述‘可吸入分数’表示，可以到达患者的肺深处的活性成分颗粒的百分比的指标。一般而言，使用合适的体外装置，通常是多阶级联冲击器(Multistage CascadeImpactor)或多阶液体冲击式吸收管(Multi Stage Liquid Impinger, MLSI),根据在常见的药典中报道的规程，评价可吸入分数，也称作细颗粒分数(FPF)。通过可吸入的剂量和递送的(发射的)剂量之间的比例，计算它。从装置中的累积沉积，计算递送的剂量，而从第3阶(S3)向过滤器(AF)(其与〈4. 7微米的颗粒相对应)的沉积，计算可吸入剂量(细颗粒剂量)。高于30%的可吸入分数是良好吸入性能的指标。术语‘治疗量’是指，当经由本文所述的干粉制剂递送至肺时，会提供希望的生物学效应的活性成分的量。‘单次剂量’是指，在启动吸入器以后，通过吸入一次施用的活性成分的量。启动是指，通过单次活化(例如机械的或呼吸)，从装置释放出活性成分。
图I-在单个载体颗粒周围的膜形成过程的方案。图2-在不同放大率的SEM照片乳糖颗粒+0. 5%硬脂酸镁，在1500r. p. m.持续5min (左);乳糖颗粒+0. 5%硬脂酸镁，在1500r. p. m.持续IOmin (中);乳糖颗粒+0. 5%硬脂酸镁，在1500r.p.m.持续15min (右)。图3-在递增相对湿度百分比的水吸收。
具体实施例方式本发明涉及一种用于制备可吸入的粉末药物组合物所用的载体的方法，所述方法包括用硬脂酸镁对由乳糖制成的颗粒进行干法包被，以提供乳糖颗粒的表面包被，其中所述干法包被在基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机中进行。已经发现，通过使用这类其中所述颗粒遭受摩擦力的装置，载体颗粒发生破碎的可能性低于在其它装置中，诸如基于撞击力的那些。硬脂酸镁是一种具有润滑性质的添加剂，其主要用于增加活性成分的可吸入分数。可以使用药用级可商业得到的任意类型的硬脂酸镁，不论它的起源。硬脂酸镁的量应当占载体的O. 1-1. 3重量％，以此方式，在与商业加工过程中可能发生的那些条件相当的条件下，有关的制剂会保持它的同质性。有利地，所述量可以占O. 15-1. O重量％ (w/w)。在这些限度内，硬脂酸镁的量取决于干粉吸入器和在粉末制剂中采用的活性成分。技术人员会考虑活性成分的物理和化学性质以及吸入器的类型，例如单次剂量或多次剂量，从而选择适当的量。在本发明的一个实施方案中，硬脂酸镁的量可以占O. 15-0. 5%、更优选O. 2-0. 4%w/w、或O. 1-0. 3%。在其它实施方案中，它可以是所述载体重量的O. 3-0. 5%w/W、或O. 4-1. 0%w/w、更优选O. 5-0. 8%。在其它实施方案中，它可以占O. 65-1. 25%、优选O. 7-1. l%w/w。在一个具体实施方案中，硬脂酸镁的量是O. 1%。
在其它实施方案中，硬脂酸镁的量取决于粒度，并因而取决于载体颗粒的表面积。例如，对于具有大表面积的载体颗粒，诸如具有小粒度(例如60-90微米)的那些，硬脂酸镁的量优选地占O. 65-1. 25%，而对于具有更小表面积的载体颗粒，诸如具有更大粒度(例如90-150微米)的那些，所述量优选地占O. 1-0. 3%。所述乳糖颗粒可以是任意类型的结晶性的乳糖或其混合物。有利地，所述乳糖颗粒由α-乳糖或β_乳糖或其溶剂化物制成。优选地，所述载体颗粒是α-乳糖一水合物的颗粒。所有乳糖颗粒具有在30-1000微米范围内的质量直径。可以有利地使用具有在50-500微米之间的质量直径的颗粒。在一个优选的实施方案中，所述质量直径是60-200微米。在具体实施方案中，可以使用具有60-90微米或90-150微米的质量直径的颗粒。在其它实施方案中，所述质量直径是150-400微米或210-355微米。载体颗粒的大小是吸入器效率的一种重要因素。通过筛析，可以得到希望的粒度。在一个特别优选的实施方案中，粒度分布满足下述参数d(v0. I)为85-100微米，d (v0. 5)为 125-135 微米，且 d (v0. 9)为 180-190 微米。使用硬脂酸镁颗粒对乳糖颗粒进行干法包被，直到表面包被程度高于60%、有利地等于或高于70%、更有利地至少80%、优选等于或高于85%、更优选地等于或高于90%、甚至更优选地等于或高于95%。在特定条件下，可能实现100%的表面包被。
可以如下确定硬脂酸镁对乳糖颗粒表面的包被程度首先测量水接触角，然后应用在文献中已知的Cassie和Baxter的方程式,所述方程式引用在Colombo I等人IlFarmaco 1984，39 (10)，328-341 的第 338 页，并报告在下面。COS Θ 混合物=fMgSt COS θ MgSt+flactore C0S θ 乳糖其中fMgSt和flrtOTe是硬脂酸镁和乳糖的表面积分率；
Θ MgSt是硬脂酸镁的水接触角；Θ乳糖是乳糖的水接触角；Θ混合物是实验接触角值。液体和固体表面之间的接触角的量度，在本领域中经常用于测定固体的润湿性。该方案是基于液体在固体表面上自发地扩展以达到热力学平衡的能力。为了本发明的目的，使用基本上基于角度测定测量(goniometric measurement)的方法，测定接触角。这些暗示在固体基质和受测液体之间形成的角的直接观察。因此实现是非常简单的，唯一的限制与源自内操作者(intra-operator)的变异性的可能偏倚有关。但是，应当强调，通过采用完全自动化的操作，诸如计算机辅助的图像分析，可以克服该缺陷。一个特别有用的方案是如在Colombo等人(出处同上)的第332页上提及的停滴法或静滴法，其如下实现将液滴放在通过压实得到的圆盘形式的粉末表面上(压实的粉末圆盘方法)。通常，如下进行该操作通过将样品加入压缩机模具中，并施加5kN的压缩力3分钟，制备压缩的圆盘。然后，将压缩的圆盘放在表面润湿性测试仪的平板上，并使约10μ I的水滴形成在所述圆盘的表面上。合适的表面润湿性测试仪是,例如,可从Lorentzen & Wettre GmbH得到的测试仪。使用摄像机拍摄照片，并通过计算机辅助的图像分析，给出水接触角值。如果不可得到完全自动化的操作，使用可移动的阅读标尺，在显示屏上测量液滴的基底(b)和高度(h)，然后使用下式计算水接触角(WCA)WCA=[arctg 2h/b]χ2χ180/π通常，将所述值计算为在室温做出的3个不同测量结果的平均值。精确度通常是约 ±5°。通过X-射线光电子光谱法(XPS)，也可以测定硬脂酸镁对乳糖颗粒表面的包被程度，所述XPS是一种众所周知的用于测定某些物质(certain elements)在其它物质的表面上分布的程度以及均匀性的工具。在XPS仪器中，使用特定能量的光子来激发在样品表面以下的原子的电子态。经由半球分析仪(HSA)，对从所述表面发射的电子进行能量过滤，然后由检测器记录下确定能量的强度。由于在固态原子中的核心水平电子被量子化，得到的能量谱表现出在样品表面处的原子的电子结构的特征性共振峰。通常,XPS测量是在可从 Kratos Analytical(Manchester, UK)得到的 Axis-Ultra仪器上进行，其中使用运行在15mA发射电流和IOkV阳极电位(150W)的单铬酸盐化的(monochromated)AlK α 福射(I486. 6eV)。使用低能量泛射式电子枪(electron flood gun)来补偿绝缘体电荷。使用160eV的分析仪通过能量(pass energy)和IeV步长,获得测量扫描，从其得到检测的元件的定量。使用40eV的通过能量和O. IeV步长，获得C Is,O Is、Mg 2s,N Is和Cl 2p区域的高分辨率扫描。检测的区域是大约700 μ m x 300 μ m (对于测量扫描)和110 μ m直径斑点(对于高分辨率扫描)。在本发明的背景下，通过XPS，可能计算在所述乳糖颗粒周围的硬脂酸镁膜的包被程度和深度。使用下述方程式，估测硬脂酸镁(MgSt)包被程度MgSt 包被百分比=(%Mg样品/%Mgref) X 100其中Mg样品是分析的混合物中的Mg的量；
Mg ref是可商业得到的MgSt的参照样品中的Mg的量；通常，将所述值计算为2个不同测量结果的平均值。通常，对于常规地执行的XPS实验，举例10%的准确度。使用可商业得到的仪器，诸如来自Kratos Analytical (Manchester UK)的Axis-Ultra仪器，通常使用单铬酸盐化的Al Ka辐射，根据已知的规程，可以进行XPS测量。在实验误差的限度内，已经发现了通过XPS测量测得的包被程度与通过基于Cassie和Baxter方程式的理论计算估测的包被程度之间的良好一致性。另一种可以有利地用于测定包被程度的分析技术是，扫描电子显微术(SEM)。这样的显微术可以配备EDX分析仪(电子分散的X-射线分析仪)，其可以产生对某些类型的原子(例如镁原子)选择性的图像。以此方式，可能获得关于硬脂酸镁在载体颗粒表面上的分布的清楚数据集。或者，根据已知的操作，可以将SEM与IR或Raman光谱法相组合，用于测定包被程度。在其中实现本发明的方法的装置应当是基于摩擦的高剪切力混合式制粒机，其运行转速等于或高于500r. p. m.、但是等于或低于2500r. p. m、优选在500_2000r· p. m.、更优选在 1000-1500r. p. mo实际上已经发现，如果所述载体颗粒具有等于或高于90微米的质量直径，在2000r. p. m.的转速,乳糖颗粒开始破碎，并因此观察到粒度的显著减小。可以用于实现本发明的方法的一种典型的高剪切力混合式制粒机是CYCL0MIX 装置(Hosokawa Micron Group Ltd)。所述装置包括配有桨形混合元件的静止圆锥形容器，所述桨形混合元件在内部容器壁附近旋转。所述粉末从顶点装载进圆锥形混合容器中；装填程度可以在30-100%范围内。桨的旋转和容器的圆锥形形状一起将粉末从底部赶向容器的上部区域。在到达顶点以后，粉末向下流入容器的中心。该流型产生快速的宏观混合。在向上运动过程中，粉末颗粒被桨加速，并通过与容器的摩擦充分混合。这样的效果足以软化、破碎、变形、弄平硬脂酸镁颗粒和在载体颗粒周围包裹硬脂酸镁颗粒，以形成包衣。在所有实验过程中，产物温度保持恒定。但是，可以以准确的且可靠的方式控制温度。当在要求保护的转速限度内进行该方法时，所述乳糖颗粒的粒度保持基本上相同，并实现高包被程度。但是，如果需要基本上不含有细乳糖颗粒的乳糖颗粒，优选地维持转速等于或低于1500、即1000-1500r. p. m.,而在更高的转速,可能在原位生成小百分比的细载体颗粒，如在例如WO 00/53158中所报道的。通常，使用低于20微米、优选低于10微米的MMD，可以生产不超过10%的细颗粒分数。无论如何，优选地，提供不含细乳糖颗粒的、用硬脂酸镁包被的、由乳糖制 成的载体颗粒。加工时间取决于载体颗粒的类型和批的大小，且由技术人员进行调节。目前在市场上可得到具有最大500升的容量的装置。通常，加工时间是1-30分钟，优选地维持2-20分钟，更优选地在5_15分钟。在有些实施方案中，所述加工时间是10分钟。所述加工时间也会影响包被程度，它由技术人员根据采用的硬脂酸镁的量和希望的包被程度进行调节。通过本发明的方法可得到的载体表现出良好流动性质，因为它们具有刚好低于25的值的Carr氏指数,该值通常用作自由流动的粉末的判别值(discriminating value)。使用下式计算Carr氏指数
/s - dv
Carr 氏指数= ds χ ιοο其中dv 是倾倒密度(poured density);和ds是振实密度。根据下面报告的方法，计算所述密度。将粉末混合物(约70g)倒入玻璃刻度量筒中，并读出未沉降的表观体积Vtl ;通过用样品的重量除以体积Vtl，计算出在沉降之前的表观密度(倾倒密度，dv)。在轻打所述装置1250次以后，读出在沉降之后的表观体积(V125tl),并计算在沉降之后的表观密度(振实密度，ds)。由于载体的良好流动性质是好的，那么干粉形式的对应药物制剂的流动性质是好的。包含本发明的载体的药物制剂也表现出在可吸入分数方面的良好气雾剂性能，且显著高于包含根据美国专利号6，528，096的教导制备的载体的制剂的气雾剂性能。此外，由本发明的载体递送的可吸入的MgSt颗粒的百分比显著低于由现有技术的载体递送的百分比。这指示，所述添加剂更强烈地附着于载体颗粒的表面上，在吸入过程中它远远更少地从本发明的载体释放，因此更少地可用于全身吸收。还证实，包含本发明的载体的制剂在使用之前在所述装置中是物理上稳定的。最后，由于它们的疏水性质的增加，本发明的载体颗粒倾向于吸收更少的水(如通过动态蒸汽吸附实验所证实的)，这使得它们特别适用于制备包含疏水和/或亲水活性成分的干粉制剂。因此，本发明涉及可吸入干粉形式的药物组合物，其包含本发明的载体颗粒和一种或多种活性成分。实际上，所述活性成分可以是可在干粉中通过吸入来施用的任意药学活性化合物。作为一个实例，它们可以选自短效和长效β2_激动剂，诸如特布他林、瑞普特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、卡莫特罗、米维特罗、茚达特罗、奥达特罗、非诺特罗、克仑特罗、班布特罗、溴沙特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素或海索那林或它们的盐和/或溶剂化物形式；短效和长效抗胆碱能药，诸如噻托溴铵、异丙托铵、氧托品、奥昔布宁、aclidinium、trospium、glycopyrronium或具有代码GSK 573719和GSK1160274的已知化合物、它们的盐和/或溶剂化物形式；用于吸入的双功能的毒蕈碱拮抗剂_β 2激动剂(MABA)化合物，·诸如GSK 961081 ;短效和长效皮质类固醇类，诸如butixocart、罗氟奈德、氟尼缩松布地奈德、环索奈德、莫米松和它的酯(即糠酸酯)、氟替卡松和它的酯(即丙酸酯和糠酸酯)、倍氯米松和它的酯(即丙酸酯)、氯替泼诺或曲安奈德和它们的溶剂化物形式；白三烯-拮抗齐U，诸如安多司特、伊拉司特、普仑司特、咪曲司特、塞曲司特、齐留通、扎鲁司特或孟鲁司特；磷酸二酯酶抑制剂，诸如非明司特、吡拉米司特或罗氟司特；PAF-抑制剂，诸如阿帕泛、rorapafant或伊拉帕泛；镇痛药,诸如吗啡、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、哌替唳、替利定或美沙酮；壮阳剂(potency agents)诸如西地那非、前列地尔或酹妥拉明；或任意前述化合物或化合物类别的药学上可接受的衍生物或盐。由于这些化合物中的任一种具有手性中心，可以使用光学纯形式的化合物，或可以呈现为非对映异构的混合物或外消旋混合物。本发明的干粉制剂也可以采用蛋白、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸核酸、多核苷酸、寡核苷酸和闻分子量多糖。用于本发明中的大分子的实例是白蛋白(优选地，人血清胰岛素；白蛋白)；BSA ；IgG ；IgM ;胰岛素；GCSF ；GMCSF ；LHRH ；VEGF ；hGH ;溶菌酶；α -乳球蛋白；碱性成纤维细胞生长因子；(bFGF);门冬酰胺酶；尿激酶-VEGF ;糜蛋白酶；胰蛋白酶；链激酶；干扰素；碳酸酐酶；卵白蛋白；胰高血糖素；ACTH ;催产素；磷酸化酶b ;碱性磷酸酶-胰泌素；加压素；左甲状腺素(levothyiOxin);植酸酶；β -半乳糖苷酶；甲状旁腺激素、降钙素；纤维蛋白原；聚氨基酸(例如，DNA酶、α抗胰蛋白酶；聚赖氨酸、聚精氨酸)；血管生成抑制剂或前-免疫球蛋白(例如，抗体)；生长激素抑制素和类似物；酪蛋白；胶原；明胶；大豆蛋白；和细胞因子(例如，干扰素、白介素)；免疫球蛋白；生理活性蛋白诸如肽激素、细胞因子、生长因子、作用于心血管系统的因子、作用于中枢和周围神经系统的因子、作用于体液电解质和血液物质的因子、作用于骨和骨骼的因子、作用于胃肠道系统的因子、作用于免疫系统的因子、作用于呼吸系统的因子、作用于生殖器官的因子和酶；激素和激素调节剂，包括胰岛素、胰岛素原、胰岛素的C-肽、生长激素、甲状旁腺激素、促黄体激素释放激素(LH-RH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、胰淀素、催产素、促黄体激素、(D-Tryp6) -LHRH、醋酸那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、滤泡刺激激素、胰高血糖素、前列腺素、雌二醇、睾酮和作用于生殖器官的其它因子和它们的衍生物、类似物和同源物。作为所述LH-RH的类似物，可以提及在例如美国专利号 4，008，209,4, 086，219,4, 124，577,4, 317,815 和 5，110,904 中描述的已知物质；除了别的以外，血细胞生成因子或血小板生成因子还包括，促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF )、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF )和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF )、白细胞增殖因子制剂、血小板生成素、血小板增殖刺激因子、巨核细胞增殖(刺激)因子和因子VIII ;酶和酶辅因子,包括肠溶胰酶胶囊(pancrease)、L-门冬酰胺酶、透明质酸酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、链激酶、尿激酶、胰酶、胶原酶、胰蛋白酶原、糜蛋白酶原、纤溶酶原、链激酶、腺苷环化酶和超氧化物歧化酶(SOD);疫苗包括乙型肝炎疫苗、MMR (麻疹、腮腺炎和风疹)疫苗和脊髓灰质炎疫苗；生长因子包括神经生长因子(NGF、NGF-2/NT-3)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素-样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生的细胞生长因子(PDGF)和肝细胞生长因子(HGF);作用于心血管系统的因子，包括包括血压、动脉硬化等的因子，诸如内皮缩血管肽、内皮缩血管肽抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、内皮缩血管肽产生酶抑制剂加压素、肾素、血管紧张素I、血管紧张素II、血管紧张素III、血管紧张素I抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、心房钠尿肽(ANP)和抗心律不齐肽；作用于中枢和周围神经系统的因子，包括阿片样肽类(例如脑啡肽类、内啡肽类)、亲神经因子(NTF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状腺激素释放激素(TRH)、它们的盐和衍生物和神经降压肽；作用于胃肠道系统的因子，包括胰泌素和胃泌素；作用于体液电解质和血液物质的因子，包括控制血凝集、血浆胆固醇水平或金属离子浓度的因子，诸如降钙素、脱辅蛋 白E和水蛭素。层粘连蛋白和细胞间粘附分子I (ICAM I)代表示例性的细胞粘附因子；作用于肾和泌尿道的因子，包括调节肾功能的物质，诸如脑衍生的钠尿肽(BNP)和硬骨鱼紧张肽；作用于感觉器官的因子，包括控制不同器官的敏感性的因子，诸如物质P ;化学治疗剂，诸如紫杉醇、丝裂霉素C和多柔比星；作用于免疫系统的因子，包括控制炎症和恶性肿瘤的因子以及攻击传染性微生物的因子，诸如趋化性的肽；和可以起抗原作用的天然存在的、化学合成的或重组的肽或蛋白，诸如雪松花粉和豚草花粉，以及单独的或与半抗原偶联的、或与佐剂在一起的这些物质。包含用于吸入的β2_激动剂、抗胆碱能药或皮质类固醇(单独的或以它们的任意组合)的制剂，构成本发明的具体实施方案。这些活性可以存在于它们的特定盐和/或溶剂化物形式中，诸如β 2-激动剂，例如富马酸福莫特罗二水合物、硫酸沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、盐酸米维特罗和马来酸茚达特罗；抗胆碱能药，例如作为(3R，2R，)对映异构体或外消旋混合物(3S，2R，)和(3R，2S，)形式的格隆溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵(oxytropium bromide)、异丙托溴铵、氯化奥昔布宁、阿地溴铵(aclidinium bromide)或曲司氯铵。相反，用于吸入的皮质类固醇类可以以它们的特定酯形式和/或溶剂化物形式存在，例如二丙酸倍氯米松或它的一水合物形式、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松或糠酸莫米松。在一个具体实施方案中，包含富马酸福莫特罗的二水合物形式和它与用于吸入的皮质类固醇类和/或抗胆碱能药的组合的制剂，是优选的。在另一个具体实施方案中，vilanterol或茚达特罗的盐以及它们与用于吸入的皮质类固醇类和/或抗胆碱能药的组合，是优选的。就可吸入(即能够进入肺深处，诸如终末细支气管和呼吸性细支气管和肺泡管和囊)的活性物质而言，它必须是具有最多约10微米，例如1-10微米且优选1-6微米的平均粒径(测量为质量平均直径)的微粒形式。这样的微细颗粒可以以本身已知的方式得到，例如通过微粒化、从选择的溶剂中受控地沉淀、喷雾干燥、超临界流体，或根据在W02004/073827.W0 2008/155570、WO 2008/114052 和 WO 2010/007447 中描述的方法。活性物质的治疗有效量可以在宽限度内变化，取决于活性物质的性质、要治疗的病症的类型和严重性以及需要治疗的患者的状况。通常，通过混合，将活性物质颗粒加入本发明的载体颗粒中。根据本领域已知的操作，使用翻转搅拌器(例如Turbula混合器)，可以混合所述颗粒。具体地，技术人员应当调节混合器的转速和混合时间，以得到活性成分在制剂中 的分布的良好均匀性。当所述活性成分具有下述粒度分布时，实现活性成分分布的优良均匀性其中不超过10%的颗粒具有低于O. 8微米、优选地低于O. 9微米、更优选地低于I微米的体积直径[d(v,0. I)]，且不超过50%的颗粒具有低于I. 7微米、优选地低于I. 9微米、更优选地低于2微米的体积直径[d(v，(X 5)]。包含本发明的载体颗粒的用于吸入的干粉制剂可以与任意干粉吸入器一起使用。干粉吸入器主要分成i)单次剂量(单元剂量)吸入器，用于施用单个细分剂量的活性化合物；ii)预计量的多次剂量吸入器或贮库吸入器，其预装载足够更长的治疗周期的大量活性物质。所述干粉制剂可以以单元剂型存在。用于通过吸入局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于胶囊和药筒(cartridge)(例如明胶胶囊和药筒)或泡罩(例如层压的铝箔泡罩)中，用于吸入器或吹入器中。根据本发明的用于吸入的干粉制剂特别适用于包含贮库的多次剂量干粉吸入器中，通过所述装置的启动，可以根据需要从所述贮库取出单个治疗剂量。一种优选的多次剂量装置是在WO 2004/012801中描述的吸入器。可以使用的其它多次剂量装置是，例如，GlaxoSmithKline的DISKUS ，AstraZeneca 的 TURBOHALER ，Schering 的 TWISTHALER 和 Innovata 的 CLICKHALER 。作为面市的单次剂量装置的实例，可以提及GlaxoSmithKline的R0T0HALER 和Boehringer Ingelheim 的 HANDIHALER 。下述实施例详细地例证了本发明。实施例实施例I-载体的制备-加工条件的研究筛选可商业得到的α -乳糖一水合物，以得到具有90-150 μ m直径范围的颗粒的样品。将与O. 5%w/w的硬脂酸镁一起混合的约450g所述α -乳糖一水合物送入I升实验室型CYCL0MIX 装置(Hosokawa Micron Ltd)的静止圆维形容器中。在不同的参数(转速、加工时间)，执行所述方法。为了对比目的，还在2000r. p.m.加工α-乳糖一水合物以及α -乳糖一水合物和0. 5%硬脂酸镁的混合物，持续15分钟。收集得到的颗粒，并进行化学物理技术表征。具体地，测定下述特征
i)通过粉末X-射线衍射学(XRD)，测定结晶度；ii)通过热重分析-示差扫描量热法(ATG-DSC)测量和通过傅里叶变换红外(FT-IR)分析，测定粉末中的硬脂酸镁。iii)通过扫描电子显微镜(SEM)，测定表面外观；iv)通过具有Malvern装置的激光衍射，测定粒度分布(PSD)；v)通过停滴法，测定水接触角，其中所述粉末是根据上文报告的操作通过压实得到的圆盘形式(压实的粉末圆盘方法);vi)通过动态蒸汽吸附(DVS)实验，测定在递增相对湿度百分比时的水吸收；
vii)通过Carr指数，测定流动性质(流动性)。在表I中，报告了进行的实验的列表。表I-进行的实验的列表
权利要求
1.一种用于制备可吸入的粉末药物组合物所用的载体的方法，所述方法包括使用重量为载体的O. 1-1. 3%的硬脂酸镁，对具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒进行干法包被，以提供所述硬脂酸镁对乳糖颗粒的表面包被，使得包被的颗粒具有超过60%的表面包被的程度，其中所述干法包被步骤在基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机中以等于或高于500r. p. m.、但是等于或低于2500r. p. m的转速进行。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述高剪切力混合式制粒机是CYCLOMIX 装置。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其中所述转速是1000-2000r.p. m。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述干法包被步骤进行2-20分钟的时间。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述时间是5-15分钟。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包被的颗粒具有至少80%的表面包被。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述包被的颗粒具有超过90%的表面包被。
8.用于干粉药物制剂的载体颗粒，所述载体颗粒包含具有在30-1000微米范围内的质量直径的乳糖颗粒，所述乳糖颗粒被重量为载体的O. 1-1. 3%的硬脂酸镁包被，使得包被的颗粒具有超过60%的表面包被程度，所述载体颗粒可通过特定方法得到，所述方法包括下述步骤在基于摩擦行为的高剪切力混合式制粒机中，在等于或高于500r.p.m.、但是等于或低于2500r. p. m.的转速，进行干法包被。
9.根据权利要求8所述的载体颗粒，其中所述转速是1000-2000r.p. m。
10.可吸入干粉形式的药物组合物，其包含根据权利要求8所述的载体颗粒和一种或多种活性成分。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述活性成分包括选自下述的β2-激动剂沙美特罗、福莫特罗、米维特罗、vilanterol、奥达特罗和茚达特罗或它们的盐和/或溶剂化物形式。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述活性成分包括选自下述的抗胆碱能药噻托溴铵、异丙托溴铵、氧托溴铵、氯化奥昔布宁、阿地溴铵、曲司氯铵、格隆溴铵、GSK 573719 和 GSK 1160274。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分包括选自下述的皮质类固醇二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、布地奈德和糠酸莫米松。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分包括磷酸二酯酶抑制剂。
15.装有根据权利要求10-14中任一项所述的药物组合物的干粉吸入器。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备可吸入干粉制剂所用的载体颗粒的方法。本发明也涉及通过所述方法可得到的载体颗粒及其粉末药物制剂。
文档编号A61K9/50GK102858326SQ201180016349
公开日2013年1月2日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年4月1日
发明者R·穆萨, D·科克尼, A·沙马尤, L·加莱特 申请人:奇斯药制品公司