专利名称：作为血管升压素拮抗剂的芳基-/杂芳基-环己烯基-四氮杂苯并[e]薁的制作方法
作为血管升压素拮抗剂的芳基-/杂芳基-环己烯基-四氮杂苯并[e]莫发明领域本发明涉及芳基-/杂芳基-环己烯基-四氮杂苯并[e]奥，其作为Vla受体调节齐U，并且尤其是作为via受体拮抗剂，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。发明概述本发明提供式I化合物，所述化合物用于在以下病症中外周和中枢地起作用痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心カ衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，強迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。尤其是，本发明涉及式I化合物
权利要求
1.ー种式I化合物，
2.根据权利要求I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组H，-CV6-烷基和-C(O)O-CV6-烧基。
3.根据权利要求1-2中任ー项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组H和-C^6-烷基。
4.根据权利要求1-3中任ー项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组H和甲基。
5.根据权利要求1-4中任ー项的化合物，其中R2是Cl。
6.根据权利要求1-5中任ー项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组 i)苯基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基単独地选自由下列各项组成的组0H, 1 素,氰基，Ci_6-烧基，CV6-烧氧基，1 素-Ci_6-烧基，1 素-Ci_6-烧氧基和轻基-Ch-烷基， )萘基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基単独地选自由下列各项组成的组0H, 1 素，氰基，Ci_6-烧基，CV6-烧氧基，1 素-Ci_6-烧基，1 素-Ci_6-烧氧基和轻基-Ch-烷基， iii)5元单杂芳基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基単独地选自由下列各项组成的组0H, 1 素，氰基，C^6-烧基,C^6-烧氧基，1 烧基，1 烧氧基和羟基-Cu-烷基，和 iv)6元单杂芳基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基単独地选自由下列各项组成的组0H, 1 素，氰基，C^6-烧基,C^6-烧氧基，1 烧基，1 烧氧基和羟基-C^6-烷基。
7.根据权利要求1-6中任ー项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组 i)苯基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基単独地选自由下列各项组成的组卤素和CV6-烷基， ii)5元单杂芳基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基単独地选自由下列各项组成的组卤素和C^6-烷基，和 iii)6元单杂芳基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基単独地选自由下列各项组成的组卤素和CV6-烷基。
8.根据权利要求1-7中任ー项的化合物，其中R3是苯基，2-甲基-苯基，4-氟-苯基，吡啶-2-基，4-氟-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基或2-甲基-噻唑-4-基。
9.根据权利要求1-8中任ー项的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组 (RS) -8-氣-I- (4-苯基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2, 3,5, IOb-四氣杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6- ニ氢 _4H_2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氣-I- (4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2, 3,5, IOb-四氣杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-5-甲基-I-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氣-I-[4_ (4-氣-苯基)-环己-3-烯基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氣杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6- ニ氢-4H-2，3,5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-I-[4- (3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氯-I-[4- (3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5,6- ニ氢-4H-2，3,5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-ニ氢-4H-2，·3,5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氣-I-[4_ (2-氣-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氣杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氣-I-[4_ (2-氣-3-氣-苯基)-环己 _3_稀基]-5,6-ニ氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-I-[4- (2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]_5_ 甲基-5,6- ニ氢-4H-2，.3,5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-I-(4-萘-I-基-环己-3-烯基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氯-I-(4-萘-I-基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-5-甲基-I-(4-萘-I-基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-I-[4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氯-I-[4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5，6- ニ氢-4H-2，3,5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-I- [4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氣-I-[4_ (3-氰基-苯基)-环己-3-烯基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氣杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酷， (RS) -3-[4-(8-氯-5，6- ニ 氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]奥-1-基)-环己-I-烯基]-节腈， (RS) -3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6- ニ 氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-1-基)-环己-I-烯基]-苄腈， (-)8-氯-5-甲基-I-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (+) 8-氯-5-甲基-I-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS)-8-氯-I-(4-(4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂-5 (6H)-甲酸叔丁酷， (RS) -8-氣-I- (4- (4-氣卩比卩定-2-基)环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂草， (RS) -8-氯-I-(4- (4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)_5_甲基-5,6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂苹, (-)-8-氯-I-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4] ニ氮杂萆-5 (6H)-甲酸叔丁酷， (+)-8-氯-I-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4] _■氣杂中.-5 (6H)-甲酸叔丁酷， (_) _8_氣-I- (4- (3-氣卩比卩定-2-基)环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂卓， (-)-8-氯-I-(4- (3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂苹， (+) _8_氣-I- (4- (3-氣卩比卩定-2-基)环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂 (+) -8-氯-I-(4- (3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂‘草, (RS)-8-氯-I-(4-(2-甲基噻唑-4-基)环己-3-烯基)-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂:口 -5 (6H)-甲酸叔丁酷， (RS)-4-(4-(8-氯-5，6-ニ氢-4H-苯并[e][l，2，4]三唑并[4，3_a][l，4] ニ氮杂草-I-基)环己-I-烯基)-2-甲基噻唑，和 (RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5，6_ ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1，4] ニ氮杂巧:-I-基)环己-I-烯基)-2-甲基噻唑， 或其药用盐。
10.根据权利要求1-9中任ー项的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组 (RS) -8-氣-I- (4-苯基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2, 3,5, IOb-四氣杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6- ニ氢 _4H_2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氣-I- (4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2, 3,5, IOb-四氣杂-苯并[e]奥 *HC1, (RS) -8-氯-5-甲基-I-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-I- [4- (4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6- ニ氢-4H-2,3,5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (-)8-氯-5-甲基-I-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (+) 8-氯-5-甲基-I-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5,6- ニ氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (RS) -8-氯-I-(4- (4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)_5_甲基-5,6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂单， (-)-8-氯-I-(4- (3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂:亭:5 (+) -8-氯-I-(4- (3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6- ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] ニ氮杂审,和 (RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5，6_ ニ氢-4H-苯并[e] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1，4] ニ氮杂草-I-基)环己-I-烯基)-2-甲基噻唑。
11.一种用于制备根据权利要求i- ο中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤使式II化合物
12.—种式I化合物，其通过根据权利要求11的方法获得。
13.根据权利要求1-10中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。
14.根据权利要求1-10中任一项的式I化合物，其用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心カ衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
15.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项的式I化合物。
16.根据权利要求1-10的药物组合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
17.根据权利要求1-10中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心カ衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，強迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
18.一种治疗性和/或预防性治疗下列疾病的方法痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，強迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药根据权利要求1-10中任ー项的化合物。
19.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式I的芳基-/杂芳基-环己烯基-四氮杂苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根据本发明的化合物作为V1a受体调节剂，并且尤其作为V1a受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作在痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。
文档编号A61P15/00GK102834396SQ201180018435
公开日2012年12月19日 申请日期2011年4月8日 优先权日2010年4月13日
发明者科西莫·多伦特, 帕特里克·施耐德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司