专利名称：脯氨酰羟化酶抑制剂及其使用方法
技术领域：
本发明涉及缺氧诱导因子(HIF)的支链抑制剂(branched inhibitors)脯氨酰-4-羟化酶(PHD)，以及使用这些抑制剂抑制脯氨酰羟化酶活性以预防和治疗因细胞HIF应答抑制或启动延迟导致的人类病症的方法，其中所述病症包括，例如，局部缺血、视网膜退行性病变、和贫血。本发明还涉及使用这些抑制剂以保护细胞或组织避免因以下目的导致的缺氧性损伤的方法，例如，器官移植、缺血预处理、或干细胞移植。
背景技术：
局部缺血是由于携带血液至器官的脉管系统缺陷而导致向该器官的血液供应减少。局部缺血导致缺氧，因为氧气通过器官血液灌注输送。缺氧可能会对受累器官的长期功能造成损害，因为当持续性缺氧时，就会发生细胞死亡。而且，局部缺血可能是致命性的。局部缺血可能是由，例如，中风和心肌梗死中的心血管疾病、急性肾损伤、脑外伤、与神经退行性病变有关、以及抗癌治疗造成的。缺氧是人类疾病中细胞损伤的常见病因，包括中风、心肌梗死、和实体肿瘤。在过去二十年中，细胞对缺氧的适应已经成为一种清楚的活性过程。多细胞有机体中的每一个细胞均能够通过蓄积缺氧诱导因子(HIF)对缺氧产生应答，HIF是普遍存在的转录因子，其能够激活一组基因，包括涉及葡萄糖摄取和代谢、细胞外PH控制、血管发生、红细胞生成、有丝分裂、和凋亡的基因。HIF的发现为局部缺血和癌症的治疗打开了一个崭新的视野已发现，上调HIF水平对缺血性疾病、干细胞增殖[Zhang, CP. , et al. , Neurosignals15，259-265 (2006)]和移植[Liu, X. B·, et al, J Cell Biochem 106，903-911 (2009)]有益，而升高的HIF则是大部分侵袭性癌症的标记物，对其进行下调则代表了癌症治疗的一种新方法。HIF由两个亚基HIF-I α和HIF-1 β组成，在含氧正常条件下，HIF-I α迅速降解，而 HIF-1 β 则保持稳定[Wang, G. L. , et al. , Proc Natl Acad Sci U SA92, 5510-5514(1995) ；ffang, G. L. , etal. , J Biol Chem 270，1230-1237 (1995)]。主要通过保守脯氨酸残基的翻译后修饰对HIF的水平进行调节。HIF-I α中pro564和/或402残基的轻基化是其与von Hippel-Lindau(VHL)蛋白相互作用的必要条件,该相互作用生成一种复合物，使得HIF泛素化并且随后发生蛋白酶体降解[Kaelin，W.G. , Jr. , Biochem BiophysRes Commun 338, 627-638 (2005) ] Pro564 的羟基化的发生早于 Pro402 [Chan, D. A.，etal.，Mol. Cell. Biol. 25，6415-6426 (2005)]，但是某些实验与该发现相矛盾[ViIlar, D.，etal.，Biochem J 408，231-240 (2007) ]。HIF-1 a Arg803的羟基化阻止其与转录因子激活剂前体 p300 相互作用[Lando, D.，et al, Science 295，858-861 (2002)]。在这两种情况下，HIF的羟基化都是通过a -KG依赖性非血基质铁双加氧酶、HIF脯氨酰_4_羟化酶(PHD1-3同工酶)和天冬酰胺酰羟化酶(或称为FIH，HIF抑制因子)完成[Hirota，K.，et al.，BiochemBiophys Res Commun 338,610-616 (2005)] HIFl也上调很多促死亡蛋白，因此，HIFl上调可以促进死亡或促进存活。然而，最近的证据[Siddiq, A. , et al, J Biol Chem 280, 41732-41743(2005) ；Knowles, H. J. , etal.,CircRes 95,162-169(2004) ；Baranova, 0. et al, J Neurosci 27,6320-6332(2007)]强烈提示，PHD和FIH是对包括慢性贫血和中风在内的多种病症进行医疗干预的重要靶点。PHD抑制剂消除HIFl介导的BNIP3和PUMA反式激活的能力，使在含氧量正常的条件下，氧化死亡成为可能[Aminova, L.，et al, Antioxidant&Redox Signaling10，1989-1998 (2008)]。虽然干预HIF途径的新靶点不断出现，但是后续的观察证明，应当 寻找PHD抑制剂，而非其他类型的HIF激活剂。最近已经鉴定出了 PHDl (例如，Rpbl，RNA聚合酶 II 的大亚基[Mikhaylova, 0.，et al’Mol Cell Biol 28，2701-2717 (2008)]，负责合成所有细胞mRNA的复合物的主要酶活性)和PHD3 (例如，β 2-肾上腺素能受体[Xie，L.，etal, Science Signaling 2，1-10 (2009)],其持续性下调与心力衰竭和哮喘有关)的新底物，将HIF PHD置于药物研发工作的焦点。尽管HIF PHD已被鉴定为抗局部缺血性治疗的潜在靶点，但是对具有HIF PHD抑制剂功能的先导化合物的寻找却几乎没有进展。发明概述在第一个方面，本发明涉及若干类型以及特定种类的化合物，所述化合物可用作HIFPHD抑制剂化合物。所述化合物通常包括与支链部分连接的铁结合部分，特别地，其中支链部分包括支链氨基或酰胺基部分，如式(I)所示。在第二个方面，本发明涉及治疗患者病症的方法，所述病症会得益于在所述患者中对HIF PHD的抑制，所述方法给予所述患者有效量的HIF PHD抑制化合物。在具体实施方式
中，所述HIF PHD抑制化合物具有如下通式所示的结构
权利要求
1.ー种具有以下通式的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中所述铁结合部分包含芳香环或杂芳环，所述芳香环或杂芳环上含有至少ー个铁结合官能团，所述铁结合官能团选自羧酸、羧酸酯、酮、氨基、酰胺基、亚胺基、脲基、硝基、羟基、腈基、和氧化胺。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是被至少ー个极性基团取代的苯环。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述极性基团选自羟基、羧基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、异丙氧基、齒原子、-νη2、€基、和铵基团。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是被至少ー个极性基团取代的苯环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述极性基团选自羟基、羧基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、异丙氧基、齒原子、-νη2、€基、和铵基团。
10.根据权利要求5所述的化合物，其中R2包含含有至多六个碳原子的直连或支链烃基，其任选地被苯环取代。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是被至少ー个极性基团取代的苯环，并且R2包含含有至多六个碳原子的直连或支链烃基，其任选地被苯环取代。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
13.根据权利要求I所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
14.根据权利要求I所述的化合物，其中R1是单环芳香或杂芳香基团，其中所述杂芳香基团含有至少ー个选自氮、氧、和硫的杂环原子。
15.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
16.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
17.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
18.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
19.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
20.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
21.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
22.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
23.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
24.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
25.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
26.根据权利要求2所述的化合物，其中所述铁结合部分具有下述结构式
27.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物具有下述结构式
28.根据权利要求22所述的化合物，其中R1为含有至多十个碳原子的碳环基团。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R1为苯基。
30.根据权利要求I所述的化合物，其中R2包含芳香环或杂芳环。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R2包含含氮的杂芳环。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R2包含结合至所示氮原子的吡啶环。
33.一种治疗患者病症的方法，所述病症会得益于在所述患者中对HIF脯氨酰-4-羟化酶的抑制，所述方法包括给予所述患者有效量的在以下通式范围内能抑制HIF脯氨酰-4-羟化酶的化合物
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述脯氨酰-4-羟化酶是脯氨酰羟化酶_2。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述脯氨酰-4-羟化酶在细胞中。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述病症是贫血。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述病症是局部缺血。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述局部缺血选自缺血性心脏病、与抗癌治疗相关的局部缺血、以及缺血性肾功能障碍。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述局部缺血与视网膜退行性病变相关。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述局部缺血是伴发于神经退行性疾病的慢性局部缺血。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自帕金森氏病和亨廷顿氏病。
42.根据权利要求33所述的方法，其中所述病症是心肌梗死。
43.根据权利要求33所述的方法，其中所述铁结合部分包含芳香环或杂芳环，所述芳香环或杂芳环上含有至少ー个铁结合官能团，所述铁结合官能团选自羧酸、羧酸酯、酮、氨基、酰胺基、亚胺基、脲基、硝基、羟基、腈基、和氧化胺。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述铁结合部分具有下述结构式
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述铁结合部分具有下述结构式
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述铁结合部分具有下述结构式
47.根据权利要求45所述的方法，其中R1是被至少ー个极性基团取代的苯环。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述的极性基团选自羟基、羧基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、异丙氧基、齒原子、-ΝΗ2、€基、和铵基团。
49.根据权利要求46所述的方法，其中R1是被至少ー个极性基团取代的苯环。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述极性基团选自羟基、羧基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、异丙氧基、齒原子、-νη2、€基、和铵基团。
51.根据权利要求46所述的方法，其中R2包含含有至多六个碳原子的直连或支链烃基，其任选地被苯环取代。
52.根据权利要求46所述的方法，其中R1是被至少ー个极性基团取代的苯环，并且R2包含含有至多六个碳原子的直连或支链烃基，其任选地被苯环取代。
53.根据权利要求43所述的方法，其中所述铁结合部分具有下述结构式
54.根据权利要求33所述的方法，其中所述铁结合部分具有下述结构式
55.根据权利要求33所述的方法，其中R1是单环芳香或杂芳香基团，其中所述杂芳香基团含有至少ー个选自氮、氧、和硫的杂环原子。
56.根据权利要求33所述的方法，其中所述能抑制HIF脯氨酰-4-羟化酶的化合物具有选自结构式(5)- (21)中任ー个的铁结合部分。
全文摘要
本发明涉及具有通式(1)结构的抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰-4-羟化酶(PHD)的化合物。本发明还描述了使用这些以及相关化合物治疗患者的方法，所述患者的病症会得益于对HIF PHD的抑制。
文档编号A61P9/00GK102858763SQ201180020425
公开日2013年1月2日 申请日期2011年2月17日 优先权日2010年2月23日
发明者R·R·拉坦, I·伽扎尔言, N·斯米尔诺娃 申请人:康奈尔大学