专利名称:合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法
技术领域:
本发明为癌症治疗领域,例如合成前列腺癌治疗剂的方法。
背景技术:
依据美国癌症学会,前列腺癌是在美国男性中除了皮肤癌外最常被诊断的癌症。美国癌症学会估计仅在2008年期间美国就新诊断了约186,000例前列腺癌病例,且有约29,000名男性死于前列腺癌。前列腺癌因而成为继肺癌之后的美国男性癌症死亡的第二主导诱因。转移性前列腺癌是指已从前列腺及周围组织扩散进入远距离的器官及组织的癌症。大多数死于前列腺癌的男性为死于转移性疾病的后果。依据国立癌症研究所,患有已转移至远距离器官的前列腺癌的病人的生存中值通常为一至三年,且多数此类病人将死于前列腺癌。转移性前列腺癌通常被分为两种状态:激素敏感态(hormone-sensitive state)和去势抵抗态(castration-resistant state)(也被称作激素抗拒态)。睾酮及其它男性激素,共同被认作雄激素,可促进前列腺癌细胞的生长。雄激素通过结合并活化表达于前列腺癌细胞中的`雄激素受体以发挥其对于前列腺癌细胞的作用。当首次转移至远距离位置时,多数前列腺癌的生长依赖于雄激素。这些前列腺癌也被认作“激素敏感性”癌症。相应地,现有的用于治疗转移性前列腺癌的主导疗法集中于逐渐减小或对抗雄激素对前列腺癌细胞的作用。一种途径是利用被称作“抗雄激素”的阻断雄激素与雄激素受体间相互作用的分子。另一种途径则是减少体内,主要是睾丸内所产生的雄激素量。其可通过移除两侧睾丸(睾丸切除术)的外科手术或通过使用被认作促黄体激素释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone),或LHRH,拮抗药物的药物所实现,该药物减少睾丸中睾酮的天然生成(往往被称作“化学阉割”)。多数转移性前列腺癌起初是激素敏感性的且因而响应激素疗法。然而,根据发表于新英格兰医学杂志(The New EnglandJournal of Medicine) 2004年10月7日的文章中的研究,事实上所有激素敏感性转移性前列腺癌在激素疗法开始后18-24个月的中间都会经历变为为去势抵抗态的转变[Debes, J.等.“Mechanisms of Androgen-RefractoryProstate Cancer.’^New.England.J.Med.(2004), 351:1488-1490]。前列腺癌细胞从激素敏感态转换为去势抵抗态的一个重要机理似乎是通过雄激素受体的过表达。在比较激素敏感性与去势抵抗性前列腺癌细胞中基因表达的实验中,雄激素受体表达增加是与去势抵抗性疾病始终关联的唯一基因改变。[Chen, C.等.“Moleculardeterminants of resistanceto antiandrogen therapy.^Nat.Med.(2004), 10 (I):33-39]。一旦处于此状态,即便将睾酮生成降低至非常低(即,去雄后)的水平,前列腺癌也会通常以雄激素依赖的方式持续生长。此种状态的前列腺癌被认作“去势抵抗性”前列腺癌,或CRPC。激素疗法开始后的从激素敏感态往去势抵抗态的转变通常取决于前列腺特异性抗原或PSA水平的上升,或由成像实验或临床症状所证明的疾病进展。转变为去势抵抗性的转移性前列腺癌非常具有侵略性,这些病人仅具有10至16个月的生存中值。CRPC如此致命的主要原因是其难于治疗。因为当前用于治疗转移性前列腺癌的疗法为通过降低促进前列腺癌细胞生长的雄激素的能力,它们通常仅对因为依赖于雄激素生长而保持激素敏感性的前列腺癌有效。CPRC不再响应对激素敏感态有效的激素疗法。因为进入去势抵抗态的前列腺癌中的生物学改变,开始阻断雄激素受体并抑制激素敏感性前列腺癌生长的药物可能具有明确相反的作用并开始促进CRPC的生长,从而进一步导致情况复杂化。例如,AstraZeneca PLC出售的康士得 (比卡鲁胺),直接阻断雄激素与雄激素受体间的相互作用且是抗雄激素疗法中销量最大的药物。然而,在一个其中前列腺癌细胞系通过基因工程过表达雄激素受体(从而将其由激素敏感态转化为去势抵抗态)的去势抵抗性前列腺癌的体外模型中,康士得 对这些细胞中雄激素受体的抑制失效,且在个别情况下开始刺激雄激素受体。这些发现与已发表的康士得在CRPC中的人类临床经验相一致,导致康士得 在转移性前列腺癌去势抵抗态的治疗中无效。为了用于转移性前列腺癌的去势抵抗态,已开发了结合雄激素受体、具有与康士得⑧相同结合靶点的化合物以及其它推向市场的转移性前列腺癌药物。这些化合物以使其有效治疗已对当前所用药物产生抵抗的癌症的方式结合于雄激素受体。例如,公开于美国专利申请公开号2007/0004753、2007/0254933(再公开为2008/0139634)以及2009/0111864中的特定化合物为新型小分子雄激素受体拮抗剂,其通过阻断雄激素受体的核转位以及DNA结合抑制雄激素受体功能。描述于前述美国专利申请公开中的本发明化合物的合成路线包括偶联异硫氰酸酯与异丁腈。如前所述方法的主要缺陷包括在最终步骤中仅得到25%的希望产物收率,导致起始自商业可购开始原料的15%的总收率。此外,各中间化合物的纯化需要进行费力的柱层析,导致工业上不利的延长总生产时间。相比之下,本发明所述方法包括50%的总收率,并通过简单沉淀或结晶手段实现任何需要的纯化。此外,本发明避免了使用极毒性试剂丙酮合氰化氢。因此,根据本发明`的`方法是更安全的方法,其具有更少的溶剂量、最小化废物以及对环境的影响,缩短了周期,并增加了处理量以及方法总收率。发明简述本发明包括一种制备式(I,2-1)化合物的高效方法:
HO::
权利要求
1.一种制备式α,2-ι)化合物的方法:
2.一种制备式(I,2-1a)化合物的方法:
3.根据权利要求2的方法,其中水解在存在浓HCl的情况下进行。
4.根据权利要求2或3中任一项的方法,其中水解在80-140°C下进行。
5.根据权利要求2或3中任一项的方法,其中水解在120°C下进行。
6.根据权利要求2或3中任一项的方法,其中水解进行10-60小时。
7.根据权利要求2或3中任一项的方法,其中水解进行48小时。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法,其中X是S。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法,其中X是O。
10.一种制备式(I)化合物的方法:
11.一种制备式(I)化合物的方法:
12.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中Y1和Y2均是甲基。
13.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中Y1和Y2与它们连接的碳一起组合形成环丁基环。
14.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中Y1和Y2与它们连接的碳一起组合形成环戊基环。
15.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中L1是单键。
16.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中L1是-CH2-、-CH2-CH2-或CH2-CH2_CH2-。
17.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中L1是单键;且R1是_C(= 0)-NHCH3。
18.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中L1是单键;且R1是_C(= 0)-ΝΗ2。
19.根据权利要求1-18中任一项的方法,其中R2是F。
20.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中Y1和Y2均是甲基,R1是-C(= 0)-NHCH3,且R2是F。
21.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中Y1和Y2均是甲基,R1是_C(= O)-NH2,且R2是F。
22.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中在存在相对于化合物A为约0.05-0.35当量的催化量的氯化铜(I)和约等于所使用的氯化铜(I)量的乙酰基环己酮量的情况下,进行式A化合物与式B化合物形成式C化合物的反应。
23.根据权利要求1-10中任一项的方法,其中式D化合物与式F化合物形成式I化合物的反应在DMSO中进行。
24.根据权利要求1-10中任一项的方法,其中通过采用烷基卤化物烷化式C化合物以进行将式C化合物转化为式D化合物的步骤。
25.根据权利要求24的方法,其中烷基卤化物是碘甲烷。
26.根据权利要求25的方法,其中在存在无机碱的情况下进行烷化。
27.根据权利要求26的方法,其中无机碱是碳酸钾。
28.根据权利要求27的方法,其中在将式C化合物转化为式D化合物的步骤之后,通过将水加至反应混合物中以沉淀式D化合物从而分离式D化合物。
29.根据权利要求28的方法,其中花费I小时将约10-18体积的水加至反应混合物中以沉淀式D化合物。
30.根据权利要求29的方法,其中在水中再悬浮或再浆化式D化合物,然后再分离式D化合物。
31.根据权 利要求29的方法,其中在式D化合物中的残留钾含量或残留碱含量小于或等于约500ppm。
32.根据权利要求29的方法,其中在再分离后干燥式D化合物。
33.根据权利要求32的方法,其中式D化合物的残留湿分含量小于或等于约0.1 %。
34.根据权利要求32的方法,其中式D化合物的残留湿分含量小于或等于约0.1%且在式D化合物中的残留钾含量或残留碱含量小于或等于约500ppm。
35.一种制备式(I,2-1a)化合物的方法:
36.根据权利要求35的方法,其中X是S。
37.根据权利要求35的方法,其中X是O。
38.根据权利要求35-37中任一项的方法,其中L1是单键;且R7是_C(= O)-OH。
39.根据权利要求35-37中任一项的方法,其中Y1和Y2均是甲基,R7是_C(= O)-OH,且R2是F。
全文摘要
本发明提供了合成诸如下式的二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法其中X、Y1、Y2、R1和R2如本文所定义。发现包含相同化合物的医药产品特别用于治疗前列腺癌,包括去势抵抗性前列腺癌和/或激素敏感性前列腺癌。
文档编号A61K31/415GK103108549SQ201180020668
公开日2013年5月15日 申请日期2011年2月24日 优先权日2010年2月24日
发明者A.汤普森, C.兰伯森, S.格林菲尔德, R.P.贾恩, R.安杰劳德 申请人:梅迪维新前列腺医疗股份有限公司