专利名称：丙炔基氨基茚满透皮组合物的制作方法
丙炔基氨基茚满透皮组合物相关申请的交叉引用依据美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求2010年4月30日提交的美国临时专利申请序列号61/330，018的提交日期的优先权；所述申请的公开内容以引用的方式并入本文。
背景技术：
单胺氧化酶(MAOs)是催化单胺氧化的酶，所述单胺如包含多巴胺的单胺能神经递质。因为MAO在神经递质的失活中起到的作用，MAO功能异常(例如，太多或太少MAO活性)被认为是许多神经紊乱的原因。例如，体内异常高或低的MAO水平与抑郁、精神分裂症、·滥用药物、注意缺陷紊乱、偏头痛以及不规则性成熟有关。所发现的MAO有两种主要类型ΜΑ0类型A (MAO-A)以及MAO类型B (MAO-B)。MAO-B在大脑中更为普遍，其中所述MAO-B是多巴胺释放至突触内之后被分解的原因。帕金森氏病的特征在于使用多巴胺来传输细胞信号的细胞的死亡，这导致全部的突触信号强度的降低以及与帕金森氏病有关的症状的增加。雷沙吉兰(即(R)-N-(丙-2-炔基)-2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺或R(+)-N_炔丙基-I-氨基茚满(商标名为Azilect ))是单胺氧化酶(MAO)的不可逆抑制剂并且对MAO类型B比对MAO类型A具有选择性。通过抑制突触中多巴胺的分解，雷沙吉兰允许信号神经元重吸收更多的已释放的多巴胺以便于以后的再利用，这可以补偿数量减少的所生产出的多巴胺。需要恒定地向人体内施用如抗帕金森剂(例如，雷沙吉兰)的生理活性剂。口服施用是最常用的方法，因为口服给药做起来相对简单。然而，口服施用途径常常并发有肠胃刺激以及药物在肝脏中的代谢。穿过人的皮肤施用(透皮药物递送)是口服施用的替代途径并且能够提供一些优点，所述优点如首过代谢的避免、可控递送、更简单的给药体制以及更好的患者依从性。透皮途径的一个主要缺点是对能够运输穿过皮肤的药物的量的限制。为增加穿过皮肤的药物的量，游离碱形式的药物分子通常用于透皮途径。游离碱形式的药物常常没有盐形式的药物稳定。因此，药物的稳定性常常引起关注。另一个增加皮肤渗透的途径是在制剂中使用化学增强剂。虽然使用增强剂常常能够增加穿过皮肤的递送，但是增强剂常常诱发更多的皮肤刺激。用透皮途径来递送雷沙吉兰具有优点。雷沙吉兰具有相对高的效能以及短的半衰期。口服施用可以导致峰谷型血浆曲线。对于帕金森患者来说，口服施用常常是困难的。透皮雷沙吉兰递送能够提供相对适中的吸收并且能够避免或减少与口服施用有关的不良反应，并且能够将给药频率从每天一次减少到每3天一次或甚至每周一次。
发明内容
本申请提供丙炔基氨基茚满(例如，雷沙吉兰)透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包含阳离子丙烯酸系共聚物。本申请还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。本发明的实施方案提供表现出可取的活性剂递送特性的透皮雷沙吉兰贴剂。如本技术领域已知，雷沙吉兰必须以游离碱形式渗透穿过皮肤，以便在持续的时间段(如达到7天)内递送治疗有效剂量。雷沙吉兰游离碱在室温下不稳定并且能够在室温储藏期间快速降解。因此，在透皮制剂中使用雷沙吉兰游离碱是不可行的选项。为解决所述降解问题，在透皮制剂中应该使用盐形式的雷沙吉兰(如雷沙吉兰甲磺酸)，因为雷沙吉兰盐通常具有较高的熔点并且更稳定。然而，盐形式的药物具有非常低的穿过皮肤的渗透率。本发明的实施方案包括透皮制剂，所述透皮制剂包含如Eudragit或二甲基三胺的弱碱，所述弱碱促进雷沙吉兰盐到碱的转换。为进一步平衡从盐到碱的转换，例如，为避免猝发递送，本发明的实施方案采用含有羧基化官能团的压敏粘合剂。在本发明的某些实施方案中，弱碱材料、药物以及压敏粘合剂中的羧基化基团之间的相互作用提供穿过皮肤的雷沙吉兰的优化递送，例如，如下文进行的更详细的描述。本发明的方面包括透皮组合物，所述透皮组合物包含含有丙炔基氨基茚满以及 包含羧基化聚合物的压敏粘合剂的基质；以及背衬。在一些情况下，所述丙炔基氨基茚满是以游离碱形式或以盐形式存在的N-炔丙基-I-氨基茚满。在一些情况下，所述羧基化聚合物是丙烯酸系羧基化聚合物，如具有大致上与DuroTak 87-2852压敏粘合剂相同的组合物的压敏粘合剂或是DuroTak 87-2852压敏粘合剂的压敏粘合剂。在一些情况下，所述基质进一步包含如阳离子丙烯酸系共聚物(例如，胺化的甲基丙烯酸酯共聚物)的弱碱，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物如甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一些情况下，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上与Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同或是Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物。在一些情况下，所述弱碱是三乙醇胺。在一些情况下，所述基质由R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚满游离碱以及DuroTak @ 87-2852压敏粘合剂组成。在一些情况下，所述基质由R(+)_N_炔丙基-I-氨基却满甲磺酸盐、Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物以及DuroTak 87-2852压敏粘合剂组成。如果有需要，所述基质包含增强剂。在一些情况下，所述透皮组合物表现出在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满的恒定流量。在一些情况下，所述组合物进一步包含释放衬垫。相关方面进一步包括方法，所述方法包括以足够在延长的时间段范围(如72小时或更长)内达到所述丙炔基氨基茚满的恒定流量的方式向受试者的皮肤表面涂敷透皮组合物(例如，如上所述的透皮组合物)。本发明的方面进一步包括试剂盒，所述试剂盒包含例如，如上所述的两种或更多种透皮组合物。
图I示出本文所描述的透皮活性剂制剂的实施方案的横截面视图。图2至图8示出各种制剂随时间(两个取样时间点之间的中间点)变化的流量曲线图。
具体实施例方式本申请提供丙炔基氨基茚满(例如，雷沙吉兰)透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包括阳离子丙烯酸系共聚物。本申请还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。在对本发明进行更详细的描述之前，应了解，本发明不限于所述的具体的实施方案，因为这类实施方案(当然)可以发生变化。也应了解，本文所使用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的，并且不意图成为限制，因为本发明的范围将只受所附的权利要求书的限制。本发明提供值的范围，应了解，本发明涵盖在那个范围的上限与下限以及所规定的范围内的任何其它所规定值或居中值之间的每一个居中值(除非上下文另外明确指示，否则直至下限单位的十分之一)。这些较小范围的上限和下限可独立地包括于所述较小范围内并且也涵盖于本发明中，在所规定的范围内可特定地排除任何极限值。当所规定的范 围包括所述极限值中的一个或两个时，排除那些所包括的极限值中的一个或两个的范围也包括在本发明中。本文提出的某些范围在数值之前有术语“大约”。本文使用术语“大约”来为其之后的精确数字以及接近或近似所述术语之后的所述数字的数字提供文字支持。在决定一个数字是否是接近或近似特别列举的数字时，所述接近或近似未列举的数字可以是在与其相关联的上下文中提供大致上与特别列举的数字等价的数字。除非另有界定，本文使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属的领域的普遍技术人员理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中也能够使用与本文所述的那些方法和材料类似或等价的任何方法和材料，现在对典型示例性方法和材料进行描述。本说明书所引用的所有公布和专利以引用的方式并入本文，犹如特别地并且单独地指示每一个单独的公布或专利以引用的方式并入并且以引用的方式并入本文来公开并且描述与所引用的公布有关的方法和/或材料。任何公布的引用是针对在提交日期前的所述公布的公开并且不应该解释为承认本发明无权先于之前的发明的这类公布。另外，所提供的公布日期可以与可能需要独立证实的实际公布日期不同。应注意，如本文和所附的权利要求书所使用，单数形式“一 (a/an) ”以及“所述”包括复数指示物，除非上下文另外明确指示。应进一步注意，可以起草权利要求书以排除任何可选元素。同样地，该陈述意图作为使用与权利要求元素的列举有关的这类排他性术语如“仅仅”、“只”等，或使用“否定”限制的先行基础。通过阅读本公开内容，本领域技术人员显而易见，在不脱离本发明范围或精神的情况下，本文所描述以及示出的单独的实施方案中的每一个具有可以容易地与其它一些实施方案中的任何一个的特征加以分离或组合的离散成分和特征。可按列举的事件的次序或逻辑上可能的任何其它次序来执行任何列举的方法。在本发明的各种实施方案的进一步描述中，首先对透皮组合物的方面进行更详细的评论，随后是对使用透皮递送系统的实施方案的详述以及对包括所述透皮递送系统的试剂盒的评论。
丙炔基氨基茚满透皮组合物如上所概述，本发明提供丙炔基氨基茚满透皮组合物。本发明的透皮组合物是制齐U，所述制剂被构造成当局部地涂敷至受试者的皮肤表面时，向受试者透皮地递送活性剂，特别是丙炔基氨基茚满。本发明的所述组合物包含丙炔基氨基茚满活性剂层，其中所述丙炔基氨基茚满活性剂层被配制成在所述组合物被局部地涂敷至所述受试者时，向受试者提供治疗有效量的丙炔基氨基茚满活性剂的多天递送。多天递送是指所述层被配制成在所述组合物被涂敷至受试者的皮肤部位时在时间段范围(I天或更长，如2天或更长，例如3天或更长，如5天或更长，包括7天或更长，如10天或更长)内向受试者提供治疗有效量。治疗有效量是指所述组合物在被涂敷至受试者的皮肤部位的涂敷的预期时间内(例如在涂敷7天内)提供丙炔基氨基茚满的全身量，所述全身量提供所需的治疗活性。在一些实施方案中，所述组合物提供靶剂量的活性剂的递送，所述靶剂量为在一周的时间段范围(即7天或168小时)内为O. 5毫克/天或更大，包括在一周的时间段内为I. O毫克/天或更大，如在一周内为10毫克/天或更大。 根据本发明的某些实施方案的透皮组合物表现出在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满活性剂的大致上恒定流量。大致上恒定流量是指在延长的时间段内流量的任何变化的量级是流量的100%变化或更少，如流量的80%变化或更少并且包括流量的50%变化或更少，例如流量的40%变化或更少，流量的30%变化或更少，如流量的25%变化或更少，如流量的20%变化或更少，包括流量的15%变化或更少，例如流量的10%变化或更少。观察到大致上恒定的流量的所述延长的时间段范围可以发生变化，并且在一些情况下为24小时或更长，如48小时或更长，包括72小时或更长，例如，96小时或更长。虽然实际流量可以发生变化，但是在一些情况下，所述组合物提供(例如，使用下文实验部分中所报告的皮肤渗透测定所确定)0. 5 μ g/cm2/hr或更大的皮肤渗透率,如I μ g/cm2/hr或更大,包括10 μ g/cm2/hr或更大。在一些情况下,例如,与制剂中的压敏粘合剂不包含羧基化官能团的对照制剂(如下文所述实验部分所采用的对照压敏粘合剂)相比，将所述制剂涂敷至皮肤之后，本发明的制剂就表现出大致上降低的药剂猝发递送。大致上降低的猝发递送是指10%或更大的降低，如20%或更大，例如，25%或更大，33%或更大，40%或更大，50%或更大，包括66%或更大，75%或更大，包括90%或更大。在一些情况下，所述制剂被构造成提供所述活性剂的大致上零级递送(或零级释放，zero-order delivery)。所述透皮组合物的大小(即面积)可以发生变化。在某些实施方案中，依据所需的活性剂的透皮流量率以及靶剂量来选择所述组合物的大小。例如，如果所述透皮流量是3. 4μ g/cmVhr并且所述靶剂量是5毫克/天，那么所选择的所述透皮组合物具有大约43cm2的面积。或例如，如果所述透皮流量是3. 4μ g/cm2/hr并且所述靶剂量是10毫克/天，那么所选择的所述透皮组合物具有大约87cm2的面积。在某些实施方案中，所述组合物具有经过选择的用于当被涂敷至皮肤部位时可覆盖IOcm2至200cm2 (如20cm2至150cm2,包括40cm2至140cm2)范围内的皮肤面积的尺寸。所述组合物的丙炔基氨基茚满活性剂层可以在厚度上发生变化。在一些情况下，所述活性剂层(即基质)的厚度在25微米至250微米之间，如50微米至200微米，包括100微米至150微米的厚度范围内。在一些实施方案中，本发明的所述组合物包含丙炔基氨基茚满活性剂层、背衬层以及释放衬垫。例如，图I中根据本发明的实施方案的组合物1，其中所述组合物I包含背衬层2、丙炔基氨基茚满活性剂层3 (即基质)，以及释放衬垫4。现在对这些层中的每一个进行更详细的描述。基质如上所评论，本发明的透皮组合物包含存在于背衬表面上的包含活性剂的基质。相关基质层包含存在于压敏粘合剂中的一定量的丙块基氣基却满活性剂。相关丙块基氣基茚满包含公式所述的化合物
权利要求
1.一种透皮组合物，所述组合物包含 基质，其包含 丙炔基氨基茚满；以及 压敏粘合剂，其包含羧基化聚合物；以及 背衬。
2.根据权利要求I所述的透皮组合物，其中所述丙炔基氨基茚满是N-炔丙基-I-氨基却满。
3.根据权利要求5所述的透皮组合物，其中所述压敏粘合剂具有大致上与DuroTak 87-2852压敏粘合剂相同的组合物。
4.根据权利要求I所述的透皮组合物，其中所述基质进一步包含弱碱。
5.根据权利要求4所述的透皮组合物，其中所述弱碱是阳离子丙烯酸系共聚物。
6.根据权利要求5所述的透皮组合物，其中胺化的甲基丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
7.根据权利要求6所述的透皮组合物，其中胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上与Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同。
8.根据权利要求I所述的透皮组合物，其中所述基质由以下组成(a)R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚满游离碱以及DuroTak.⑩87-2852压敏粘合剂；或 (b)R(+) -N-炔丙基-I-氨基茚满甲磺酸盐、Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物以及DuroTak _ 87-2852压敏粘合剂。
9.根据权利要求I至8中任一项所述的透皮组合物，其中所述基质包含增强剂。
10.根据权利要求I至9中任一项所述的透皮组合物，其中所述透皮组合物表现出在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满的恒定流量。
11.一种方法，其包括 以足够达到在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满的恒定流量的方式向受试者的皮肤表面涂敷根据权利要求I至10中任一项所述的透皮组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述延长的时间段是72小时或更长。
13.—种试剂盒，其包含 两种或更多种根据权利要求I至10中任一项所述的透皮组合物。
全文摘要
本发明提供丙炔基氨基茚满(例如，雷沙吉兰(Rasagiline))透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包括阳离子丙烯酸系共聚物。本发明还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。
文档编号A61K9/70GK102985082SQ201180021596
公开日2013年3月20日 申请日期2011年3月21日 优先权日2010年4月30日
发明者温建业, 理查德·哈姆林 申请人:帝国制药美国公司