专利名称：用于眼用制剂的防腐组合物联合的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于眼用溶液、特别是水性眼用溶液(其易于通过接触环境而腐坏)的防腐剂的领域。更特别地，本发明涉及眼用组合物，包括用于药物递送至眼睛的那些、治疗干眼病和用于眼睛护理的那些、隐形眼镜护理组合物等，它们可受益于保藏。·
背景技术：
眼用组合物经常利用至少一种防腐剂，这取决于组合物的类型。这些组合物中包含的某些治疗剂通常对眼睛产生刺激。如果存在降低浓度的防腐剂，在一些情况下该副作用可能减小或消除。另外，这种降低浓度的防腐剂在预防其他副作用方面可是有利的，所述副作用可由某些防腐剂引起。然而，在一些情况下，降低的防腐剂浓度可制备无法通过某些标准的组合物，例如USP、EP-A和/或EP-B防腐效果试验或标准。各种眼用组合物，例如溶液、乳剂和混悬剂等，用于缔合施用的治疗或治疗组分至眼睛或通过眼睛。例如，水包油型乳剂可用作待施加至眼睛的治疗组分的载体。一些组合物通常收益于有效地保藏，例如，对于组合物、或者组合物施加的人或动物不会引起显著的有害影响的防腐剂和/或一定浓度的防腐剂。需要防腐剂，当加入眼用组合物时，在组合物中提供增强的效果，从而允许使用降低浓度的防腐剂，其稳定这些组合物针对微生物攻击，但不会引起有害的效果，例如眼睛刺激。发明概述本发明提供保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐组合物，包含苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)的联合，其中当组合物加入眼用溶液中时，和单独具有相同浓度的苯甲烃铵离子与氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)的所述眼用溶液相比，所述组合物中苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)的联合浓度足以提供针对微生物攻击的保护。本防腐组合物可用于提供眼用溶液，包含足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击的苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)的联合，其中单独相同量的苯甲烃铵离子和所述氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)不足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击。通过在由于第一防腐剂的浓度不足以提供针对所述微生物攻击的保护而易于受到微生物攻击的眼用溶液中，提供第二防腐剂(其单独浓度不足以提供针对所述微生物攻击的保护)，本发明还提供不易受到微生物攻击的眼用溶液，其中所述第一防腐剂包含苯甲烃铵离子并且所述第二防腐剂包含氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)。
最后，本发明提供一种降低要求保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐剂浓度的方法，包括提供防腐剂的联合，单独的量不足以提供保护所述眼用溶液避免微生物攻击以获得不易受到微生物攻击的眼用溶液，其中所述防腐剂的联合包含苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)。上述浓度可以经验确定。即，本领域技术人员可以通过下列试验来确定所述氧基-亚氯酸盐部分的浓度在给定眼用溶液或组合物中无法有效提供针对微生物攻击的保护。类似地，本领域技术人员可以通过下列试验来确定苯甲烃铵离子的浓度在给定眼用溶液或组合物中无法有效提供针对微生物攻击的保护。最后，本领域技术人员可以确定所述氧基-亚氯酸盐和苯甲烃铵离子的联合在相同眼用溶液或组合物中以这样的浓度会提供针对微生物攻击的保护，在该浓度下所述氧基-亚氯酸盐和苯甲烃铵离子单独无法有效提供针对微生物攻击的保护。所述苯甲烃铵离子可由苯扎氯铵提供。 上述防腐组合物特别有用于制备多剂量剂型的眼用溶液，例如，溶液可包含50ppm的氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)和20ppm的苯扎氯铵。当溶液使用上述防腐组合物配制时，所述溶液满足Ph Eur-BM标准。特别有用的氧基-氯组分包括亚氯酸盐组分。亚氯酸盐组分的例子包括但不限于稳定的二氧化氯(SCD)、金属亚氯酸盐例如碱金属和碱土金属亚氯酸盐等、及其混合物。工业级亚氯酸纳是非常有用的氧基-氯组分。多种亚氯酸盐组分的确切化学组分(例如S⑶)未被完全理解。某些亚氯酸盐组分的生产或制备描述于McNicholas的美国专利No. 3，278，447，其通过引用的方式全部并入本文。有用的S⑶产品的特定例子包括以商标Dura Klor 由 Rio Linda Chemical Company, Inc.销售的那些和以商标 Anthium Dioxide由 International Dioxide, Inc.销售的那些。在本发明的一个方面，所述溶液是人工泪液，并且所述溶液可用于治疗干性角膜炎。在本发明的另一方面，所述溶液可用于治疗升高的眼内压。发明详述吃惊地发现，使用各自亚-有效浓度的苯扎氯铵(BAK)和氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)的联合提供针对微生物污染的有效保护，满足微生物防腐效果试验(APET)规程标准，并且使可源自使用更高浓度的单一防腐剂的任何眼部毒性最小化。本发明对于眼部产品是特别重要的，其中角膜和眼睛毒性可以干扰产品的商业成功。发现，由于针对真菌的较差抗微生物效果，50ppm的氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)单独无法满足Ph Eur-BM标准。但是，50ppm的黄铁矿和20ppm的BAK的联合通过Ph Eur-BM标准。还发现，20ppm的BAK导致产生无法满足Ph Eur-BM标准的组合物。但是，20ppm的BAK和50ppm的黄铁矿的联合通过Ph Eur-BM标准。在本发明的一个方面，氧基-氯组分以低于有效量存在于眼用组合物中，以辅助保藏眼用组合物，例如以无法有效地保藏组合物的一种或多种组分的量。优选地，氧基-氯组分以这样的浓度提供，以不会实质或显著有害地影响组合物中其他组分的功能，例如包含在组合物中的治疗组分，例如喹喔啉组分。在一个实施方案中，氧基-氯组分的使用浓度为约O. Olppm或更高。例如，氧基-氯可以以约O. Ippm至约2000ppm的量来使用。优选地,氧基_氯以约I. Oppm至约IOOOppm的量存在。本发明的组合物中氧基-氯组分的非常有效的浓度大于约50ppm。这些浓度单独无法有效地保藏组合物，并且不会有害地影响组合物的其他组分，或对施加组合物的人或动物引起显著有害的影响。这些浓度的氧基-氯组分联合本文其他部分所述的苯甲烃铵离子提供防腐效果和可接受地较长产品储存期。构成本发明的防腐剂联合的其他成分是苯甲烃铵离子，其也以亚-有效浓度提供。优选地，苯甲烃铵离子以这样的浓度提供，以不会实质或显著有害地影响组合物中其他组分的功能，例如包含在组合物中的治疗组分,例如喹喔啉组分。
苯甲烃铵离子以盐例如卤化物的形式提供，最优选为氯化物，即苯扎氯铵。苯甲烃铵离子的使用浓度为约O. Olppm或更高。例如，苯甲烃铵离子可以以约O. Ippm至约IOOppm的量使用。例如，苯甲烃铵离子可以以约O. Ippm至约50ppm的量提供。优选地，苯甲烃铵离子以下列量存在约I. Oppm至约50ppm, I. Oppm至约40ppm, I. Oppm至约 30ppm, I. Oppm 至约 20ppm, I. Oppm 至约 IOppm, I. Oppm 至约 5ppm,或者 2，3，4 或 5ppm。在本发明的一个方面，提供包含硼酸盐组分的本发明的组合物。如美国公开的专利申请20040191332所公开的(其通过引用的方式并入)，硼酸盐组分显示有效地增强眼用组合物中氧基-氯组分的效果。例如，硼酸盐组分可以增强眼用组合物中氧基-氯组分的抗细菌和/或抗真菌活性。在一个实施方案中，相对于不含硼酸盐组分的基本上相同的组合物，硼酸盐组分会延长组合物的储存期。本文有用的硼酸盐组分包括但不限于硼酸、硼酸盐等、及其混合物。例子包括但不限于硼砂、四硼酸钠、过硼酸钠、正硼酸、偏硼酸、及其混合物等。本发明涵盖使用任何合适的含硼化合物，例如在本发明的组合物中眼科上可接受的含硼化合物，依照本发明其有效地增强组合物的防腐效果。硼酸盐组分可以以可有效地增强组合物中的氧基-氯组分的效果的任何量存在于组合物中。在一个实施方案中，硼酸盐组分的使用浓度为约O. 001%(w/v)或更高。例如，硼酸盐组分可以以约0.001%至约10%( 八)或约20%(w/v)的量来使用。在另外例子中，硼酸盐组分可以以约O. 005%至约5%(w/v)或约10%(w/v)的量使用。在另外例子中，硼酸盐组分可以以约O. 005%或O. 01%至约2% (w/v)或约4% (w/v)的量使用。有利地，硼酸盐组分以约O. 01%至约l%(w/v)的量存在。在本发明的另一方面，如美国公开的专利申请20040191332所公开的，甘油组分(例如但不限制甘油等及其混合物)也可以增强组合物中氧基-氯组分的效果。例如，当组合物也包含硼酸盐组分时，甘油组分可以增强组合物中氧基-氯组分的效果。甘油组分可以以有效地增强氧基-氯组分的效果的任何量存在于组合物中。例如，甘油组分可以增强组合物中氧基-氯组分的抗细菌和/或抗真菌活性。在一个实施方案中，相对于不含甘油组分的基本上相同的组合物，甘油组分会延长组合物的储存期。甘油组分非常有效地增强眼用组合物(包括具有水性组分和油性组分的乳剂)的防腐效果。在一个实施方案中，甘油组分以约O. 001%(w/v)或更高的浓度用于组合物。例如，甘油组分可以以约0.001%至约30%( 八)的量来使用。甘油组分可以以下列量来使用约
O.005% 或约 O. 01% 或约 O. 1% 至约 10% (w/v)或约 15% (w/v)或约 20% (w/v)或约 30% (w/v)。优选地，甘油组分以约O. 1%至约5%(w/v)的量存在。在本发明的进一步重要方面，本发明的组合物基本上不含某些碳水化合物和/或醇或糖-醇(即多元醇)。例如，组合物可以基本上不含甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等及其混合物。在一个实施方案中，氧基-氯组分包含在组合物中，所述组合物基本上不含本文其他地方描述的一种或多种某些碳水化合物、醇和/或多元醇，并且相对于包含这些物质的基本上相同的组合物(例如包含I. 5%(w/v)的一种或多种这样的碳水化合物、醇和/或多元醇)，具有一种或多种增强的效果，优选具有增强的防腐效果。在一个特别有用的实施方案中，组合物基本上不含甘露醇。在一个实施方案中，相对于包含I. 5%(w/v)的甘露醇的基本上相同的组合物，基本上不含甘露醇的本发明的组合物的基本上相同的组合物在一个实施方案中，相对于包含
I.5%(w/v)的甘露醇的基本上相同的组合物，基本上不含甘露醇的防腐组合物具有延长的储存期。
简言之，关于碳水化合物和/或醇或糖-醇(即多元醇)，上面讨论的组合物基本上由眼用溶液组成，所述眼用溶液包含足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击的苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分的联合，其中单独相同量的苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分不足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击，并且溶液可进一步包含上面讨论的硼酸盐和/或甘油组分、和/或上面讨论的治疗组分。治疗组分可包含在本发明的组合物中。有用的治疗组分的例子包括但不限于NMDA拮抗剂；抗菌物质，例如内酰胺抗生素，如头孢西丁、正甲酰胺基硫霉素及其他硫霉素衍生物、四环素、氯霉素、新霉素、羧苄西林、粘菌素、青霉素G、多粘菌素B、万古霉素、头孢菌素V、头孢噻啶、利福霉素SV钠、短杆菌肽、杆菌肽及磺胺类药物；氨基糖甙类抗生素，例如庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、紫苏霉素及妥布霉素；喹诺酮，例如诺氟沙星、氧氟沙星等；呋喃西林及其类似物；抗组胺剂及减充血剂，例如新安替根、扑尔敏、四氢唑啉(tetrahydrazoline)、安他唑啉及其类似物；组胺释放肥大细胞抑制剂,例如色甘酸等；消炎剂，例如可的松、氢化可的松、氢化可的松酯、倍他米松、地塞米松、磷酸钠地塞米松、泼尼松、甲基泼尼松龙、甲羟松、氟甲松龙、泼尼松龙、磷酸钠泼尼松龙、去炎松、吲哚美辛(indainethacin)、苏灵大及其类似物；缩瞳剂及抗胆碱剂，例如二乙氧磷酰硫胆碱、匹鲁卡品、水杨酸毒扁豆碱、异氟磷、肾上腺素、二新戊酰肾上腺素、碘化二乙氧磷酰硫胆碱新斯的明、地美溴铵、氯化氨甲酰胆碱、乙酰甲胆碱、氯贝胆碱及其类似物；扩瞳剂，例如阿托品、后马托品、东莨菪碱、羟苯丙胺、麻黄碱、可卡因、托品酰胺、苯肾上腺素、环喷托酯、奥芬溴铵、优卡托品；诸如此类物质及其混合物。其他治疗组分包括但不限于抗青光眼药，例如噻吗洛尔，特别是其马来酸盐及R-噻吗洛尔，以及噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔和/或R-噻吗洛尔与匹鲁卡品的结合物；肾上腺素能促效剂和/或拮抗剂，例如肾上腺素及肾上腺素配合物，以及前体药物，例如酒石酸氢盐、硼酸盐、盐酸化物及地匹福林衍生物；碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺、双氯磺酰胺、2-对羟苯基-硫代噻吩-磺酰胺、6-羟基-2-苯并噻唑磺酰胺及6-新戊酰氧基-2-苯并噻唑磺酰胺；抗寄生物化合物和/或抗原生动物化合物，例如伊维菌素、息疟啶、三磺嘧啶(trisulfapidimidine)、克林霉素及皮质类留醇制品；具有抗病毒活性的化合物，例如无环鸟苷、5-碘-2’-去氧尿苷(IDU)、阿糖腺苷(Ara-A)、三氟尿苷、干扰素及诸如聚肌胞的干扰素诱导剂；抗真菌剂，例如节丝霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、纳塔霉素及咪康唑；麻醉剂，例如依替卡因可卡因、丁氧普鲁卡因、盐酸地布卡因、盐酸达克罗宁、纳依卡因、盐酸非那卡因、哌罗卡因、盐酸丙对卡因、盐酸丁卡因、海克卡因、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因及丙胺卡因；眼用诊断剂，例如(a)用于检查视网膜的诊断剂，例如荧光素钠，(b)用于检查结膜、角膜及泪器的诊断剂，例如荧光素及玫瑰红，及(C)用于检查异常瞳孔反应的诊断剂，例如乙酰甲胆碱、可卡因、肾上腺素、阿托品、羟苯丙胺及匹鲁卡品；在外科手术中用作辅剂的眼用试剂，例如α-糜蛋白酶及玻璃酸酶；赘合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、其盐及去铁胺；免疫抑制剂及抗代谢剂，例如甲氨碟吟、环磷酰胺、环孢霉素、6-疏基嘌呤及硫唑嘌呤；以及上述试剂的结合物，例如抗菌剂/消炎剂结合物，如硫酸新霉素与磷酸钠地塞米松的结合物，以及共同用于治疗青光眼的结合物，例如马来酸噻吗洛尔与乙酸喹核酯的结合物；诸如此类物质及其混合物。其他有用的治疗组分包括诸如Woodward等人在美国专利No. 5，688，819中公开的降眼压剂；诸如Cairns等人在美国专利No. 4，474，787中公开的吡喃并喹啉衍生物；诸如Chandraratna在美国专利No. 5，089, 509中公开的具有类维生素A活性的化合物；诸如Muchowski等人在美国专利No. 4, 089, 969中公开的酮咯酸/卩比咯-I-羧酸；诸如Hayakawa 等人在美国专利No. 4，382，892中公开的氧氟沙星/苯并恶嗪衍生物；以及Lipton等人在美国专利No. 5，922，773中公开的美金刚胺。美国专利No. 5，688，819; 4，474，787; 5, 089，509;4，089，969;4，382，892和5，922，773的公开内容通过引用的方式全部并入本文。在一个有用的实施方案中，本治疗组分包括肾上腺素能激动剂。肾上腺素能激动剂可以是PKa大于约7，例如约7 (或大于约7)至约9的含胺的化学个体。在一个实施方案中，有用的治疗组分包括α-肾上腺素能激动剂。α-肾上腺素能激动剂的例子包括但不限于阿屈非尼、肾上腺酮(adrenolone)、阿米福林、阿普尼定、布屈嗪、喹恶啉、可乐定、环喷他明、地托咪定、二甲福林、地匹福林、麻黄碱、肾上腺素、苯氧唑啉、呱那苄、呱法辛、羟苯丙胺、异波帕胺、茚咪唑啉、异美丁、美芬丁胺、阿拉明、甲氧胺、甲己胺、甲噻嗯唑啉(metizolene)、米多君、萘唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、异辛胺、去甲对羟福林、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯甲醇胺、苯丙甲胺、甲羟苯丙胺、环己丙胺、伪麻黄碱、利美尼定、脱氧肾上腺素、四氢唑啉、噻胺唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、酪胺、丁苄唑啉等等及其混合物。在一个有用的实施方案中，治疗组分包括α -2-肾上腺素能激动剂。如本文使用的，术语"α-2肾上腺素能激动剂"包括化学个体，例如化合物、离子、配合物等，所述化学个体可通过例如与节后交感神经末梢上的突触前α -2受体结合，或与例如平滑肌细胞上的突触后α-2受体结合产生最终交感神经阻滞反应,从而引起调节性(accommodation)增强。交感神经阻滞反应的特征在于抑制、减小或阻止通过交感神经系统传送的冲动作用。本发明的α-2肾上腺素能激动剂可与α-2肾上腺素能受体突触前结合，引起负反馈以降低神经元去甲肾上腺素的释放。此外，所述α-2肾上腺素能激动剂还可与α-2肾上腺素能受体发生突触后作用，抑制β_肾上腺素能受体受激形成环腺苷酸，该作用与其他细胞内通道上的突触后α-2肾上腺素能受体作用一起引起睫状肌松弛。无论突触前α-2肾上腺素能受体还是突触后α-2肾上腺素能受体，其活性均可导致肾上腺素能的影响降低。肾上腺素能影响的降低导致由胆碱能神经支配引起的收缩增强。α -2肾上腺素能激动剂还包括具有神经保护活性的化合物。例如，5-溴-6- (2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉就是一种具有神经保护活性的α -2-肾上腺素能激动剂，但其作用机理尚未知晓。下面列出了用于本发明的代表性α-2肾上腺素能激动剂，但本发明并不限于所列的具体种类及化合物亚氨基咪唑啉，包括可乐定、阿普尼定；咪唑啉，包括萘唑啉、赛洛唑啉(xymetazol ine)、四氢唑啉及曲马唑啉；咪唑,包括地托咪定、美托咪定及右美托咪定；吖庚因，包括B-HT 920 (6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8四氢-4H-噻唑并[4，5-d]_吖庚因及B-HT 933 ;噻嗪，包括甲苄噻嗪；恶唑烷，包括利美尼定；胍，包括呱那苄及呱法辛；儿茶酚胺等等。特别有用的α-2-肾上腺素能激动剂包括喹喔啉组分。在一个实施方案中，喹喔啉组分包括喹喔啉及其衍生物和混合物。喹喔啉的衍生物包括但不限于(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、及其盐和混合物。在一个实施方案中，喹喔啉的衍生物包括5-卤化物-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、及其盐和混合物。5-卤化物-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的〃卤化物〃可以是氟化物、氯化物和碘化物，或者优选是溴化物以形成亦被·称溴莫尼定的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉(溴莫尼定)。其他有用的喹喔啉和喹喔啉衍生物是熟知的。例如，有用的喹喔啉和喹喔啉衍生物包括由美国专利No. 5，021，416;美国专利No. 5，703，077和美国专利No. 3，890，319公开的那些。所述三份专利的公开内容通过引用的方式全部并入本文。喹喔啉及其衍生物例如溴莫尼定含有胺，并且优选pKa值大于约7，优选约7. 5至约9。其他有用的治疗组分包括比马前列素和溴莫尼定。亦特别考虑用作本发明组合物的治疗组分的物质为通过类似的方式起作用以提供预期治疗效果的前述化学个体的类似物、盐(如可眼用的盐)和其他衍生物。在一个有用的实施方案中，本发明的组合物中治疗组分的量为约O. 01%至约30% (w/v)。治疗组分的量可以为约O. 1% (w/V)至约10% (w/V), O. 1% (w/v)至约9% (w/V), O. 1% (w/V)至约 8% (w/V), O. 1% (w/V)至约 7% (w/v), O. 1% (w/v)至约 6% (w/v), 0. 1% (w/v)至约 5%(w/v), 0. l%(w/v)至约 4%(w/v), 0. l%(w/v)至约 3%(w/v), 0. l%(w/v)至约 2%(w/v), 0. 1% (w/v)至约 I · 0% (w/v), 0. 2% (w/v), 0. 3% (w/v), 0. 4% (w/v), 0. 5% (w/v), 0. 6% (w/v),0. 7% (w/v)，0. 8% (w/v)，0. 9% (w/v)和 I · 0% (w/v) /。例如，治疗组分的量可以为约O. l%(w/v)至约O. 6%(w/v)。在一个实施方案中，治疗组分是肾上腺素能激动剂，并且以约O. l%(w/v)至约O. 6%(w/v)例如约O. 15%(w/v)存在于组合物中。本发明的组合物可方便地为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，或为水包油或油包水的液态乳液。本发明的组合物可包括同一大类组合物中常规采用的一种或多种成分。本发明的组合物可以为水性悬浮液、油性悬浮液和水包油乳液，如美国公开的专利申请20040191332中公开，其通过引用的方式并入。本发明组合物的载体组分为可眼用的。载体组分或其他物质，当与眼组织基本相容时即为“可眼用的”。即，当其与眼组织接触时，未产生显著的或不适当的有害效果。优选地，可眼用的物质亦与本发明组合物的其他组分基本相容。载体组分可包括一种或多种有效提供可眼用性的组分和/或其他有益于组合物和/或施用组合物的眼部和/或眼部待治疗患者的组分。有利地，载体组分为含水基的，例如包括大量即至少约50重量％的水。 可用于本发明载体组分的适宜物质的实例包括水、水与水混溶性溶剂的混合物，所述水混溶性溶剂例如低级链烷醇或芳烷醇、油性组分、植物油、聚乙二醇、石油基胶状物、乙基纤维素、油酸乙酯、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蘧酸异丙基酯、其他常规采用的可眼用物质等等及其混合物。载体组分亦可包括辅助物质，例如乳化齐IJ、润湿剂、增稠齐U、缓冲剂组分、酸和/或碱、张力调节剂组分、表面活性剂组分、粘度调节剂、润滑剂组分、防腐剂组分、其他用于眼用制剂的物质等，包括但不限于眼用组合物中常规使用的所述物质。可任选使用的增稠剂的实例包括但不限于多种聚乙二醇、碳蜡、石油胶状物等。适合的缓冲剂包括但不限于无机缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂等，及 有机缓冲剂，例如乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、缓血酸胺等。可任选用于本发明组合物的张力调节剂包括但不限于右旋糖、氯化钾和/或氯化钠等，优选氯化钠。可任选用于本发明组合物的酸包括，硼酸、盐酸、乙酸、其他在所使用浓度内为可眼用的酸等等。可包括在本发明组合物中的碱包括但不限于氢氧化钠和/或氢氧化钾、其他碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物、有机碱、其他在所使用浓度内为可眼用的碱等等。如果包括酸/碱/缓冲剂，优选它们使和/或保持本发明组合物的pH值在生理上可接受的范围内，更优选约4至约8. 5，进一步优选约6至约8，特别优选约6. 8至约8。可任选用于本发明组合物的表面活性剂组分包括但不限于脂蛋白洗涤剂，当其存在于组合物中时，将降低组合物与眼(泪)液之间的表面张力。优选使用非离子表面活性剂。可任选用于本发明组合物的粘度剂包括但不限于纤维素衍生物，例如在羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、其他眼用制剂中有益的粘度诱导物质等等。在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物包含多阴离子组分。有利地，多阴离子组分以向眼部施用组合物时有效润滑眼部的量存在。多阴离子组分的量通常为组合物的至少约约O. l%w/v。例如，多阴离子组分的量可为组合物的约O. 1%或约O. 2%至约l%(w/V)或5%(w/v)或约10%(w/v)。在另外例子中，多阴离子组分的量为组合物的约O. 6%至约I. 8%(w/v)。多阴离子组分公开于美国公开的专利申请20040191332中。包括在本发明范围内的还有施用至眼部后其粘度提高的防腐化合物。例如，美国专利No. 5，212，162中公开的“胶凝多糖”，所述专利通过引用的方式全部并入本说明书。所述专利亦公开了包含角叉藻聚糖及帚叉藻聚糖的眼用制剂，所述眼用制剂施用时为部分胶凝的液体，滴入眼内后即发生胶凝。此外，美国专利No. 4，136，173,4, 136，177和4，136，178亦公开了包含黄原胶及豆角胶的治疗组合物的用途，所述治疗组合物以液体的形式向眼部递送，并在滴注时发生胶凝。美国专利No. 4，861，760公开了包含吉兰糖胶的眼用组合物，所述眼用组合物向眼部施用时为未胶凝的液体，并在滴注时发生胶凝。所述四份专利的公开内容全部通过引用的方式全部并入本说明书中。包括在本发明范围内的还有防腐油状物、软膏、凝胶等等。本发明的组合物可包括，例如环糊精组分，以提高包括在组合物中的一种或多种其他组分的溶解度。例如，环糊精存在下疏水类固醇的水溶性通常表现出一个数量级或更多的增加。任何适合的环糊精组分均可依据本发明而采用。有用的环糊精组分包括但不限于，有效提高溶解性差的活性组分的表观溶解度，优选提高其水溶性的环糊精物质，和/或提高所述活性组分的稳定性和/或减少所述活性组分的有害副作用。有用的环糊精组分的实例包括但不限于α -环糊精、α -环糊精的衍生物、β -环糊精、β -环糊精的衍生物、Y -环糊精、Y -环糊精的衍生物、羧甲基-β -环糊精、羧甲基-乙基-β -环糊精、二乙基-β -环糊精、二甲基-β -环糊精、甲基环糊精、无规甲基环糊精、葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精、羟乙基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精、磺丁基醚-β -环糊精等等及其混合物。如本说明书中所用，术语“衍生物”，当其涉及环糊精时，是指具有环糊精的特征化学结构、足以用作环糊精组分的任何取代的或以其他方式修饰的化合物，例如，以提高活性组分的溶解性和/或稳定性和/或减少活性组分的有害副作用、和/或以与活性组分形成包合配合物(inclusive complex),如本说明书所述。本发明组合物根据其具体应用，还可包括一种或多种其他组分。例如可将本发明的组合物配制为包括施用至眼部的治疗组分。
可向眼部施用本发明的防腐组合物。适当配制的所述组合物可用于代替本领域常规的组合物。例如，所述组合物可用于向眼部施用治疗组分。在一个实施方案中，本发明组合物中的一种抗生素施用至眼部。在另一个实施例中，本发明的组合物可用作外科手术灌洗剂。本发明的组合物亦可用于隐形眼镜护理中，例如，以使镜片的佩戴安全且舒适。通过将本发明的组合物代替本领域常规的组合物，可将适当配制的本发明组合物用于常规的隐形眼镜护理方案中。在多数情况下，所述隐形眼镜护理方案包括在一定条件下使镜片与一定量的本发明组合物相接触以获得有益的或所需的隐形眼镜护理效果。下列非限制性例子示出本发明的某些方面。以下实施例中提出的各制剂均通过常规方式混合所列组分来制备。各种所述制剂均进行了简化的防腐效果试验，测试中使用的测定菌为金黄色葡萄球菌(S. aureus)、绿脓杆菌(P. aeruginosa)、白色念珠菌(c. albicans)、大肠杆菌(E.coli)和/或黑曲霉(A.niger)。制剂的测试按照指定的美国防腐效果试验(Preservative Efficacy Test, USP)、欧洲效果试验-A (Efficacy Test-A, EP-A)及欧洲效果试验-B (Efficacy Test-B, EP-B)标准进行。每种制剂各十(10)毫升使用约IO5Cfu/ml的测试菌进行测试。在适当的时间间隔，用Dey Engley培养基(DE)作为中和剂(neutralize!·)介质检测细菌及真菌存活量。DE及过滤足以中和组合物中的抗微生物剂。将每种样品各一(I)毫升稀释于九(9)毫升DE中。一(I)毫升1:10的稀释液通过O. 45.mu. m的过滤器过滤，并用IOOml盐水/聚山梨酯80溶液洗涤。用IOOml盐水/聚山梨酯80溶液二次洗涤滤出液后，将滤液置于TSA板上检测细菌，并在SAB板上检测真菌。本发明不限于示例性实施方案的范围，该范围仅仅旨在描述本发明的特定方面。除了本文公开的那些，通过仔细阅读初始提交的说明书，本领域技术人员将明白本发明的各种改变。旨在下面的实施方案及其所有这些修改都落入本发明的范围内。因此，本发明提供保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐组合物，包含苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分的联合，其中当组合物加入眼用溶液中时，和单独具有相同浓度的苯甲烃铵离子与氧基-亚氯酸盐部分的所述眼用溶液相比，所述组合物中苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分的联合浓度足以提供针对微生物攻击的保护。本发明还提供眼用溶液，包含足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击的苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分的联合，其中单独相同量的苯甲烃铵离子和所述氧基-亚氯酸盐部分不足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击。本发明还提供在由于第一防腐剂的浓度不足以提供针对所述微生物攻击的保护而易于受到微生物攻击的眼用溶液中，包括提供第二防腐剂(其单独浓度不足以提供针对所述微生物攻击的保护)的改善以获得不易受到微生物攻击的眼用溶液，其中所述第一防腐剂包含苯甲烃铵离子并且所述第二防腐剂包含氧基-亚氯酸盐部分。最后，本发明提供一种降低要求保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐剂浓度的方法，包括提供防腐剂的联合，单独的量不足以提供保护所述眼用溶液避免微生物攻击以获得不易受到微生物攻击的眼用溶液，其中所述防腐剂的联合包含苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分。 在上面公开的任何溶液、组合物或方法中所述苯甲烃铵离子可由苯扎氯铵提供。所述氧基-氯部分可由黄铁矿提供。所述溶液可包含50ppm的氧基-亚氯酸盐部分。所述溶液可包含20ppm的苯扎氯铵。所述溶液可以是多剂量剂型。所述溶液通过Ph Eur-B&A标准。所述溶液可以是人工泪液。所述溶液可用于治疗干性角膜炎。所述溶液可用于治疗升高的眼内压。而且，所述眼用溶液可基本上由足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击的苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分的联合构成，其中单独相同量的苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分不足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击。最后，在上面公开的任何溶液、组合物或方法中组合物或溶液可包含硼酸盐组分。组合物或溶液可包含甘油组分。组合物或溶液可包含硼酸盐组分和甘油组分。组合物或溶液可包含治疗组分。
权利要求
1.一种保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐组合物，包含苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分的联合，其中当所述组合物加入眼用溶液中时，和单独具有相同浓度的苯甲烃铵离子与氧基-亚氯酸盐部分的所述眼用溶液相比，苯甲烃铵离子和所述氧基-亚氯酸盐部分在所述组合物中的联合浓度足以提供针对微生物攻击的保护。
2.权利要求1所述的溶液，其中所述苯甲烃铵离子由苯扎氯铵提供。
3.权利要求2所述的溶液,包含0.1至2000ppm的氧基-亚氯酸盐部分和1至1OOppm的苯甲烃铵离子。
4.权利要求3所述的溶液，包含50ppm的氧基-亚氯酸盐部分和20ppm苯甲烃铵离子。
5.权利要求1所述的溶液，其中所述溶液是多剂量剂型。
6.权利要求5所述的溶液，其中所述溶液是人工泪液。
7.权利要求1所述的溶液，其中所述氧基-氯部分由亚氯酸纳提供。
8.—种眼用溶液，包含足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击的苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分的联合，其中单独相同量的苯甲烃铵离子和所述氧基-亚氯酸盐部分不足以保护所述眼用溶液避免微生物攻击。
9.权利要求8所述的溶液，其中所述苯甲烃铵离子由苯扎氯铵提供。
10.权利要求9所述的溶液,包含O.1至2000ppm的氧基-亚氯酸盐部分和1至100ppm的苯甲烃铵离子。
11.权利要求10所述的溶液,包含50ppm的氧基-亚氯酸盐部分和20ppm的苯甲烃铵离子。
12.权利要求8所述的溶液，其中所述溶液是多剂量剂型。
13.权利要求12所述的溶液，其中所述溶液是人工泪液。
14.权利要求8所述的溶液，其中所述氧基-氯部分由亚氯酸纳提供。
15.一种降低要求保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐剂浓度的方法，包括提供防腐剂的联合，单独的量不足以提供保护所述眼用溶液避免微生物攻击以获得不易受到微生物攻击的眼用溶液，其中所述防腐剂的联合包含苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分。
16.权利要求15所述的溶液，其中所述苯甲烃铵离子由苯扎氯铵提供。
17.权利要求16所述的溶液,包含0.1至2000ppm的氧基-亚氯酸盐部分和1至100ppm的苯甲烃铵离子。
18.权利要求17所述的溶液,包含50ppm的氧基-亚氯酸盐部分和20ppm的苯甲烃铵离子。
19.权利要求15所述的溶液，其中所述溶液是多剂量剂型。
20.权利要求19所述的溶液，其中所述溶液是人工泪液。
21.权利要求15所述的溶液，其中所述氧基-氯部分由亚氯酸纳提供。
全文摘要
本发明提供保护眼用溶液避免微生物攻击的防腐组合物，包含苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)的联合，其中当组合物加入眼用溶液中时，和单独具有相同浓度的苯甲烃铵离子与氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)的所述眼用溶液相比，所述组合物中苯甲烃铵离子和氧基-亚氯酸盐部分(例如黄铁矿)的联合浓度足以提供针对微生物攻击的保护。
文档编号A61K9/00GK102883709SQ201180023040
公开日2013年1月16日 申请日期2011年4月6日 优先权日2010年4月7日
发明者W·L·提恩, R·S·格雷厄姆, R·斯瑞库马 申请人:阿勒根公司