专利名称：杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁的制作方法
杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]莫
发明背景
血管升压素是9氨基酸肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中，血管升压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。
已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。Vla受体在脑、肝、 血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006) oAm J Physiol Renal Physiol. 291,F257-70, " Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor andaquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus")。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。
催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008)。JNeuroendocrinol. 20, 858-65, " Brain oxytocin a key regulator of emotionaland social behaviors in both females and males")。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等 (2002)ο Eur J Neurosci. 15,384-8., " Forced swimming triggersvasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies inrats")。 已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003)。Arch Gen Psychiatry. 60,789-96, " Life Event Dimensions of Loss,Humiliation,Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of MajorDepression and Generalized Anxiety")以及这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier 等(1998)ο Br J Psychiatry Suppl. 24-8, " Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood andaddictive disorders" )。Via 受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，Vla破坏小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky 等(2004)ο Neuropsychopharmacology. 29,483-93, " Profoundimpairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior invasopressin Via receptor knockout mice")。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调Via受体也引起焦虑行为减少(Landgraf 等(1995)。Regul Pept. 59,229-39. , " Vlvasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septumreduces vasopressin binding, social discrimination abilities,and anxiety-relatedbehavior in rats")。血管升压素或 Via受体也涉及其他神经心理疾病遗传研究最近将人Vla受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya 等(2006)。11,488-94, " Association between the argininevasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study !mediation by socialization skills"),血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson 等(2004)。Psychoneuroendocrinology· 29, 35H " The effectsof vasopressin on human facial responses related to socialcommunication")， 并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987)。Biol Psychiatry. 22， 453-62， " Antipsychotic drugs and plasmavasopressin in normals and acute schizophrenic patients ")和患有强迫症的患者(Altemus 等(1992)。Arch Gen Psychiatry. 49，9-20， " Abnormalities in theregulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion inobsessive-compulsive disorder")中升高。
Via受体还通过在孤束核中中枢地调节血压和心率而在脑中介导血管升压素的心血管作用(Michelini 和 Morris (1999)。Ann N Y Acad Sci. 897，198-211，" Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses toexercise")。在夕卜周中，它诱导血管平滑肌的收缩并且Via受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven 等(2002)。Eur JPharmacol. 449，135-41，" Chronic vasopressin V (ΙΑ) but not V(2)receptorantagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats ^ )。因此，预期具有改善的通过血脑屏障渗透的Via拮抗剂具有优势。
血管升压素Vla受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等(2000)。 Bjog. 107，614-9， " Effect of SR49059，an orally active Vlavasopressin receptor antagonist，in the prevention of dysmenorrhea " )。 Via 受体拮抗作用也已涉及治疗女性性功能障碍(Aughton等(2008)。Br JPharmacol. doi :10.1038/ bjp. 2008. 253, ” Pharmacological profiling ofneuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle invitro!f )。在最近的石开究中， 表明Vla受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等(2008)。Br J Pharmacol. 155，118-26，” Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues aremediated by vasopressin V(IA)receptors and not oxytocin receptors) 0发明领域
本发明涉及杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]奥，其作为Vla受体调节剂，并且尤其是作为Vla受体拮抗剂；涉及它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。
发明概述
本发明提供式I的化合物，所述化合物用于在以下病症中外周和中枢地起作用 痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化， 肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
尤其是，本发明涉及式I的化合物
权利要求
1. 一种式I化合物
2.根据权利要求I的式I化合物，
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组i)H，ii)-C1^6-烷基，其是未取代的或被I至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组卤素和CV6-烷氧基，iii)-S(O)2-(ν6-烷基，其中CV6-烷基是未取代的，iv)-C (O) -C1^6-烷基，其中C^6-烷基是未取代的或被I至2个OH取代的，V)-C (O) O-Ck-烧基,其中Cu-烧基是未取代的；vi)未取代的环烧基，vii)-S(0)2-(CH上-NRiRii，其中q 是 O 并且 Ri和Rii各自独立地选自由H和C^6-烷基组成的组，viii)_(CH2)r-NRiiiRiv，其中 r 是 2，并且Rm和Riv各自独立地选自由H和Cu-烷基组成的组，以及ix)-C(O) (CH2) s-NRvRvi，其中 s 是 1，并且Rv和Rvi各自独立地选自由H和C^6-烷基组成的组。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组H，甲基， 乙基，异丙基，2, 2_ 二氣_乙基，2_甲氧基-乙基,2_甲基氛基_乙基，乙酸基，2_ 二甲基氛基-乙酰基，2-羟基-乙酰基，Boc，环丁基，环戊基，二甲基氨磺酰基和甲磺酰基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组i)H， )-^-烷基，其是未取代的或被I至2个卤素取代，iii)-S (O) 2-C^g-烧基，iv)-C (O) -C1^6-烷基，其中C^6-烷基是未取代的或被I至2个OH取代的，和 V)未取代的环烧基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组H，甲基，2， 2- 二氟-乙基，环丁基，乙酰基和甲磺酰基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2是氯。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组i)[1,2,4]曝二唑基，ii)[1,3,4]明|二唑基，iii)[隱唑基，iv)噻唑基，V) [1,2,4]噻二唑基，vi)异:嗯丨唑基，和vii)IH-吡唑基；上述各项各自是未取代的或被(R*) 取代，每个R*独立地选自由卤素和CV6-烷基组成的组，其中η = 1，2或3，或者彼此相邻的两个R*与它们所连接的原子一起形成包含6个C 的环。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组i)[1,2,4] _二唑基，ii)[1,3,4] _二唑基，iii)嚷唑基,iv)噻唑基，V) [1,2,4]噻二唑基，和vi)异卩恶唑基，上述各项各自是未取代的或被(R*) 取代，每个R*独立地选自由卤素和CV6-烷基组成的组，其中η = 1-2并且彼此相邻的两个R*可以与它们所连接的原子一起形成包含6个C 的环。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组11'| 唑-2-基，IH-吡唑-I-基，2-甲基-噻唑-4-基，3，4，5-三甲基-IH-吡唑-I-基，3，5- 二甲基-IH-吡唑-I-基，3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，4，5，6，7_四氢-苯并[c]异P恶唑-3-基，4，5，6，7_四氢-苯并[d]异^!唑-3-基，4，5_双(羟甲基)异_唑_3_基，4，5-二甲基-异_唑-3-基，4，5- 二甲基-1 唑-2-基，4，5- 二甲 基噻唑-2-基，4-氯-5-甲基-异 _唑-3-基，4-氟-5-甲基-异_唑-3-基，4-甲基-_唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基， 5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异^!唑，5-氯-4-甲基噻唑-2-基，5-乙基-[I，2，4] Pf 二唑-3-基，5-乙基-异Hf唑-3-基，5-异丙基-[I，2，4]丨遞二唑_3_基，5-甲基-[I，2，4] _ 二唑-3-基，5-甲基-[I，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[I，3，4] _二唑-2-基，5-甲基-异 _唑-3-基，5-甲基-_唑-2-基，_唑-2-基和噻唑-2-基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组2-甲基-噻唑-4-基，3-甲基-[I，2，4]O!二唑-5-基，3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基，4，5，6， 7-四氢-苯并[c]异_唑-3-基，4，5，6，7-四氢-苯并[d]异嗯唑-3-基，4，5-二甲基-异 _唑-3-基，4，5- 二甲基-. 唑-2-基，4-氯-5-甲基-异Ig唑-3-基，4-氟-5-甲基-异噁挫-3-基，4-甲基-_坐-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，_唑-2-基，噻唑-2-基，5-乙基-[1，2，4]卩恶二唑-3-基，5-乙基-异_唑-3-基，5-异丙基-[1，2，4] P恶二唑_3_基，5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基,5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-甲基-异嗯挫-3-基和5-甲基-.P恶挫-2-基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组[1，2， 4] P恶二唑基,异P恶唑基,[1,2,4]噻二唑基,P恶唑基和噻唑基，上述各项各自是未取代的或被(R*)n取代的，每个R*独立地选自由卤素和Cu-烷基组成的组。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组5-乙基-异嗯唑-3-基，5-甲基-[I，2，4]嗯二唑-3-基，5-甲基-异嗯唑-3-基，5-甲基-[1， 2,4]噻二唑_3_基，5_甲基-[I，2，4]丨g二唑_3_基，5_甲基』恶唑_2_基，4_甲基-噻唑-2-基，4-氯-5-甲基-异噁唑-3-基，4，5- 二甲基-异噁挫-3-基，4，5- 二甲基-嗯唑-2-基和4_氟_5_甲基-异曝唑_3_基。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组反式-8-氯-I-(4-.噁唑-2-基-环己基)-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e] 奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-1-(4-吡唑-I-基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并 [e]奥，顺式-8-氯-I-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异曝唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-I-[4-(4, 5,6, 7-四氢-苯并[d]异丨進唑_3_基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-l-[4-(5-乙基-[1，2，4] P蓮二唑-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-I-[4-(5-乙基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I-[4-(5-乙基-[1，2，4]丨〗恶二唑-3-基)-环己基]-5-甲基_5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I-[4- (5-乙基-异P恶挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-I-[4- (5-乙基-异噁挫-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， 顺式-8-氯-I-[4-(5-乙基-异Pf唑-3-基)_环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-l-[4-(5-异丙基 _[1，2，4] I遞二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-I-[4-(5-异丙基-[1，2，4] d恶二挫-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I-[4-(5-异丙基-[1，2，4] Pf 二唑-3-基)-环己基]_5_甲基-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I-[4- (5-甲基-[I，2，4] _二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-I-[4-(5-甲基-[1，2，4] P恶二唑-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-I-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-I-基-环己基)-5，6_ 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式_8_氯-5-甲基-I-[4-(4, 5,6,7-四氢-苯并[d]异B恶唑-3-基)-环己基]_5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-5-甲基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] P恶二唑_3_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-(2-{8-氯-I-[4-(5-甲基-异.噁唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}-乙基)-甲基-胺，反式-l-[4-(4，5-二-羟基甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-8-氯-4H,6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-l-{8-氯-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] P恶二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}-乙酮，反式-I-{8-氯-I-[4-(5-甲基-异嗤唑-3-基)_环己基]-4H，6H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}_乙酮，反式-I-{8-氯-I-[4-(5-甲基-异噁挫-3-基)_环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}-2-羟基-乙酮，反式-I-{8-氯-I-[4-(5-甲基-异噁挫-3-基)_环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基} -2- 二甲基氨基-乙酮，反式-8-氯-I-(4-曝唑-2-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奥，反式-8-氯-I-(4-吡唑-I-基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e] 奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-(4-吡唑-I-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并 [e]奥，反式-8-氯-I- (4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e] 奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并 [e]奥，反式-8-氯-l-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4- (3，4，5-三甲基-吡唑-I-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-I-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-I-基)_环己基]-5，6- 二氢_4H_2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(3，5- 二甲基-吡唑-I-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4-(3，5- 二甲基-吡唑-I-基)-环己基]-5，6- 二氢 _4H_2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (3，5- 二甲基-吡唑-I-基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4- (3-甲基-[1，2，4] _二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(3-甲基-[1，2，4] O恶二挫-5-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4- (3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]_5，6- 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异P恶唑-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3, 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4, 5,6, 7-四氢-苯并[c]异曝唑-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异_唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异噁唑_3_基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4，5- 二甲基-异_唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (4，5- 二甲基-异P|f唑-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (4，5- 二甲基-异曝唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4，5- 二甲基-噁挫-2-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4，5- 二甲基唑-2-基)-环己基]-5，6- 二氢 _4H_2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (4，5- 二甲基-噁挫-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(4，5- 二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4-(4，5- 二甲基-噻唑-2-基)_ 环己基]-5，6_ 二氢 _4H_2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4，5- 二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4-氯-5-甲基-异_唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4-氯-5-甲基-异^!唑-3-基)_环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (4-氯-5-甲基-异_唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4-氟-5-甲基-异嗯唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4-氟-5-甲基-异^|唑-3-基)_环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(4-氟-5-甲基-异_唑-3_基)-环己基]-5_甲基-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4-甲基唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (4-甲基-P恶唑-2-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥 ，反式-8-氯-l-[4-(5，6- 二氢-4H-环戍二烯并[d]异嚷唑_3_基)-环己基]-5_甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-氯-4-甲基-丨響唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (5-氯-4-甲基-噁挫-2-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-氯-4-甲基唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4- (5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-乙基-[I，2，4] 0恶二挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(5-乙基-[1，2，4] O恶二挫-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-乙基-[1，2，4]喽二唑-3-基)-环己基]-5-甲基_5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-乙基-异P恶挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (5-乙基-异噁挫-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-乙基-异Pf唑-3-基)_环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式 _8_ 氣-I-[4_ (5-异丙基- [1，2,4] P恶二唑-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(5-异丙基-[1，2，4] O恶二挫-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-异丙基-[1，2，4]嗎二唑-3-基)-环己基]_5_甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (5-甲基-[I，2，4]嘴二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(5-甲基-[1，2，4] O恶二唑-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， 反式-8-氯-I- [4- (5-甲基-[I，3，4] P恶二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二挫-2-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-异嚷挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-磺酸二甲酰胺，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-_唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-_唑-2-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-(2,2-二氟-乙基)-1-[4-(5_甲基-[1，2，4] P恶二唑_3_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-(2，2- 二氟-乙基)-1-[4-(5_甲基-异囉唑-3-基)-环己基]_5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-[4-(5_甲基-异Pf唑-3-基)-环己基]-5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-环丁基-I-[4-(5-甲基-[I，2，4] _二唑 _3_ 基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-环丁基-I- [4- (5-甲基-异Pg唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-环戊基-I-[4- (5-甲基-[I，2，4]丨]恶二唑-3-基)-环己基]_5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-乙基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4]〖丨恶二唑_3_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-乙基-I-[4-(5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-异丙基-I-[4-(5-甲基-[1,2,4] β恶二挫-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4Η-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-异丙基-I-[4-(5-甲基-异嘴|唑-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2,·3·.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲磺酰基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] Pf 二唑_3_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲磺酰基-I- [4- (5-甲基-异11蓮唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-(4-噁挫-2-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-I-基-环己基)-5，6_ 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(3-甲基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(4, 5,6,1-四氢-苯并[c]异卩恶唑-3-基)-环己基]-5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(4, 5,6,7-四氢-苯并[d]异BJS唑-3-基)-环己基]_5，.6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(4-甲基-P恶挫-2-基)_环己基]-5,6- 二氢_4H_2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4]丨丨恶二唑_3_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(5-甲基-[1，3，4] !丨恶二唑_2_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4- (5-甲基-异嗯唑-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(5-甲基-Pf唑-2-基)_环己基]-5，6- 二氢_4H_2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氟-I- [4- (5-甲基-异囉唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氟-I-[4- (5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氟-5-甲基-I-[4- (5-甲基-异嗯丨唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥,和反式-氯-l-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)_环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，·或其药用盐。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组·反式-8-氯-I- (4- Rf唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e] 奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-(4- Pf唑-2-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-(4-噁挫-2-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4-甲基-φ坐-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，·反式-8-氯-I-[4- (4-甲基-_唑-2-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(4-甲基-_唑-2-基)_环己基]-5，6- 二氢_4H_2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基_■嗯唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-1 唑-2-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(5-甲基- 唑-2-基)_环己基]-5，6- 二氢_4H_2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4，5- 二甲基-_唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4，5- 二甲基唑-2-基)-环己基]-5，6- 二氢 _4H_2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4，5- 二甲基-嗯唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- (4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e] 奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并 [e]奥，反式-8-氯-5-甲基-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)_环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-氯-l-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)_环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-异_唑-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2,3, 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-I-{8-氯-I-[4-(5-甲基-异噁挫-3-基)_环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}-乙酮，反式-8-氯-5-甲磺酰基-I- [4- (5-甲基-异_唑-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2,.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-环丁基-I-[4-(5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-(2，2- 二氟-乙基)-1-[4-(5_甲基-异卩恶唑-3-基)-环己基]_5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-[4-(5_甲基-异_唑-3-基)-环己基]-5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-(2- {8-氯-I- [4- (5-甲基-异曝唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}-乙基)-甲基-胺，反式-8-氯-5-乙基-I - [4- (5-甲基-异P恶唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-I-{8-氯-I-[4-(5-甲基-异嗯唑-3-基)_环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}-2-羟基-乙酮，反式-I-{8-氯-I-[4-(5-甲基-异噁挫-3-基)_环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基} -2- 二甲基氨基-乙酮，反式-8-氯-5-异丙基-I-[4-(5-甲基-异丨丨恶唑-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2,.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-异嚷挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-磺酸二甲酰胺，反式-8-氟-I-[4- (5-甲基-异_唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氟-I-[4- (5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氟-5-甲基-I-[4- (5-甲基-异丨g唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4，5- 二甲基-异_唑-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5,10b-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (4，5-二甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (4，5- 二 甲基-异_唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4-氯-5-甲基-异曝唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4-氯-5-甲基-异丨遞唑-3-基)_环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(4-氯-5-甲基-异噁唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (4-氟-5-甲基-异Pf 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4-氟-5-甲基-异P恶挫-3-基)_环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(4-氟-5-甲基-异嗤唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I- [4- (5-乙基-异〖||唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (5-乙基-异噁挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-I-[4- (5-乙基-异噁挫-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I-[4-(5-乙基-异_唑-3-基)_环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-乙基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-乙基-异_唑-3-基)_环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，.3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异P恶唑-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3, 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4, 5,6, 7-四氢-苯并[d]异啡唑_3_基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(4, 5,6,7-四氢-苯并[d]异0恶唑-3-基)-环己基]_5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式_8_氣-I-[4_ (4，5，6，7-四氧-苯并[d]异P恶挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-I-[4-(4, 5,6, 7-四氢-苯并[d]异P恶挫_3_基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-5-甲基-I-[4-(4, 5,6, 7-四氢-苯并[d]异嚷挫_3_基)-环己基]-5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异嚷唑-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3, 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(4, 5,6, 7-四氢-苯并[c]异嚷唑_3_基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， 反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(4, 5,6, 7-四氢-苯并[c]异P恶唑-3-基)-环己基]-5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4- (5-甲基-[1，3，4]嗎二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(5-甲基-[1，3，4] P恶二挫-2-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3，`5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑_2_基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(3-甲基-[1，2，4] Bg二唑 _5_基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(3-甲基-[1，2，4]囉二唑-5-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(3-甲基-[1，2，4] _二唑 _5_ 基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4- (3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]_5，6- 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] P恶二挫-3-基)-环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(5-甲基-[1，2，4] O恶二挫-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4]嚷二唑_3_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-乙基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] Ρ||二唑 _3_ 基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-异丙基-I-[4-(5-甲基-[I，2，4] 遞二唑-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4Η-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-环丁基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑 _3_ 基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-环戊基-I-[4-(5-甲基-[I，2，4] P恶二挫-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-(2,2-二氟-乙基)-1-[4-(5_甲基-[1，2，4] P恶二唑_3_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]奥，反式-l-{8-氯-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] _二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}-乙酮，反式-8-氯-5-甲磺酰基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] _二唑_3_基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] _二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-I- [4- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，·5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-5-甲基-I-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑_3_基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I- [4- (5-乙基-[I，2，4] _二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4- (5-乙基-[I，2，4] ^!二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式 _8_ 氣-I-[4_(5-乙基-[I, 2,4]嚷二挫-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3, 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-乙基-[1，2，4] _二唑-3-基)-环己基]-5-甲基 _5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I-[4-(5-乙基-[I，2，4] O恶二唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I-[4-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式 _8_ 氣-I-[4_(5-异丙基- [1，2,4]嚷二挫-3-基)-环己基]-4H,6H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4-(5-异丙基 _[1，2，4] P恶二唑-3-基)-环己基]-4H,6H-2,3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-I-[4-(5-异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-3-基)-环己基]_5，6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-异丙基-[1，2，4] _二唑-3-基)-环己基]_5_甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，顺式-8-氯-I-[4-(5-异丙基-[1，2，4]卩恶二唑-3-基)-环己基]_5，6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， 顺式-8-氯-I-[4-(5-异丙基-[1，2，4]噁二挫-3-基)-环己基]-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，以及反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，或其药用盐。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组反式-8-氯-I-[4- (5-乙基-异噁挫-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥*HC1，反式-8-氯-I-[4-(5-乙基-异^!唑-3-基)_环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，·3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(5-甲基-[1，2，4] O恶二挫-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3， 5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥*HC1，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4] _二唑 _3_ 基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4- (5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥*HC1，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(5-甲基-异B恶挫-3-基)-环己基]-5,6- 二氢-4Η-2，3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-环丁基-I-[4-(5-甲基-[1，2，4]嚼二唑_3_基)-环己基]_5，6_ 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(4-甲基-P恶唑-2-基)-环己基]-5，6- 二氢_4H_2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-I-[4-(5-甲基- 唑-2-基)_环己基]-5，6- 二氢_4H_2，3， 5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-甲基-l-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(4-氯-5-甲基-异嚷挫-3-基)_环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3，5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反-8-氯-l-[4-(4，5- 二甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5，6- 二氢 _4H_2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(4-氯-5-甲基-异噁挫-3-基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (4，5- 二甲基-异曝唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， 反式-8-氯-l-[4-(4，5- 二甲基-Pg唑-2-基)_ 环己基]-5，6_ 二氢 _4H_2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(4-氟-5-甲基-异噁挫-3-基)_环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3，5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I- [4- (4，5- 二甲基-噁挫-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-I-[4-(4-氟-5-甲基-异噁唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-I-{8-氯-I-[4-(5-甲基-异嘴唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-基}_乙酮，反式-8-氯-5-甲磺酰基-I-[4- (5-甲基-异Pf唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥，反式-8-氯-5-环丁基-I-[4- (5-甲基-异卩恶唑-3-基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥,和反式-8-氯-5-(2，2- 二氟-乙基)-1-[4-(5_甲基-异卩恶唑-3-基)-环己基]_5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]奥。
17.一种用于制备根据权利要求1-16中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤使式II的化合物
18.—种式I化合物，其可通过根据权利要求17所述的方法获得。
19.根据权利要求1-16中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。
20.根据权利要求1-16中任一项的式I化合物，其用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任一项的式I化合物。
22.根据权利要求1-16的药物组合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
23.根据权利要求1-16中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌， 肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
24.一种用于治疗性和/或预防性治疗下列疾病的方法痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症， 强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药根据权利要求1-16中任一项的化合物。
25.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根据本发明的化合物作为V1a受体调节剂，并且尤其作为V1a受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作在痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。
文档编号A61P25/00GK102884065SQ201180023289
公开日2013年1月16日 申请日期2011年5月9日 优先权日2010年5月10日
发明者科西莫·多伦特, 帕特里克·施耐德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司