专利名称：可用作二肽基肽酶-1(dpp-1)抑制剂的4，4-二取代的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及4，4_ 二取代的哌啶衍生物、含有它们的药物组合物以及它们在治疗由DPP-I调节的疾病和病症中的用途。
背景技术：
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于不可逆性气流受限的进行性发展。COPD由慢性阻塞性支气管炎和肺气肿组成，其中慢性阻塞性支气管炎表现为小气道阻塞，而肺气肿表现为气腔扩大、肺实质破坏、肺弹性降低及小气道闭合。在COPD患者的支气管肺泡灌洗(BAL)气道和肺实质中，存在增加数量的中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞。这些炎性细胞的存在与气道阻塞和肺泡壁破坏的严重程度密切相关。研究显示，中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3可导致实验室动物患上肺气肿并造成粘液分泌过多。颗粒酶A和B是仅在活化细胞毒性T淋巴细胞的颗粒中表达的中性丝氨酸蛋白酶。在COPD·中，由于多形核中性粒细胞(PMN)来源的蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)增力口，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎被偏向于增强蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多数上述相关蛋白酶的药物预期能有效治疗C0PD。二肽基肽酶-I (DPP-1，组织蛋白酶C)是溶酶体木瓜蛋白酶型半胱氨酸蛋白酶家族的成员，该蛋白酶家族还包括组织蛋白酶B、K、H、L、O和S。DPP-1 (MW 200kd)由二硫键连接的重链和轻链的二聚体构成，重链和轻链二者均来自单个蛋白质前体。DPP-1 mRNA在组织如肺、脾、肾和肝脏中，在炎性细胞如PMN、细胞毒素T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞中高度表达。DPP-I的生物学功能是通过从N端去除二肽，从而将非活性酶原转化为活性酶。DPP-I所活化的酶原为PMN来源蛋白酶、颗粒酶A和B、糜酶及类胰蛋白酶。由于这些酶在COPD中起着重要的病理作用，因此用小分子抑制DDP-I将是针对COPD的合理治疗干预方式。DPP-I抑制剂的另外的治疗适应症是哮喘、鼻炎和类风湿性关节炎。仍然需要DPP-I抑制剂用于治疗DPP-I介导的疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
权利要求
1.一种式(I)化合物或其可药用盐
2.根据权利要求I所述的化合物或其可药用盐，其中 R1 选自。卜4 烧基、C2_4 块基、-CH2-CN、-CH (OH) -CH3、- (C卜2 烧基)~0~ (C卜2 烧基)、_ (C卜2烷基)-S- (C1^2 烷基)、-(。卜2 烷基)-SO- (C1^2 烷基)、-(。卜2 烷基)-SO2- (C1^2 烷基),-CH2-苯基、-CH2- (5至6元杂芳基)和-CH (OH) - (5至6元杂芳基)； 其中所述5至6元杂芳基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被卤素取代； R2 选自-O-Q1 和-NRa-Q1 ； Ra选自氢和甲基； Q1选自氢、C1^4烷基、C3_6环烷基、-CH2-(C3_6环烷基)、5至6元杂环基和-CH2-(5至6元杂环基)； 其中所述C3_6环烷基或5至6元杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代卤素、羟基、CV4烷基、三氟甲基、-CO2H和-C (O)-O-(Cm 烷基)； 作为另一种选择，Ra和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和十氢-异喹啉-2-基； R3选自 (a)苯基；其中所述苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代卤素、氰基、硝基、NRbRg、C1^4 烷基、三氟甲基、-CO2H 和-C (O) -NRdRe ； 其中Rb和Re各自独立地选自氢和Q_2烷基； 并且其中Rd选自氢和Cy烷基；并且Re选自氢、CV4烷基、C3_8环烷基和苯基； (b)- (CH2) -R4 ;其中R4选自苯基和吡啶基； 其中所述苯基或吡啶基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代卤素、氰基、硝基、NRfRg, Ch 烷基、三氟甲基、CV4 烷氧基、-CO2H, -C(O) -NRhRj, -NH-C (O) - ((^4 烷基)、-NH-SO2- (C^4 烧基)、"NH-SOg-CF3 和-NH-SO2-(卩比淀基); 其中Rf和Re各自独立地选自氢和Q_2烷基； 其中Rh选自氧和Cu烧基；并且Rj选自氧、Cu烧基、C3_6环烧基和苯基；作为另一种选择，Rh和W与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基； 和(c) -CH2-苯基-Q2 ;其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯基； 并且其中所述Q2苯基或吡啶基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代卤素、羟基、氰基、三氟甲基、CV4 烷氧基、-NRKR\ -NH-C (O) - ((V4 烷基)、-CO2H 和-C (O) -O- (C1^4 烷基)；并且其中Rk和RL各自独立地选自氢和Cy烷基； 前提条件是，当R1是-CH(OH)-CH3并且R3是苯基时，则R2不是乙氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中R1 选自 CV4 烷基、C2_4 炔基、-CH (OH) -CH3、- CH2-CN, - (C1^2 烷基)-O- (C1^2 烷基)、-((^2烷基)-S- (C1^2 烷基)、-(。卜2 烷基)-so- (C1^2 烷基)、-(。卜2 烷基)-SO2- (C1^2 烷基),-CH2-苯基、-CH2-(5元杂芳基)和-CH(OH)-(5元杂芳基)；其中所述5元杂芳基任选被卤素取代； R2 选自-OH、-OCH3、-O-CH2- (C5_6 环烷基)和-NRa-Q1 ； Ra选自氢和甲基； Q1选自C5_6环烷基、-CH2-(C5_6环烷基)、5至6元饱和的杂环基和-CH2-(5至6元杂环基)；其中C5_6环烷基或5至6元杂环基，无论是单独的或是作为取代基的一部分，均任选被选自如下的取代基取代羟基、C1^2烷基、-CO2H和-C (O) -O- ((V2烷基) 作为另一种选择，Ra和Q1与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构哌啶-I基、吗啉-4-基和十氢-异喹啉-2-基； R3选自 (a)苯基；其中所述苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代烷基和三氟甲基； (b)- CH2-R4 ;其中R4选自苯基和吡啶基； 其中所述苯基任选被一个至两个独立选自如下的取代基取代卤素、三氟甲基、CV2烧氧基、氰1 基、硝基、氛基、-CO2H > -C (O) -NRhRj > -NH-C (O) - (C1^ 烧基)、-NH-SO2- (C1^ 烧基)、-NH-SO2-CF3 和-NH-SO2-(吡啶基); 其中Rh选自氧和Ci_2烧基；并且Rj选自氧、Ci_2烧基、C5_6环烧基和苯基；作为另一种选择，Rh和妒与它们键合的氮原子合在一起形成选自如下的环结构吡咯烷基和吗啉基； 和(c) - CH2-(苯基)-Q2 ;其中Q2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯基； 并且其中Q2苯基或吡啶基任选被选自如下的取代基取代卤素、羟基、氰基、三氟甲基、CV2 烧氧基、-NH-C (O) - (C1^ 烧基)和 CO2H。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中 R1选自乙基、正丙基、正丙炔-2-基、IR-羟基-乙基、-CH2-CN、-(甲基)-0-(甲基)、_(甲基)_s-(甲基)、-(乙基)-S-(甲基)、-(乙基)-S-(乙基)、-(乙基)—SO-(乙基)、_ (乙基)—SO2-(乙基)、_CH2_ 苯基、—CH2-(咲喃 _2_ 基)、_CH2_ ( 口羞吩-2-基)、-CH2-(4-溴-噻吩-2-基)、-CH2-(5-氯-噻吩-2-基)、-CH2-(咪唑基-4-基)、-CH2-(噻唑-2-基)、-CH2-(吡唑-I-基)、-CH2-(I, 2，4-三唑-I-基)和-CH (OH)-(噻吩-2-基)； R2选自羟基、甲氧基、环己基-甲氧基_、吗啉-4-基、哌啶-I-基、十氢-异喹啉-2-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基_、反式-(1-(4_羟基-环己基)-氨基)_、反式-(I- (4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)_、反式-(I- (4-甲氧基羰基-环己基)-甲基-氨基)_、反式-(1-(4_羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-环己基)_甲基-氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)_氨基)_、反式-(1-(4_羧基-环己基)_氨基)_、反式-(1-(4_羧基-环己基)_氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基_、四氢吡喃-4-基-氨基_、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-、I-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4，5- 二氢-噻唑-2-基-氨基-;R3选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2- (3-鹏苯基)、-CH2- (4-鹏苯基)、-CH2- (2-氛基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4- 二氣甲基苯基)、-CH2- (2-駿基苯基)、-CH2- (4-駿基苯基)、-CH2- (3-甲氧基苯基)、-CH2- (2, 4- 二氣苯基)、-CH2- (4-(氛基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(环己基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4- (二甲基-氨基-擬基)-苯基)、-CH2- (4-(吗啉-4-基-擬基)-苯基)、-CH2-(4-(批咯焼-I-基-羰基)_苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(甲基-擬基-氨基)-苯基)、-CH2-(批P定-3-基)、-CH2- ( P比P定 ~4~ 基)、_ CH2- (3-(苯基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氛基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基苯基)、-CH2- (3- (3-駿基苯基)_苯基)、-CH2- (3- (4-駿基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-駿基苯基)~ 苯基)、-CH2- (4- (4-駿基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4- 二氣甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4- 二氣甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-擬基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- ( P比P定-3-基)-苯基)、-CH2- (4- ( P比P定~4~基)-苯 基)、-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-氣-卩比P定_3_基)-苯基)、-CH2- (3- (6-轻基-卩比P定-3-基)-苯 基)、-CH2- (4- (6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (3-(嘧啶 _5_ 基)-苯基)、-CH2- (4-(嘧 啶-5-基)_苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯_5_基)-苯基)。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 R1 选自-CH2-CN、_ (甲基)-S-(甲基)、_(乙基)-S-(甲基)、-CH2-(咲喃-2-基)、-CH2-(噻吩-2-基)、-CH2-(咪唑基-4-基)、-CH2-(噻唑-2-基)和-CH(OH)-(噻吩-2-基)； R2选自环己基-甲氧基-、哌啶-I-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4_羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)_氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)_甲基-氨基)_、反式-(1-(4_羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-环己基)-甲基-氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基_、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-、I-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4，5- 二氢-噻唑-2-基-氨基-; R3选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2- (3-鹏苯基)、-CH2- (4-鹏苯基)、-CH2- (2-氛基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4- 二氣甲基苯基)、-CH2- (2-駿基苯基)、-CH2- (4-駿基苯基)、-CH2- (3-甲氧基苯基)、-CH2- (2, 4- 二氣苯基)、-CH2- (4-(氛基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(环己基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4- (二甲基-氨基-擬基)-苯基)、-CH2- (4-(吗啉-4-基-擬基)-苯基)、-CH2-(4-(批咯焼-I-基-羰基)_苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(甲基-擬基-氨基)-苯基)、-CH2-(批P定-3-基)、-CH2- ( P比P定 ~4~ 基)、_ CH2- (3-(苯基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氛基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基)_苯基)、-CH2- (3- (3-駿基苯基)_苯基)、-CH2- (3- (4-駿基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-駿基苯基)~ 苯基)、-CH2- (4- (4-駿基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4- 二氣甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4- 二氣甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-擬基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- ( P比P定-3-基)-苯基)、-CH2- (4- ( P比P定~4~基)-苯基)、-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-氣-卩比P定_3_基)-苯基)、-CH2- (3- (6-轻基-卩比P定-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (3-(嘧啶 _5_ 基)-苯基)、-CH2- (4-(嘧啶-5-基)_苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯_5_基)-苯基); 并且其中星号标示的立构中心以对映体过量的立体构型存在，其中所述氨基为向下的取向。
6.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 R1选自_ (乙基)_S~ (甲基)、-CH2-(咲喃-2-基)、-CH2-(睡吩-2-基)和-CH2-(睡唑-2-基)； R2选自环己基-甲氧基-、哌啶-I-基、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、4-羟基-环己基-氨基-、反式-(1-(4_羟基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)_氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)_甲基-氨基)_、反式-(1-(4_羧基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-环己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基_、四氢吡喃-4-基-氨基-、四氢吡喃-4-基-甲基-氨基-和4，5- 二氢-噻唑-2-基-氨基-; R3选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2- (3-鹏苯基)、-CH2- (4-鹏苯基)、-CH2- (2-氛基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4- 二氣甲基苯基)、-CH2- (2-駿基苯基)、-CH2- (4-駿基苯基)、-CH2- (3-甲氧基苯基)、-CH2- (2, 4- 二氣苯基)、-CH2- (4-(氛基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(环己基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4- (二甲基-氨基-擬基)-苯基)、-CH2- (4-(吗啉-4-基-擬基)-苯基)、-CH2-(4-(批咯焼-I-基-羰基)_苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(三氟甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(甲基-擬基-氨基)-苯基)、-CH2-(批P定-3-基)、-CH2- ( P比P定 ~4~ 基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氛基苯基)~ 苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2- (3- (3-駿基苯基苯基)、-CH2- (3- (4-駿基苯基)_苯基)、-CH2- (4- (3-駿基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-駿基苯基)~ 苯基)、-CH2- (3- (4- 二氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4- 二氟甲基-苯基)_苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲基-擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- (P比啶-3-基)-苯基).-CH2- (4-(吡啶-4-基)-苯基).-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)； 并且其中星号标示的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
7.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 R1 为-CH2-(噻吩-2-基)； R2选自环己基-甲氧基_、环己基-氨基、环己基-甲基-氨基_、反式-(1-4-甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-环己基)_氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-和四氢吡喃-4-基-甲基-氨基_ ; R3选自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2- (4-鹏苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(环己基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4- (二甲基-氨基_擬基)-苯基),-CH2- (4-(吗啉-4-基-羰基)-苯基),-CH2- (4-(吡咯烷-I-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)_苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)_苯基)、-CH2- (4-(甲基-擬基-氨基)-苯基)、-CH2-(批唳-3-基)、-CH2-(批啶-4-基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氰基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (2-甲基-擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲基-擬基_氛基-苯基)-苯基)、-CH2- (4-(批唳-3-基)-苯基)、-CH2- (4-(批唳-4-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-氣-卩比P定_3_基)-苯基)、-CH2- (3- (6-轻基-卩比唳-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (3-(嘧啶 _5_ 基)-苯基)、-CH2- (4-(嘧啶-5-基)_苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯_5_基)-苯基)； 以及其中星号标示的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
8.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 R1 为-CH2-(噻吩-2-基)； R2选自环己基-氨基、环己基-甲基-氨基_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)-氨基)-、N-甲基-N-(环己基-甲基)-氨基-和四氢吡喃-4-基-甲基-氨基 R3选自苯基、4-甲基苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2- (4-(环己基-氨基-羰基)_苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(吗啉-4-基-擬基)-苯基),-CH2- (4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基),-CH2- (4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(甲基_擬基_氨基)-苯基)、-CH2-(批唳-4-基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氛基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲基_擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4-(批唳-3-基)-苯基)、-CH2- (4-(批唳-4-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-氣-卩比P定_3_基)-苯基)、-CH2- (3- (6-轻基-卩比唳-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-羟基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (3-(嘧啶 _5_ 基)-苯基)、-CH2- (4-(嘧唆-5-基)-苯基)和-CH2- (4-(苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)-苯基)； 以及其中星号标示的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
9.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 R1选自呋喃-2-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基； R2选自环己基-甲基-氨基-和环己基-氨基 R3选自-CH2-(吡啶-3-基)和-CH2-(4-(苯基)-苯基)； 并且其中标星号的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
10.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1为-CH2-(噻吩-2-基)；R2选自环己基-氨基、环己基-甲基-氨基-、反式-(1-(4_甲氧基羰基-环己基)_氨基)-和N-甲基-N-(环己基-甲基)_氨基-;R3选自苯基、4-甲基苯基、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-(批唳~2~基-横酸基_氛基)-苯基)、-CH2- (4-(批啶-4-基)_苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羟基-吡啶-3-基)_苯基)和-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)；并且其中星号标示的立构中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
11.根据权利要求I所述的化合物，其中所述以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
12.—种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求I所述的化合物。
13.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求I所述的化合物与可药用载体混合来制备。
14.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求I所述的化合物与可药用载体混合。
15.一种治疗由DPP-I介导的疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗 有效量的根据权利要求I所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述由DPP-I介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
17.一种在有需要的受试者体内治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性或腹主动脉瘤的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求12所述的组合物。
18.一种治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤的疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物。
19.权利要求I中的化合物在制备在有需要的受试者体内治疗以下疾病的药物中的用途(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(C)慢性阻塞性肺疾病、(d)脓毒症、(e)肠易激病、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。
20.根据权利要求I所述的化合物在用来在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中的用途类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、脓毒症、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
全文摘要
本发明涉及4,4-二取代的哌啶衍生物、含有它们的药物组合物以及它们在治疗由DPP-1调节的障碍和病症中的用途。
文档编号A61K31/4436GK102933214SQ201180023360
公开日2013年2月13日 申请日期2011年3月9日 优先权日2010年3月10日
发明者B.L.德科特, R.L.德斯贾莱斯, Y.黄, M.H.帕克, D.J.赫拉斯塔 申请人:詹森药业有限公司