专利名称：新的多晶型物的制作方法
新的多晶型物本发明涉及血管升压素V2激动剂的新的多晶型物，包含其的药物组合物及其在治疗中的应用。神经生理(neuiOphyseal)激素血管升压素(VP)和催产素(OT)是由脑垂体后叶分泌的环状九肽。已知VP受体的三种亚型并且将这些亚型称为Vla、Vlb和V2受体。迄今，仅一种OT受体被充分表征。Vla, Vlb和V2以及OT受体是已知为G-蛋白偶联受体的七种跨膜受体的超家族成员。血管升压素作用于血管，其中其是有效的血管收缩剂，并且作用于肾，其中其促进水再吸收导致抗利尿作用。已经表征了介导这两种作用的细胞受体并且它们显示是不同的。抗利尿作用由2-型血管升压素受体介导，通常将其称为V2受体。可以与V2受体相互作用并且以与血管升压素相同的方式激活它的试剂被称为V2受体激动剂(或简单称为V2激动剂)。所述试剂具有抗利尿作用。如果这些试剂与V2受体选择性相互作用，并且不与其它血管升 压素受体亚型相互作用，那么它们将不会具有血管升压素的升血压作用。这是重要的安全性考虑，并且使这些试剂对于治疗由多尿(在本文意味着产生过量的尿)表征的人类疾病病况具有吸引力。存在对于可以用于药物的选择性血管升压素V2受体激动剂的需要。肽类和非肽类V2激动剂都是已知的。肽类V2激动剂的实例是去氨加压素(也称为[I-脱氨基，D-Arg8]，血管升压素，Minirin , DDAVP )，它是血管升压素的肽类似物。非肽类血管升压素V2激动剂的实例在例如国际专利申请 WO 97/22591、WO 99/06403、WO 99/06409、WO 00/46224、WO 00/46225、WO 00/46227、WO 00/46228、WO 02/00626 中以及由 Yea 等在 Journal ofMedicinal Chemistry (药物化学杂志)(2008)，51 (24)，8124-8134 中进行了描述。除了其抗利尿作用之外，去氨加压素被用于增加凝血蛋白(已知为VIII因子和冯维勒布兰特(von Willebrand)因子)在血液中的浓度。在临床背景中，这使去氨加压素可用于治疗A型血友病和冯维勒布兰特病。其它V2激动剂可用于类似的应用。在药物制剂的制备中，重要的是活性化合物以这样的形式存在，其中可以方便地对所述活性化合物进行操作和处理从而获得商业上可行的制备工艺。因此，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是重要的因素。活性化合物和包含其的制剂必需能够在尽量长的时间内有效贮存，而不会在活性化合物的物理-化学特征(例如，化学组成、密度、吸湿性和溶解性)中显示任何显著的变化。此外，如果要将活性化合物掺入口服施用的剂型如片剂中，合乎理想的是将活性化合物容易地微粉化从而产生具有良好流动性的粉末以有利于制备。已知制备药物成分的特定固态形式可以影响其固态性质的许多方面并且提供溶解性、溶出速率、化学稳定性、机械性质、技术可行性、加工性能、药代动力学和生物利用度方面的益处。这些中的一些描述在"Handbook of Pharmaceutical Salts ；Properties,Selection and Use (药物盐手册；性质，选择和应用)",P. Heinrich Stahl, CamilleG. Wermuth (编辑)(Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich)中。制备固态形式的方法还描述在"Practical Process Research and Development (实用工艺研究和发展)",NealG. Anderson (Academic Press, San Diego)和"Polymorphism :In thePharmaceuticalIndustry (多晶形在药物工业中)",Rolf HilfikeH编辑)(Wiley VCH)中。药物晶体中的多晶形在 Byrn (Byrn，S. R.，Pfeiffer，R. R.，Stowell，J. G.，" Solid-State Chemistryof Drugs (药物的固态化学)"，SSCI Inc.，West Lafayette, Indiana，1999)，Brittain,H. G.，" Polymorphism inPharmaceutical Solids (药物固体中的多晶形)",MarcelDekker, Inc. ， NewYork， Basel，1999)或 Bernstein(Bernstein， J. ， " Polymorphism inMolecularCrystals (分子晶体中的多晶形)"，Oxford University Press, 2002)中进行了描述。国际专利申请WO 2001/049682 (PCT/GB2001/000023)描述了一类新的血管升压素激动剂，其显示对V2受体的高度选择性潜力。在PCT/GB2001/000023中描述的一种此类血管升压素激动剂是1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-I-苯并氮杂市(benzaz印in)-I-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N- 二甲基酰胺[CAS 347887-36-9]。在PCT/GB2001/000023中描述的I-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-I-苯并氮杂萆-I-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的制备产生无定形固体，通过·GravimetricVapour Sorption Analysis (重量变化蒸汽吸附分析)(GVA)发现其具有吸湿性。这种无定形形式的扫描电子显微照片(SEM)显示其由不规则，主要是大的(直径>5μπι)团聚体组成。这些无定形形式的性质使其较不适用于制备过程。申请人:已经将在现有技术中描述的各种方法(W0 2001/049682、W02002/000626和在 Yea 等， "New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidicVasopressin V2 Receptors Agonists (新的节脲作为一系列新的有效、非肽类血管升压素V2 受体激动剂)",Journal of Medicinal Chemistry (药物化学杂志)(2008), 51 (24),8124-8134中)应用于合成I- (2-甲基-4- (2, 3,4, 5-四氧-I-苯并氣杂卓-I-基擬基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，但是它们都提供了无定形的固体(下文都称为“无定形形式”)。鉴于这些研究，似乎发现晶体形式的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-I-苯并氮杂lit -I-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N- 二甲基酰胺是极度不可能的。然而，出人意料地，现在已经发现可以制备稳定的、结晶固体形式的1-(2-甲基_4_ (2, 3,4, 5-四氧-I-苯并氣杂.中._1_基擬基)节基氛基甲酸基)~L_脑氛酸-N, N- 二甲基酰胺(在下文称为“晶体形式”)，其具有有利的物理化学性质，例如关于化学稳定性、吸湿性、加工性能、形态和技术可行性的性质。用于制备晶体形式的方法并不常见。当将I- (2-甲基_4_ (2, 3,4, 5-四氢-I-苯并氮杂草-I-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺溶解于溶剂系统(其将从所述溶剂系统中结晶)，例如丙酮/水中时，其显示出人意料的并令人惊奇的性能，这在通常情况下与非离子表面活性剂的性能相关。非离子表面活性剂性能典型地在容许它们完全溶解的较低温度在由水化层环绕的分子中观察到。温度的升高导致氢键的断裂并且化合物的溶解度迅速降低，导致化合物以油状物从溶液中分离出来。使用表面活性剂术语，温度升高时的这种相分离和浑浊的突然发生被称为“浊点(cloudpoint) ”。尽管存在I- (2-甲基-4- (2,3,4,5-四氢_1_苯并氮杂革_1_基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺与公知的非离子表面活性剂，如例如Triton X-100的结构非常不同的事实，当加热1_ (2-甲基-4_ (2, 3,4, 5-四氢-I-苯并氮杂P. _1_基擬基)节基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺在丙酮/水(20/80)中的溶液时，观察到“浊点”在约38°C。类似于表面活性剂的先例，但是不受任何具体理论的束缚，预期围绕所述化合物的水化层低于浊点并且设想这种分子组织级的增加将是水合物结晶的重要结构前奏。失去水化层将促进相分离和分子组织的损失，这直观地将会不利于结晶水合物的形成。这种性能是不常见的，并且不预期化合物如1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-I-苯并氮杂1革-I-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺会这样。非离子表面活性剂的典型性能在下述出版物中描述，如M. Alauddin, T. Parvin和T. Begum, Journal of AppliedSciences (应用科学杂志)，(2009)，9，2301-2306 ；P. Huibers, D. Shah 和 A. Katritzky，Journalof Colloid and Interface Science (胶体和界面科学杂志)(1997)，193,132-136 ;Τ· Inoue,H. Ohmura和D. Murata, Journal of Colloid and InterfaceScience (胶体和界面科学杂志)(2003), 258, 374-382 ;Τ· Iwanaga 和 H. Kunieday, Journal of Colloidand Interface Science (胶体和界面科学杂志)(2000)，227，349-355 ;Η· Schott, Colloidsand Surfaces (胶体和表面)A(2001), 186,129-136 ;和0· Myers, 2005, Surfactant Scienceand Technology, 3rd Edition (表面活性剂科学和技术，第 3 版)，Oxford University Press (牛津大学出版社)，纽约，ISBN :978-0-471-68024_6。下面描述与晶体形式相关的许多益处。晶体形式的SEM显示其具有规则的矩形形态。这种一致的形态容许更好地控制制备过程和更简单地制备片剂。例如，包含晶体形式的片剂可以使用简单的直接压缩工艺进行制备。从无定形形式制备片剂的尝试易于失败。与无定形形式相比，晶体形式有利的方面是吸湿性低得多。图9显示晶体形式的GVA水吸附/解吸等温线,而
图10显示动态的水吸附/解吸。这些数据显示在40% RH和90% RH之间没有观察到晶体形式有明显的水吸收(约0. 3% w/w)。在整个水吸附范围内固体形式没有任何变化。在图7和8中的类似数据显示无定形形式是高度吸湿性的，在超过30% RH的贮存后，水被吸收到成批样品中(在90% RH平衡时总计约14% )。下述的稳定性数据进一步证实了晶体形式缺乏吸湿性。晶体形式比无定形形式更加稳定。当将两种物质在40°C和75%相对湿度贮存6个月时，晶体形式保持为白色粉末，水含量没有变化(根据KarlFischer分析为3. 8%)。此夕卜，如通过杂质总量测量的(其仅从0.9%增加到1.0% (HPLC))，没有明显的降解。然而，无定形形式的外观成为玻璃状的，并且成为黄色。还显示从I. 3%增加到5. 7%的含水量(根据Karl Fischer分析)，以及更快的降解，杂质的量从I. 5%增加到3. 7% (HPLC)。已经发现无定形形式捕获有机溶剂，使其难以干燥。这是个问题，因为如果化合物包含过高水平的残余溶剂，这会使其不适合用于药物应用。与此相反，晶体形式不捕获有机溶剂，这意味着其可以容易地使用标准方法进行干燥。已经将晶体形式作为单晶进行分离并且进行X-射线晶体结构确定。结果显示在图11中。还证实了标题化合物的结构，X-射线数据显示晶格包含一分子水/分子活性物质，即本发明的晶体形式可以作为水合物，特别是一水合物存在。 因此，根据本发明，提供I- (2-甲基-4- (2,3,4,5-四氢_1_苯并氮杂 ft _1_基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的结晶多晶型物。在本申请中，可以将该多晶型物称为“晶体形式”。名称I-(2_甲基_4_ (2, 3,4, 5_四氧-I-苯并氣杂.ip.-I-基擬基)节基氛基甲酸
基)-L-脯氨酸-N，N- 二甲基酰胺指在图A中描述的结构。
权利要求
1.一种1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-I-苯并氮杂基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的固体形式，其显示至少以下的在约5.5、10.9、14.2、21.9和24. O的特征性X-射线粉末衍射峰(Cu Ka辐射，以度2 Θ表示)。
2.根据权利要求I所述的固体形式，其具有与图I中显示的基本相同的X-射线粉末衍射花样。
3.根据权利要求I或2所述的固体形式，其由IR光谱表征，所述IR光谱具有在约3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、131I、1260、770、743，以CnT1表示的峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体形式，其具有与图3中所示的基本相同的IR光谱。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的固体形式，其是水合物。
6.根据权利要求5所述的固体形式，其中所述水合物是一水合物。
7.—种药物组合物，其包含与药用佐剂、稀释剂或载体结合的根据权利要求1-5中任一项所述的固体形式，或其溶剂合物。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的固体形式，或其溶剂合物，其用于治疗。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的固体形式，或其溶剂合物，其用于治疗由血管升压素V2受体介导的疾病或病症。
10.根据权利要求9所述的固体形式，其中所述由血管升压素V2受体介导的疾病或病症选自夜间遗尿症、夜尿症、由中枢性尿崩症导致的多尿、尿失禁和出血性疾病。
11.根据权利要求9所述的固体形式，其中所述由血管升压素V2受体介导的疾病或病症是夜尿症。
全文摘要
本发明提供一种新的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基甲酰胺的多晶型物，包含其的药物组合物和它在治疗中的应用。
文档编号A61K31/53GK102918038SQ201180026714
公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月31日 优先权日2010年4月1日
发明者约翰·亨里克·谢尔斯特伦, 比约恩·埃里克·约翰松, 托马斯·威廉森 申请人:万梯雅有限公司