专利名称：阴道内施用米索前列醇的制作方法
技术领域：
本公开一般涉及对怀孕雌性阴道内施用米索前列醇(misoprostol)。附图简沭图I显示米索前列醇及母体化合物的结构。图2显示在非怀孕雌性中来自100mcg、200mcg和400mcg米索前列醇阴道插入物的米索前列醇体内释放。图3显示从施药至阴道分娩的时间。图4显示从施药至任意分娩的时间。图5显示12和24小时内进行阴道分娩的受试者比例。图6显示12和24小时内进行任意分娩(阴道分娩或剖宫产术分娩)的受试者比例。图7显示达到活跃产程的时间(未经产的和经产的MITT群体)。图8显示未经产受试者达到活跃产程的时间。图9显示经产受试者达到活跃产程的时间。
图10显示未经产受试者达到阴道分娩的时间。图11显示经产受试者达到阴道分娩的时间。图12显示未经产受试者的达到任意分娩(阴道分娩或剖宫产术分娩)的时间。图13显示经产受试者的达到任意分娩(阴道分娩或剖宫产术分娩)的时间。图14显示在第一次住院期间进行剖宫产术分娩的受试者的比例。数个实施方案的详述一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中缩短达到活跃产程开始的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中缩短达到阴道分娩的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中缩短达到剖宫产术分娩的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小需要催产素的风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小在产程开始后24小时内不分娩的风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小在产程开始后12小时内不分娩的风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中增加阴道分娩可能性的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减少剖宫产术分娩可能性的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
一个实施方案提供用于减小有此需要的雌性所生的孩子在新生儿进入I⑶风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。—个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis)风险的方法,其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小滞产风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性所生的孩子中减小新生儿败血症风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在雌性生产的有此需要的新生儿中减小对预防性抗生素的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小怀孕雌性中对预防性抗生素的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减少雌性生产的新生儿中抗生素使用的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减少足月雌性中抗生素使用的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小延长的住院期(例如，住院超过2天)风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。该范围包括其间的所有数值和子域，包括在医院中超过2、3、4、5、6、7和更多天，其通过从入院至出院来计算。一个实施方案提供用于减小在有此需要的雌性中施用的催产素总剂量的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中缩短催产素施用持续时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。—个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小对催产素施用的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小在有此需要的雌性中施用的催产素的每分钟最大剂量的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中增加女性对于引产满意度的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在雌性生产的有此需要的新生儿中减小难产风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小子宫张力缺失风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小产程停滞风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小扩张停滞(arresteddiIatation)风险的方法,其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小产程不进展(failuretoprogress)风险的方法,其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中减小头盆不称风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。—个实施方案提供用于使有此需要的怀孕雌性的子宫颈成熟的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在有此需要的雌性中增加快速收缩(tachysystole)的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中剖宫产术分娩可能性的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于缩短雌性中达到活跃产程开始的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于缩短雌性中达到阴道分娩的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于缩短雌性中达到剖宫产术分娩的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中需要催产素风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中在开始引产后24小时内不分娩的风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中在开始引产后12小时内不分娩的风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于增加雌性中阴道分娩可能性的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性所生的孩子在新生儿进入ICU风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。—个实施方案提供用于减小雌性中绒毛膜羊膜炎风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中滞产风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性所生的孩子中的新生儿败血症风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性生产的新生儿中对预防性抗生素的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小怀孕雌性中对预防性抗生素的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减少雌性生产的新生儿中抗生素使用的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减少足月雌性中抗生素使用的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中延长的住院期(例如，超过4天)风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小在雌性中施用的催产素总剂量的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。—个实施方案提供用于缩短雌性中催产素施用持续时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中对催产素施用的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小在雌性中施用的催产素的每分钟最大剂量的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于在雌性中增加女性对于引产满意度的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性生产的新生儿中难产风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中子宫张力缺失风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。—个实施方案提供用于减小雌性中产程停滞风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。—个实施方案提供用于使怀孕雌性的子宫颈成熟的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于增加雌性中快速收缩的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。—个实施方案提供用于减小雌性中扩张停滞风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中产程不进展风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。一个实施方案提供用于减小雌性中头盆不称风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。在一个实施方案中，快速收缩在不增加相关胎心率减速的条件下增加。在一个实施方案中，快速收缩是生产性的、有效的和/或安全的快速收缩，例如，它加速阴道分娩。在一个实施方案中，阴道内施用包括阴道内施用有效量的米索前列醇。在本文的教导下，确定已经递送有效量属于主治医生或专科医生，例如，产科医生、新生儿学专家等技能。在一个实施方案中，有效量是主治医生或专科医生认为达到或增加实现一种或多种治疗终点的可能性的量。在一个实施方案中，有效量是达到或增加实现一种或多种治疗终点的可能性所需的最小量，并且不超过所需的量。在一个实施方案中，可以对插入物进行滴定，从而与雌性独特的需求精确匹配，因为它可以在递送刚好正确的量后被移除。在一个实施方案中，阴道内施用包括向有此需要的雌性阴道内施用米索前列醇，以使所述雌性，所述雌性所生的孩子、或所述雌性和她的孩子或孩子们受益。所述孩子可以是有生命的或已死去的。在本文中，术语“孩子”适当地，可以指胎儿(无论是单胎或多胎妊娠)或新生儿。在本文的教导下，确定雌性或孩子属于主治医生或专科医生，例如，产科医生、新生儿学专家等技能。在一个实施方案中，怀孕雌性、她的孩子、或二者可以存在一种或多种以下需要施药的原因胆汁淤积、胎动减少、糖尿病、选择性的(elective)、高血压、羊水过少、延期妊娠(post-term) (> 40周、O天妊娠)、先兆子痫、胎膜早破、疑似巨大胎儿(例如，EFW > 4000g)、IUGR、母源血液因子(maternal hematologic factors)、令人担心的胎儿状态(nonreassuring fetal status)、假脑瘤等,或其引起决定引产的任何组合。在一个实施方案中，阴道内施用是下列各项中的一项或多项使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的导管相接触，使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的组合物相接触，或其两种或更多种的组合。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，且其中所述插入物采用阴道栓剂、子宫托、棉塞、海绵或环的形式。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，且其中所述插入物还包含聚合物基质。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，其中所述插入物还包含聚合物基质，且其中所述聚合物基质包括二异氰酸酯、三元醇、和聚乙二醇的交联反应产物。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，其中所述插入物还包括取出带(retrieval tape)。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的导管相接触。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的导管相接触，且其中所述导管还包含适合于接触阴道的米索前列醇-多孔表面。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的组合物相接触。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的组合物相接触，且其中所述组合物还包含药用载体、乳膏、凝胶、胶囊、洗液，或其两种或更多种的组合。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物、包含米索前列醇的导管、或包含米索前列醇的组合物中的两种或更多种相接触。在一个实施方案中，所述雌性是未经产的或经产的。在一个实施方案中，阴道内施用包括以受控的释放速率将米索前列醇施用于所述雌性的阴道。在一个实施方案中，伴有令人担心的胎心率的快速收缩风险和/或发生减少。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，其中所述插入物还包含聚合物基质，其中所述米索前列醇以受控的速率8mcg/小时来释放。在一个实施方案中，所述施用可以通过中断米索前列醇流(例如，如果通过导管等来施用)，通过移除导管，或通过移除插入物来停止。所述插入物可以适当地由手、镊子、或理想地，使用取出带移除。在一个实施方案中，所述插入物使用取出带移除。在一个实施方案中，所述取出带容许在出现治疗终点或不利反应时中止治疗。例如，当以下列表中的一种或多种发生时，米索前列醇阴道插入物可以移除或施用治疗中止(例如，在导管供给的情形中，通过中断导管供给、移除导管等)，所述对列表不意欲进行限制活跃产程的开始(例如，渐进性宫颈扩张至4cm，伴随任何频率的收缩或有节奏的、强有力的、优质宫缩，导致渐进性宫颈变化以3次或更多次/10分钟的频率发生并持续45秒或更长)；子宫高张力(例如，持续至少2分钟的收缩，也称为强直性收缩或子宫张力过强)；子宫快速收缩(例如，在10分钟期间内> 5次收缩的频率，以30分钟的窗口进行平均)；需要子宫收缩松解术；胎儿不良(fetal compromise)的证据(例如，羊水中的胎粪，胎儿酸中毒或令人担心的胎心率模式，包括但不仅限于丧失变化性，多重减速(multiple decelerations),胎儿心动过速，胎儿心动过缓)；子宫过度刺激综合征(例如，与令人担心的胎心率模式和/或胎儿酸中毒/胎儿窘迫相关的高张力或快速收缩宫缩)；与胎儿心率减速相关的快速收缩；根据主治医生的意见必须中止给药的其他母体或胎儿不利事件；在无前述中止或移除原因的条件下连续施药24小时；等等；或其任意组合。在一个实施方案中，阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，其中所述插入物还包含聚合物基质，其中所述插入物递送米索前列醇长达24小时。该范围包括其间的所有数值和子域，包括O. 1,0.2,0.3,O. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9，1，2，3，4，5，6，7，8，9，0，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，和24小时。在一个实施方案中，释放速率由米索前列醇阴道插入物(“MVI”)中的药物量确定。可以适当地由聚合物基质形成的插入物中存在的米索前列醇的量可以适当地在I-IOOOmcg的范围内。该范围包括其间的所有数值和子域，包括1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，25，50，75，100，150，200，250，300，350，400，500，600，700，800，900，IOOOmcg,或其任意组合。其他子域，不意欲限制，包括 25_500mcg ；50-400mcg ；100-300mcg ;和 150_250mcg。在一个实施方案中，阴道内施用包括以连续和/或持续的方式阴道内施用米索前列醇。在一个实施方案中，米索前列醇或多或少以连续速率施用。在一个实施方案中，米索前列醇连续施用一段持续的时期。在一个实施方案中，米索前列醇可以以O. l-500mcg/hr范围内的速率施用。该范围包括其间的所有数值和子域，包括O. 1,0. 25,0. 5,0. 75，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，
25,50, 75,100,150, 200, 250, 500mcg/hr,或其任意组合。其他子域，不意欲限制，包括O. 5-lOOmcg/hr ;l_75mcg/hr ;和 l-10mcg/hro在一个实施方案中，米索前列醇可以施用在O. 1-24小时范围内的一段持续的时期。该范围包括其间的所有数值和子域，包括O. 1，O. 2，O. 3，O. 4，O. 5，O. 6，O. 7，O. 8，O. 9，1，2，3，4，5，6，7，8，9，0，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，和 24 小时。在一个实施方案中，米索前列醇可以在发生或希望发生产程或分娩前O. 1-48小时的范围内施用。该范围包括其间的所有数值和子域，包括O. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6，O. 7,0. 8,0. 9，1，2，3，4，5，6，7，8，9，0，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，36，
48小时，或其任意组合。在一个实施方案中，在插入物的情形中，米索前列醇可以以O. l_500mcg/hr范围内的速率由插入物释放。该范围包括其间的所有数值和子域，包括O. 1，0. 25，0. 5，0. 75，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，25，50，75，100，150，200，250，500mcg/hr,或其任意组合。其他子域，不意欲限制，包括O. 5-100mcg/hr ；l-75mcg/hr ;和l-10mcg/hr。释放速率可能可以改变，其依赖于个体、插入物(例如，药物负荷、膨胀、几何学程度等)、施药的持续时间，等。在一个实施方案中，释放速率可以改变(例如，释放速率土变化量)1-60%，该范围包括其间的所有数值和子域，包括土所述速率的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，30，40，50，60%，或其任意组合。在一个实施方案中,施用和/或释放速率可以是平均速率。在一个实施方案中，米索前列醇以这样的方式由插入物释放，即插入物中的米索前列醇的量线性地或近似线性地随时间而减少。换言之，在一个实施方案中，米索前列醇以这样的方式由插入物释放，即由插入物释放的米索前列醇总量线性地或近似线性地随时间而增加。参见，例如，图2。在一个实施方案中，所述释放速率是关于体内释放的。在一个实施方案中，阴道内施用包括以O. l-500mcg/hr范围内的速率阴道内施用米索前列醇一段O. 1-24小时范围内的时期。这些范围独立地包括其间的所有数值和子域，如前所述。在一个实施方案中，米索前列醇在体内代谢为米索前列醇酸(misoprostolacid)。在一个实施方案中，米索前列醇酸是活性代谢物。因此，在一个实施方案中，阴道内施用包括阴道内施用连续和持续量的米索前列醇酸。在一个实施方案中，基于摩尔量，施用的米索前列醇酸量等于施用的米索前列醇的量或与其成比例。在一个实施方案中，如本文中所述施用米索前列醇避免剂量倾卸(dosedumping)和大剂量效应(bolus effects)，所述倾卸和大剂量效应经常在口服和阴道内施用片剂(或其片段)诸如Cytotec 时观察到。在一个实施方案中，米索前列醇阴道插入物含有200mcg米索前列醇并以受控的速率约8mcg/hr释放米索前列醇。例如，所述受控的速率可以是8mcg/hr±2mcg/hr。在一个实施方案中，当已经释放了充足量的米索前列醇并已经达到终点(例如，雌性已经进入活跃产程，等)时，可以将米索前列醇阴道插入物移除例如，使用取出带。在一个实施方案中，阴道内施用使女性比如果不施用或不阴道内施用米索前列醇更快地进入活跃产程。在一个实施方案中，阴道内施用与如果不施用或不阴道内施用米索前列醇相比，缩短达到阴道分娩的中值时间。在一个实施方案中，阴道内施用与如果不施用或不阴道内施用米索前列醇相比，缩短达到任意分娩(阴道分娩或剖宫产术分娩)的中值时间。在一个实施方案中，阴道内施用与如果不施用或不阴道内施用米索前列醇相比，增加12小时内的阴道分娩。
在一个实施方案中，阴道内施用与如果不施用或不阴道内施用米索前列醇相比，增加24小时内的阴道分娩。在一个实施方案中，阴道内施用与如果不施用或不阴道内施用米索前列醇相比，减小对催产素引产或加强的需要。在一个实施方案中，阴道内施用与如果不施用或不是阴道内施用米索前列醇相比，降低剖宫产术率。在一个实施方案中，阴道内施用缩短雌性在产程和分娩的房间内度过的时间。在一个实施方案中，阴道内施用导致雌性和新生儿更短的住院时间。在一个实施方案中，阴道内施用导致产程和分娩过程中医生和/或护士的更少干预。在一个实施方案中，阴道内施用导致新生儿在出生后I分钟时更高的阿普加评分(Apgar scores)。在一个实施方案中，阴道内施用导致新生儿在出生后5分钟时更高的阿普加评分。在一个实施方案中，阴道内施用导致新生儿在出生后I和5分钟时更高的阿普加评分。在一个实施方案中，阴道内施用包括阴道内施用有效量的米索前列醇。在一个实施方案中，施用所述有效量，并且减少系统性暴露。在一个实施方案中，施用所述有效量，并且减少一种或多种不希望的副作用。在一个实施方案中，施用所述有效量，并且减少颤抖。在一个实施方案中，施用所述有效量，并且减少腹泻。在一个实施方案中，施用所述有效量，并且减少恶心。在一个实施方案中，施用所述有效量，并且减少呕吐。组合是可能的。米索前列醇((11α，13E)-(±)_11，16-二羟基-16-甲基_9_氧代前列_13_烯-I酸甲酯，(IUPAC名称7_((IR，2R)-3-羟基-2-((S，E)_4_羟基-4-甲基-I-十八烯基)-5_氧代环戊基)庚酸甲酯)(化学式C22H38O5,分子量382. 5))是前列腺素El的衍生物，其中位置15处的羟基缺失，并且在位置16处存在甲基和羟基的置换。米索前列醇以两种非对映异构体(±)_(S)_米索前列醇和(±)_(R)_米索前列醇的I : I混合物的形式存在。米索前列醇的结构显示在图I中。在一个实施方案中，米索前列醇阴道插入物包含聚合物基质。所述聚合物基质可以是由聚乙二醇8000、二环己基甲烷4，4' 二异氰酸酯和已三醇的反应产物形成的交联的水凝胶聚合物。如果需要，可以加入丁基羟基茴香醚(BHA)作为抗氧化剂，以维持聚合物的稳定性。由此生成的不能生物降解的聚合物块可以切成合适的尺寸并随后负载米索前列醇。米索前列醇阴道插入物(“MVI”)的实例可以在美国专利申请系列号11/573，256中发现，已经通过引用将其结合在本文中。在一个实施方案中，MVI使用交联的水凝胶聚合物基质，其可以具有任何形状或尺寸。例如，所述插入物的长度，不意欲限制，可以在I-IOOmm的范围内。该范围包括其间的所有数值和子域，包括 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45，50，75，80，100mm,或其任意组合。其他子域,不意欲限制,包括l_80mm ；10-50mm ;和20_40mm。例如，所述插入物的宽度，不意欲限制，可以在l-50mm的范围内。该范围包括其间的所有数值和子域，包括 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45，50mm，或其任意组合。其他子域，不意欲限制，包括l_40mm ；2-30mm ;和5_20mm。例如，所述插入物的厚度，不意欲限制，可以在O. l_20mm的范围内。该范围包括其间的所有数值和子域，包括 O. 1,0. 2,0. 3,0.4,0. 5,0.6,0. 7,0.8,0.9,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,11,12，13，14，15，16，17，18，19，20mm,或其任意组合。其他子域，不意欲限制，包括O. 1 ~1 5mm ；0. 22-1 Omm ;和 O. 5_5mm。在一个实施方案中，所述水凝胶聚合物插入物的测量为长度30mm、宽度IOmm和厚度O. 8mm。它可以是具有圆角的矩形形状。在一个实施方案中，取出带中包含所述聚合物。所述取出带可以适当地由任何药用材料，例如编织聚酯等制成。所述插入物通过轻轻地牵拉所述取出带而被迅速和容易的移除。在一个实施方案中，所述水凝胶聚合物基质在置于水性或潮湿环境，例如，阴道中时，吸收水分并膨胀。在一个实施方案中，所述水凝胶不溶解。水分的吸收导致浓度梯度，其促进负载药物米索前列醇以受控的释放方式释放。在一个实施方案中，所述水凝胶聚合物被插入很高进入阴道后穹窿。任选地，插入可以通过使用小量水溶性润滑剂来辅助。在一个实施方案中，一旦完全水合，所述水凝胶聚合物可以膨胀其初始尺寸的2-3倍并且是柔韧的。在一个实施方案中，例如，在阴道内放置的插入物的情形中，全部或一部分米索前列醇在施用过程中由插入物释放。例如，由插入物释放的米索前列醇的量可以在基于插入物中最初存在的米索前列醇的量的20%-100% (按重量计)的范围内。该范围包括其间的所有数值和子域，包括基于插入物中最初存在的米索前列醇的量的20，30，40，50，60，70，80，90，和100% (按重量计)。在一个实施方案中，当阴道内放置时，MVI将在1-48小时之间，释放全部或一部分负载的米索前列醇。该范围包括其间的所有数值和子域，包括2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，36，48小时，或其任意组合。在一个实施方案中，释放最初负载的米索前列醇的约80% (按重量计)。在一个实施方案中，所述米索前列醇阴道插入物每小时插入释放总剂量的约1/24。所述米索前列醇阴道插入物(“MVI”)可以适当地获自英国East Kilbride,Glasgow 的 Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd.(受控治疗(苏格兰)有限公司)。一次可以施用一个或多于一个MVI ο如果需要,所述施用可以在有规律或无规律的基础上重复，例如，MVI可以每2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，14，16，18，24，36，48小时，或以其任意组合周期性施用。在一个实施方案中，MVI在24小时时期内施用一次或多于一次。在提供本文中教导和本领域技术人员的知识的条件下，主治医生可以容易地预期合适的施药频率。在一个实施方案中，MVI可以插入在雌性的阴道后穹窿中并容许保持原位长达24小时。在一个实施方案中，周围介质的pH不影响米索前列醇的释放。在一个实施方案中，MVI在室温下是稳定的,例如,它在25°C稳定。在一个实施方案中，MVI可以保存在_25°C和-10°C的温度下。在一个实施方案中，所述米索前列醇阴道插入物(MVI)递送精确剂量的米索前列醇。在一个实施方案中，MVI递送无波峰和波谷米索前列醇血浆水平的持续释放，并减少米索前列醇片剂的主要副作用诸如过度子宫活性和令人担心的胎心率模式的发生率。在一个实施方案中，单次施用是有效的，并减少检查和处理的次数，这提供受试者的舒适度并减小感染风险。单次剂量施用可以是理想的，因为它也减小药品和护理时间以及由此减少费用。在一个实施方案中，所述施用提供可预测的反应，由此可以可靠地估计达到分娩的时间。在一个实施方案中，所述雌性是人类雌性。在一个实施方案中，所述雌性是非人类哺乳动物，例如，牛、绵羊、猪、马、山羊、猫、狗、家畜等。在一个实施方案中，米索前列醇可以如本文中所述地阴道内施用于一个或多个怀孕的非人类雌性，从而提供可预测的反应，由此可以可靠地估计达到分娩的时间。术语“meg”在本文中意指微克。在一个实施方案中，达到活跃产程开始的时间是达到渐进性宫颈扩张至4cm的时间，其伴随任何频率的收缩或有节奏的、强有力的、优质宫缩，导致渐进性宫颈变化以3次或更多次/10分钟的频率发生并持续45秒或更长。在一个实施方案中，达到阴道分娩的时间是从入院至阴道分娩的时间。在一个实施方案中，达到剖宫产术分娩的时间是从入院至剖宫产术分娩的时间。在一个实施方案中，女性关于引产的满意度是怀孕雌性关于从引导其分娩开始时至作为引产的结果完成分娩时的主观满意度。在一个实施方案中，本文中的术语或治疗指征，例如，减小需要催产素的风险，减小开始引产后24小时内不分娩的风险，减小开始引产后12小时内不分娩的风险，增加阴道分娩的可能性，减少剖宫产术分娩的可能性，减小新生儿进入ICU的风险，减小绒毛膜羊膜炎的风险，减小滞产的风险，减小新生儿败血症的风险，减少对预防性抗生素的需要，减少抗生素的使用，减小延长的住院期的风险，减少施用的催产素总剂量，缩短催产素施用持续时间，减少对催产素施用的需要，减小催产素的每分钟最大剂量，增加女性关于引产的满意度，减小难产的风险，减小子宫张力缺失的风险，减小产程停滞的风险，使宫颈成熟，增加快速收缩，等，可以通过比较当根据本文中说明书或权利要求施用米索前列醇时的结果或获得所述结果的可能性和当不根据本文中说明书或权利要求施用米索前列醇时的预期结果或获得所述结果的预期可能性来确定。在一个实施方案中，根据所述比较观察到的风险、可能性等的任何差别或改进可以是统计学显著的，临床显著的，对受治疗雌性而言显著的，或其任意组合。术语诸如风险、可能性等可以适当地指个体或群体。
实施例在本文中的实验中，米索前列醇阴道插入物或MVI包含由聚乙二醇8000、二环己基甲烷4，4' 二异氰酸酯和已三醇的反应产物形成的交联的水凝胶聚合物，其中按照已知方法负载米索前列醇达到指定(25mcg, 50mcg, IOOmcg等)量。MVI获自ControlledTherapeutics (Scotland) Ltd.(受控治疗(苏格兰)有限公司)。
实施例I.药物动力学特征已经研究了所述米索前列醇阴道插入物的药物动力学特征。在以剂量强度25mcg、50mcg、100mcg、200mcg、300mcg和400mcg施用米索前列醇阴道插入物24小时的应用后获得血浆药物动力学参数。表11表示非怀孕健康女性中和足月或接近足月未经产怀孕女性中的MVI的药物动力学数据。在关于非怀孕女性的研究中，发现AUCVt(OjAhrs)和Cniax药物动力学参数是剂量-成比例的。例如，关于IOOmcg米索前列醇阴道插入物的平均AUCVt是481pg. h/ml (CV=20.4%),且平均Cmax是33. lpg/ml (CV = 40. 7%) 0血浆中的米索前列醇酸很快被清除。在关于未经产怀孕女性的研究中，米索前列醇酸的AUCciHAUCVt和CmaxPK参数在25-300mcg库剂量之间是与剂量成比例的。米索前列醇酸在移除MVI后小于一小时内由体循环中清除(tl/2 < Ih)。表I药物动力学数据MVI (长达24小时应用)
权利要求
1.用于在有此需要的雌性中减少剖宫产术分娩可能性的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
2.用于在有此需要的雌性中缩短达到活跃产程开始的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
3.用于在有此需要的雌性中缩短达到阴道分娩的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
4.用于在有此需要的雌性中缩短达到剖宫产术分娩的时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
5.用于在有此需要的雌性中减小需要催产素的风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
6.用于在有此需要的雌性中减小在开始引产后24小时内不分娩的风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
7.用于在有此需要的雌性中减小在开始引产后12小时内不分娩的风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
8.用于在有此需要的雌性中增加阴道分娩可能性的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
9.用于减小有此需要的雌性生产的孩子在新生儿进入ICU风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
10.用于在有此需要的雌性中减小绒毛膜羊膜炎风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
11.用于在有此需要的雌性中减小滞产风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
12.用于在雌性所生的有此需要的孩子中减小新生儿败血症风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
13.用于在雌性生产的有此需要的新生儿中减小对预防性抗生素的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
14.用于减小怀孕雌性中对预防性抗生素的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
15.用于减少雌性生产的新生儿中抗生素使用的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
16.用于减少足月时雌性中抗生素使用的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
17.用于在有此需要的雌性中减小延长的住院期(例如，超过4天)风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
18.用于减小在有此需要的雌性中施用的催产素总剂量的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
19.用于在有此需要的雌性中缩短催产素施用持续时间的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
20.用于在有此需要的雌性中减小对催产素施用的需要的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
21.用于减小在有此需要的雌性中施用的催产素的每分钟最大剂量的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
22.用于在有此需要的雌性中增加女性对于引产满意度的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
23.用于在雌性生产的有此需要的新生儿中减小难产风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
24.用于在有此需要的雌性中减小子宫张力缺失风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
25.用于在有此需要的雌性中减小产程停滞风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
26.用于使有此需要的怀孕雌性的子宫颈成熟的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
27.用于在有此需要的雌性中增加快速收缩的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
28.用于在有此需要的雌性中减小扩张停滞风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
29.用于在有此需要的雌性中减小产程不进展风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
30.用于在有此需要的雌性中减小头盆不称风险的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
31.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括阴道内施用有效量的米索前列醇。
32.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括阴道内施用O. l-500mcg/hr范围的量的米索前列醇。
33.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用是下述各项中的一项或多项使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的导管相接触，使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的组合物相接触，或其两种或更多种的组合。
34.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触。
35.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，且其中所述插入物为阴道栓剂、子宫托、棉塞、海绵或环的形式。
36.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，且其中所述插入物还包含聚合物基质。
37.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，其中所述插入物还包含聚合物基质，且其中所述聚合物基质包括二异氰酸酯、三元醇、和聚乙二醇的交联反应产物。
38.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物相接触，且其中所述插入物还包括取出带。
39.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的导管相接触。
40.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的导管相接触，且其中所述导管还包含适合于接触阴道的米索前列醇-多孔表面。
41.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的组合物相接触。
42.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的组合物相接触，且其中所述组合物还包含药用载体、乳膏、凝胶、胶囊、洗液，或其两种或更多种的组合。
43.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括使所述雌性的阴道、子宫颈、子宫或其任意组合与包含米索前列醇的插入物、包含米索前列醇的导管、或包含米索前列醇的组合物中的两种或更多种相接触。
44.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中所述雌性是未经产的或经产的。
45.根据权利要求1-30中任一项或多项的方法，其中阴道内施用包括以受控的释放速率将米索前列醇施用于所述雌性的阴道。
全文摘要
用于在有此需要的雌性中减少剖宫产术分娩可能性的方法，其包括对所述雌性阴道内施用米索前列醇。
文档编号A61K31/215GK102939085SQ201180028801
公开日2013年2月20日 申请日期2011年6月13日 优先权日2010年6月11日
发明者芭芭拉·L·鲍尔斯, 维达尔·F·德拉克鲁兹, 史蒂文·罗伯逊 申请人:辉凌公司