专利名称：用于治疗黄斑水肿的药物组合物的制作方法
用于治疗黄斑水肿的药物组合物
发明背景。发明领域
本发明涉及用于治疗哺乳动物受试者中黄斑水肿的药物组合物和方法。
黄斑水肿是以眼睛黄斑液体累积为特征的眼部病症。当视网膜中的血管渗漏液体，使黄斑中液体累积时出现该病症。所述液体含有水、脂肪等并导致黄斑肿胀和增厚。根据水肿的程度，患者呈现出主观症状,例如视力丧失、视物变形症(物体看起来是扭曲的)和视物显小症(物体看起来比实际小)。引起黄斑水肿的病症或疾病多种多样。已知有糖尿病性黄斑水肿和非糖尿病性黄斑水肿。黄斑是视网膜上负责视野的约中间15度的小区域，并且对控制视力起到重要作用。一旦发生黄斑水肿，患者的视力将在该病症的发展中遭到破坏。如果不对该病症进行治疗，黄斑水肿可能由于产生黄斑的不可逆改变而导致永久性视力丧失。另外，还暗示黄斑水肿可能加速视网膜病的发展。
黄斑水肿的已知治疗方法包括对症治疗，例如激光凝固和玻璃体外科手术，以及药物治疗，例如向眼内直接注射类固醇，比如结膜下注射。然而，要精确针对黄斑进行激光辐射并不容易，并且可能引起炎症，所述炎症导致水肿的进一步发展。玻璃体外科手术给患者带来严重的身体和经济上的负担。另外，该治疗不能抑制黄斑水肿的复发。直接眼部注射类固醇给患者带来严重的身体和经济上的负担，并可能伴有诸如眼内压升高的副作用。
脂肪酸衍生物是存在于人和其它哺乳动物的组织或器官中并且显示出广泛生理活性的有机羧酸类的成员。一些在自然中发现的脂肪酸衍生物具有作为其一般结构特征的如式(A)所示的前列腺烷酸骨架(A)(Cl I)
另一方面，一些合成的前列腺素(PG)类似物具有修饰的骨架。基于五元环部分的结构特性，基本的PG类分为PGA类、PGB类、PGC类、P⑶类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、 PGI类和PGJ类，并且根据碳链部分中不饱和键的数目和位置可以进一步分为以下三种类型。
一型(下标为 I) :13，14-不饱和-15-0H 二型(下标为2) 5, 6-和13，14-双不饱和-15-0H三型(下标为3) :5，6-、13，14-和17，18-三不饱和-15-0H。
进一步地，基于第9位羟基的构型，PGF类分为α型(其中羟基为α -构型)和β 型(其中羟基为β-构型)。
已知在前列腺烷酸骨架(15-酮型)的第15位具有氧代基，以及在第13位和14位之间具有单键并且在第15位具有氧代基(13，14-二氢-15-酮型)的前列酮类(Prostones) 是在基本的PG类代谢过程中通过酶促作用而天然产生的并且具有某些治疗作用的脂肪酸衍生物。前列酮类已被美国专利第5, 073, 569,5, 534, 547,5, 225, 439,5, 166，174、 5，428，062,5, 380, 709,5, 886，034,6, 265，440,5, 106, 869,5, 221，763,5, 591，887、 5，770，759和5，739，161号所公开，这些参考文献的内容以参考的形式引入本文。
已知一些脂肪酸衍生物作为在眼科领域中(例如用于降低眼内压或治疗青光眼) 使用的药物。例如，(Z) -7- [ (IR, 2R, 3R, 5S) -3，5- 二羟基-2- [ (3R) -3-羟基-5-苯基戊基] 环戊基]-5-庚烯酸(+)_异丙酯(通用名拉坦前列素)、(5Z)-7-((lR，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-K1E，3R)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-I-烯基}环戊基)庚_5_烯酸异丙酯(通用名曲伏前列素)、(5Z) -7- {(IR, 2R, 3R, 5S) -3，5- 二羟基-2-[ (IE, 3S) -3-羟基-5-苯基戊-I-烯-I-基]环戊基}-N-乙基庚-5-烯酰胺(通用名比马前列素)和(5Z)-7_ {(IR, 2R, 3R, 5S) -2-[ (IE) -3, 3-二氣-4-苯氧基-I-丁稀基]-3, 5-二轻基环戍基} -5-庚烯酸I-甲基乙酯(通用名他氟前列素)已经作为治疗青光眼和/或眼内高压的眼用溶液分别以适利达(Xalatan )、速为坦(Travatan )、卢美根(Lumigan )和tapros 的名字上市。
已知拉坦前列素是在前列腺烷酸骨架第15位上具有羟基的脂肪酸衍生物引起黄斑水肿的副作用，见适利达(Xalatan )的药物说明书。
另一方面，也已知前列酮类可用于眼用领域，例如用于降低眼内压和治疗青光眼 (美国专利 5,001, 153,5, 151,444,5, 166，178,5, 194，429 和 5，236，907)、用于治疗白内障 (美国专利5，212，324和5，686，487)、用于增加脉络膜血流量(参见美国专利5，221，690)、 用于治疗视神经病症(参见美国专利5，773，471)，这些参考文件的内容以参考的形式引入本文。包含(Z)-7-[(IR，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸 (+)_异丙酯(通用名乌诺前列酮异丙酯)的眼用溶液已经作为用于治疗青光眼和眼内高压的药物产品以Rescula 的名字上市。
考虑到患者的负担，期望眼科疾病的治疗通过非侵入式给药，例如通过向眼睛滴入滴眼剂来实现。然而，如上所述，迄今为止尚没有针对有黄斑水肿的令人满意的治疗方法
发明内容
本发明要解决的问题本发明的目的是提供用于治疗黄斑水肿，特别是用于通过非侵入的方式治疗黄斑水肿的药物组合物和方法。
发明概述本发明人发现特定的脂肪酸衍生物可以通过非侵入的方式给药于需要其的患者从而有效地治疗黄斑水肿,并完成了本发明。
相应的，本申请提供如下发明(I)药物组合物，其包含作为用于治疗哺乳动物受试者中黄斑水肿的活性成分的式 (I)所表示的脂肪酸衍生物
权利要求
1 药物组合物，其包含作为用于治疗哺乳动物受试者中黄斑水肿的活性成分的式(I) 所表示的脂肪酸衍生物其中L、M和N是氧、轻基、齒素、低级烧基、轻基(低级)烧基、低级烧酸基氧基或氧代， 其中L和M中至少一个是除H以外的基团并且五元环可以具有至少一个双键；A 是-CH3、-CH2OH, -COCH2OH, -COOH 或其功能性衍生物；B 是单键、-CH2-CH2' -CH=CH-、-C=C-、-CH2-CH2-CH2' -CH=CH-CH2' -CH2-CH=CH-、-C=C-C H2-或-CH2-C=C-；R1是饱和的或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，所述脂肪烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代；并且Ra是饱和的或不饱和的低级或中级二价脂肪族烃残基，所述脂肪族烃残基是未取代的或是被齒素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级) 烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级) 烧基；环(低级)烧氧基；芳基；芳氧基；杂环基；或杂环氧基。
2.权利要求I的组合物，其中Ra是含有6-10个C原子的烃。
3.权利要求2的组合物，其中Ra是含有7个C原子的烃。
4.权利要求I的组合物，其中L是羟基，M是氢并且N是羟基。
5.权利要求4的组合物，其中R1是-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-，并且Ra是含有7个C原子的烃。
6.权利要求I的组合物，其中B是-CH2-CH2-。
7.权利要求6的组合物，其中所述脂肪酸衍生物是乌诺前列酮异丙酯。
8.权利要求I的组合物，其是用于眼局部给药。
9.权利要求8的组合物，其是眼用溶液。
10.用于治疗哺乳动物受试者中黄斑水肿的方法，其包括对需要其的受试者给药有效量的式(I)所表示的脂肪酸衍生物。
11.式(I)所表示的脂肪酸衍生物在制备用于治疗哺乳动物受试者中黄斑水肿的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明提供了包含作为用于治疗哺乳动物受试者中黄斑水肿的活性成分的特定脂肪酸衍生物的药物组合物。本发明的组合物可以以非侵入的方式有效地治疗黄斑水肿。
文档编号A61K31/5575GK102933217SQ201180028968
公开日2013年2月13日 申请日期2011年4月12日 优先权日2010年4月12日
发明者真岛行彦, 上野隆司 申请人:株式会社·R-技术上野