专利名称：方法
方法本公开涉及用于治疗或预防鼻病毒感染的式(I)化合物，采用所述化合物或含所述化合物的药用组合物治疗或预防鼻病毒感染的方法。本公开还涉及用于治疗或预防因鼻病毒感染引起的呼吸障碍例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和/或囊性纤维化恶化的式⑴化合物。背景
病毒对活着的有机体的无情进攻产生的影响使致病性病毒感染已经成为性定人进化过程的原则选择方法之一。在极端情况下，感染导致的长期损害变成受感染的器官，例如，在乙型肝炎感染的情况下导致肝功能衰竭，或者作为选择，导致恶性病变的开始，例如起因于乳头瘤病毒感染的子宫癌。或者，病毒感染可能刺激预先存在的潜在的慢性疾病的恶化；如患鼻病毒感染的哮喘患者乃至突发的急性的威胁生命的疾病临床表现出的，如感染流感的高风险患者中见到的多个器官功能衰竭中出现的。许多诊断出患哮喘或COPD的患者持续患不受控制的症状及其医学病症恶化，这可能导致住院治疗。即使采用最先进的目前可用的治疗方案，包括吸入式皮质类固醇和长效β_激动剂的组合制品，这也会发生。近十年间积累的数据表明，不能有效地处理潜在的肺中的疾病的炎性成分是这类病例中治疗已经无力或日益变得无效的最可能的原因。考虑到作为抗炎药的皮质类固醇，具体说来，吸入的皮质类固醇在治疗哮喘中的确定的功效，这些发现已经引起广泛的研究。产生的研究已经确认，某些环境攻击引起患者的炎性变化，这证实对皮质类固醇的作用不敏感。这样的刺激响应的实例起因于病毒介导的上呼吸道感染(URTI)，这在涉及哮喘和COPD的增加的发病率方面具有特殊的意义。流行病学研究已经揭示病毒的存在、上呼吸道感染和已经诊断患有慢性呼吸疾病的患者遭受的大百分比的恶化之间的强烈的联系。这方面某些最引人注目的数据源于患哮喘的儿童的纵向研究(P apadopo ulos N.G., Papi A., Psarras S.和 Johnston S.L.,Paediatr.Respir.Rev., 2004，5(3):255-260.)。其它多项研究支持结论:病毒感染能加剧恶化和增加疾病严重性。例如，已经报道，实验性地临床感染鼻病毒引起用皮质类固醇治疗无响应的哮喘患者对组胺的气道过度反应(Grunberg K., Sharon R.F., et al., Am.J.Respir.Crit.Care Med., 2001, 164(10):1816-1822.)。进一步的证据取自患囊性纤维化和HRV感染的患者的疾病恶化之间观察到的联系(Wat D.，Gelder C.等，J.Cyst.Fibros., 2008，7:320-328.)。也与这批数据一致的是发现呼吸病毒，包括鼻病毒感染表现出独立的风险因素，其与儿科肺移植接受者的12个月成活率呈负相关(Liu M., WorleyS.等，Transpl.1nfect.Dis., 2009，11 (4):304-312.)。临床研究表明，病毒载量与观察到的症状和并发症，和暗示性地，与炎症的严重性成比例。例如，实验性鼻病毒感染后的较少的呼吸道症状和气道过度反应与病毒载量显著相关(Message S.D.，Laza-Stanca V.等，PNAS, 2008, 105 (36): 13562-13567.)。类似地，当具有免疫能力的儿科患者的病毒载量高时，在不存在其它病毒药物时，鼻病毒感染通常涉及较少的呼吸道感染和喘息(Gerna G.，Piralla A.等，J.Med.Virol., 2009，81(8):1498-1507.)。
显然，最近已经报道，预先暴露于鼻病毒降低人体肺泡巨噬细胞中的细菌产物引起的细胞因子响应(Oliver B.G.G.，LimS.等，Thorax, 2008，63:519-525.)。此外，已经报道，鼻上皮细胞感染鼻病毒促进细菌，包括金黄色葡萄球菌C aureus)和流感嗜血杆菌{H influenzae)的粘附(Wang J.H., Kwon H.J.和 Yong J.J., The Laryngoscope,2009, 119(7):1406-1411.)。在上呼吸道感染后这类细胞作用可促进加大患者患下呼吸道感染的可能性。因此，集中于新的介入能力以在作为临床安排中其益处的替代预测器的多种体外系统中减少病毒载量在治疗上是恰当的。可能导致严重的继发性并发症的上呼吸道的鼻病毒感染的高风险人群并不限于慢性呼吸疾病的患者。它们包括，例如，易患下呼吸道感染的免疫力低下者以及面临急性的威胁生命的发烧的经受化疗的患者。还已经表明，其它慢性疾病，例如糖尿病涉及受损的免疫防御响应。因此，这增加患呼吸道感染和住院留医的可能性(Peleg A.Y., WeerarathnaT.等，Diabetes Metab.Res.Rev., 2007, 23(1):3-13 ；Kornum J.B.，Reimar ff.等，Diabetes Care, 2008，31(8):1541-1545.)。尽管病毒引起的上呼吸道感染是具有潜在疾病或其它风险因素的那些患者相当大的发病率和死亡率的原因；鼻病毒感染还代表着一般人群的重大的卫生保健负担，是缺课和缺工的主要原因(Rollinger J.M.和 Schmidtke M., Med.Res.Rev., 2010, 1:42-92.)。这些考虑清楚地解释了迫切需要具有超过目前治疗的改善的功效的新药物以预防和治疗鼻病毒介导的上呼吸道感染。通常作为治疗介入要点，用来发现改善的抗病毒药的策略已经靶向病毒生成的各种蛋白。然而，大范围的鼻病毒血清型使其成为特别具有挑战性的要寻求的途径，并可解释为何目前预防或治疗鼻病毒感染的药物还未被任何管理机构核准。图的简述
图例如下:FP =丙酸氟替卡松；P1 =普来可那立；BIRB = BIRB-796 ;**表示p〈0.01，*表示p〈0.05对比HRV对照物；NT =未处理。
图1:参考化合物1和2、普来可那立和丙酸氟替卡松对细胞外HRV16负载的作用。图2:参考化合物1和2、普来可那立和丙酸氟替卡松对细胞提取物中检测到的HRV16 mRNA 的作用。图3:参考化合物1和2和普来可那立对在气-液界面培养的鼻上皮细胞中的HRV39病毒载量的作用。图4:用参考化合物1和2对HRV细胞外负载的延迟治疗的作用。图5:参考化合物1、参考化合物2和普来可那立对在气-液界面培养的鼻上皮细胞中的HRV39-诱导的IL-8释放的作用。图6 =RNA病毒信号传导通道和下游结果的概述。图7:用参考化合物2、普来可那立、BIRB-796和丙酸氟替卡松治疗对经MRC-5细胞中的HRV16的干扰素β诱导(mRNA)的作用。图8:参考化合物1和2、BIRB-796、丙酸氟替卡松、BAY 61-036和达沙替尼对HRV-16介导的IRF-3活化的作用。图9:参考化合物1、参考化合物2、BIRB-796、丙酸氟替卡松、BAY 61-036和达沙替尼对HRV-16介导的NF K B的活化的作用。
图10: [c-SRC的IC5tl值x SYK的IC5tl值]相对于针对HRV-16病毒负载的功效的对数图。发明详述
病毒进入到宿主，病毒传播途径中的第一个步骤涉及宿主细胞中的多个信号传导通道的活化，其被认为在发炎过程的开始中(由Ludwig S.，Signal Transduction, 2007, 7:81-88综述)和在病毒传播及随后释放的那些中起突出作用。已经确认在体外流感病毒传播中起作用的一个这样的机理是磷酸肌醇3-激酶/ Akt通道的活化。该通道已经被描述为被该病毒的NSl 蛋白活化(Shin Y.K.，LiuQ.等，J.Gen.Virol., 2007，88:13-18)，据报道其抑制减少子代病毒的效价(Ehrhardt C., Marjuki H.等，Cell Microbiol.,2006，8:1336-1348.)。而且，已经报道MEK抑制剂UO 126抑制病毒传播而未检测到病毒的耐药变体(Ludwig S., WolffT.等，FEBS Lett., 2004，561:37-43.)。更加近期地，针对SYK激酶抑制的研究已经表明，酶在介导鼻病毒细胞进入和病毒介导的炎性响应，包括ICAM-1上调中起重要作用(Sanderson Μ.P., Lau C.W.等，Inflamm.Allergy Drug Targets, 2009,8:87-95.)。据报道在HRV感染中SYK活性受作为上游激酶的c_SRC的控制(Lau C.等，J.1mmunol., 2008, 180:870-880.)。少数研究已经报道，细胞 SRC (SRC1 或 p60_SRC)或SRC家族激酶活化以响应病毒感染:
-已经报道腺病毒经cSRC依赖机理产生PI3激酶介导的Akt活化，
-认为鼻病毒-39介导的IL-8生成取决于上皮细胞中SRC激酶活化(Bentley J.K.和NewcombD.C.，J.Virol., 2007，81:1186—1194.)，
-认为SRC激酶的活化涉及上皮细胞和粘膜下腺中的鼻病毒-14介导的粘蛋白生成(Inoue D.和 Yamava M., Respir.Physiol.Neurobiol., 2006, 154:484-499.)。涉及病毒传播的宿主细胞中这些介导的响应被旨在预防或限制病毒传播过程的启动抵消并被集中在干扰素和其信号传导通道上。已知干扰素(i)通过感染细胞，包括降解病毒核酸的酶促进抗病毒蛋白的生成；(ii)加强抗原在感染细胞表面的表达，促进其被细胞毒素T-细胞识别；和(iii)活化涉及清除病毒感染的细胞，例如自然杀伤T细胞和巨噬细胞。已经鉴别三种不同类型的干扰素；I型(干扰素α、β、ω)、ΙΙ型(干扰素Υ)和III型(干扰素λ)。尤其是将I和III型称为抗病毒干扰素。有趣地，病毒具有抗宿主免疫响应的机制。例如，人鼻病毒(HRV)通过抑制IRF3转录因子抑制干扰素生成(Peng Τ.等，J.Virol.，2006, 80(10) =5021-31 ；LingZ.等，J.Virol., 2009，83(8):3734-42 ；Spann Κ.M., 2005，J.Virol., 79(9):5353-5362.)。而且，研究已经表明，来自哮喘患者的上皮细胞对鼻病毒感染具有受损的干扰素响应，使其更不能预防感染(Wark P.A.B.，Johnston S.L.等，J.E.M.，2005, 201:937-947.)。已经提出这些结果作为新治疗途径的基础，其中宿主的受损响应通过给予外源干扰素来加强。除I和III型干扰素 的直接抗病毒作用外，II型干扰素还与来自免疫系统的细胞相互作用，以促进它们在特定部位的积累和活化。已经报道Y干扰素在病毒感染(Bonville C.A., Percopo C.M.等，B.M.C.1mmunol., 2009, 10:14 ；Crane M.J.,Hokeness-Antonelli K.L.等，J.Tmmunol., 2009, 183:2810-7.)和细菌感染(Syn K.,Salmon S.L.等，Infect.Tmmun., 2007, 75:1196-1202 ;Ruan S., Young E.等，Pulm.Pharmacol.Ther.，2006, 19:251-257.)后促进中性粒细胞和巨噬细胞二者的趋化性。已知lOKDa-γ干扰素诱导的蛋白，(IP)-1O (CXCLlO)在T-细胞迁移和归巢和自然杀伤细胞和巨卩遼细胞的补充中起重要作用(Nie C.Q., Bernard N.J.,等，Public Libraray ofScience Pathog., 2009, 5, el000369.do1:10.1371/Journal, ppat.1000369.)。已经报道鼻内给予α干扰素能保护雪貂和小鼠免于流感病毒感染(Kugel D., Kochs G.等，J.Virol., 2009，83:3843-3851 ;Van Hoeven N.，Belser J.A.等，J.Virol., 2009，83:2851-2861.)。因此临床研究认为，在临床病毒载量和症状及并发症之间存在关联。例如，实验性鼻病毒感染后下呼吸症状和气道过度反应与病毒载量显著相关(Message S.D.,Laza-Stanca V.等，PNAS, 2008, 105:13562-13567.)。类似地，当具免疫活性的儿科患者的病毒载量高时，鼻病毒感染大部分涉及下呼吸道感染(在无其它病毒作用剂的情况下)和喘息(Gerna G.，Piralla A.等，J.Med.Virol., 2009，81:1498-1507.)。有趣地，最近已经报道预先暴露于鼻病毒减少人肺泡巨噬细胞中产生的对细菌产物的细胞因子响应(Oliver B.G.G., Lim S.等，Thorax, 2008，63:519-525)。此外，已经报道鼻上皮细胞感染鼻病毒会促进细菌，包括金黄色葡萄球菌C aureus)和流感嗜血杆菌(// influenzae)的粘附(Wang, J.H., Kwon, H.J.等，Laryngoscope, 2009, 119:1406-1411.)。这类作用可加大上呼吸道感染后的患者患下呼吸道感染的可能性。因此，集中于新的介入能力以在作为治疗中的临床益处的替代预测器的多种体外系统中减少病毒载量是适宜的并在治疗上是恰当的。本公开提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物:
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物或含它们的组合物
2.根据权利要求1的式⑴化合物，其中的Ar是萘基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中的R1是叔丁基。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中的R2是甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中的R2在对位。
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中的R3是H。
7.根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中的NR3C(O)Q选自:-NR3C(O)CH2OC1-J5 烷基、-NR3C (O) CH2O (CH2) 20CH3、-NR3C (O) CH (CH3) OCH3> -NR3C (O) CH2NHCH3' -NR3C (O)CH2NHCH2CH2OCH3、-NR3C (O) CH2SCH3、- NR3C (0) NH2, -NR3C (0) CH2S (0) 2CH3、- NR3C (0) NHC1^7 烷基、-NR3C (0) N ((V4 烷基)C1^5 烷基和-NR3C (O) CHN [ (CH2) 20CH3] 2。
8.根据权利要求7的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q选自:-NHC(O)CH2OCH3；-NHC(O)CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (O) CH (CH3) OCH3 ；-NHC (0) CH2NHCH3 ；-NHC (0) CH2NH (CH2) 20CH3、-NHC (0)CH2SCH3 ；-NHC (0) NH2 ；-NHC (0) CH2S (0) 2CH3 ；-NHC (0) NHCH3 ；-NHC (0) N (CH3) 2 ；和-NHC (0)CHN [ (CH2) 20CH3]2。
9.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其全部立体异构体和互变异构体，其中的化合物具有式(IA):
10.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其全部立体异构体和互变异构体，其中的化合物具有式(IB):
11.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其全部立体异构体和互变异构体，其中的化合物具有式(IC):
12.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其全部立体异构体和互变异构体，其中的化合物具有式(ID):
13.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的化合物具有式(IE)
14.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的化合物选自: N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡唳~2~基)-2-(甲硫基)乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-异丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-乙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-(2，3，5，6-四氘-4-(三氘甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)吡唳~2~基)-(二甲基氨基)乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡唳_2_基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡唳~2~基)-2-脲基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲 苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡P ~2~基氨基)~2~氧代乙基)异烟酸胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2- (2-(甲磺酰基)乙酰氨基)乙酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-3-吗啉代丙酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺； N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)批P定-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氟代-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酸胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)_2_甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)_2_甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-2，3- 二甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-乙基-N’ -4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲； 4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶_2_基脲； N-丙-2-基-N’ -4- (4- (3- (3-叔丁基_1_对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)批唳~2~基服； 1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1Η-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-苯基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 1- (4- ((2- (3-苄基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3- (3-(叔丁基)_1_ (对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲； 1- (4- ((2- (3-环丙基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3- (3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲； 1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3- (2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-环戊基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-甲基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 2-(3-(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)脲基)醋酸乙酯； 4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶； N-乙酰基4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶； 2-(2-甲氧基乙氧基)-1- (4- (3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶-1-基)乙酮； N-甲磺酰基-4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺； N- (4- ((4- (3- (3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基)氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺； 3-(4- ((4- (3- (3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基)氧基)卩比唳~2~基)-1, 1- 二甲 基脲； N- (4- ((4- (3- (3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺； N-甲基-N- (2-(吗啉-4-基)乙基)-N，-4- (4- (3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲； N- (4-(吗啉-4-基)丁基)-N，-4- (4- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑~5~基)服基)萘_1_基氧基)吡啶~2~基服；N- (2-(吗啉-4-基)乙基)-N，-4- (4- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑~5~基)服基)萘_1_基氧基)批唳~2~基服； N- (3-甲基异噁唑-5-基)甲基-N’ -4- (4- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲； N-(1-甲基)哌啶-4-基-N’-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)批唳~2~基服； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺； N- (3-(咪唑-1-基)丙基)-N’ -4- (4- (3- (3-叔丁基-1 -对甲苯基-1H-吡唑-5-基)服基)萘_1_基氧基)批唳_2_基服； N-(2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)吡咯烷； (R)-N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺； 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲基乙酰胺； 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N- (2-吗啉代乙基)乙酰胺； 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基吗啉； 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺； N- (3- (1H-咪唑-1-基)丙基)-2- (3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺； 1-(2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)-4-甲基哌嗪； N- (3- (1H-咪唑-1-基)丙基)-2- (3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺； N-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺； N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺； 3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)嘧唳~2~基)脲； 1-甲基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲； I,1-二甲基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)嘧啶-2-基)脲； 1-环丙基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲； (4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺； 3-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑_5_基)脲基)萘_1_基氧基)嘧唆-4-基)脲；和 2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸，和 它们中任一种的药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其并非N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺或其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
16.根据权利要求1的化合物，其为N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺或其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
17.包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求1-16中任一项的化合物的药用组合物，其用于治疗或预防鼻病毒感染和/或因鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)的恶化。
18.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法或一种治疗或预防因鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)恶化的方法，其包括给予有需要的受治者有效量的根据权利要求1-16中任一项的式(I)化合物或根据权利要求16的组合物。
19.根据权利要求1-16中任一项的化合物用于制备治疗或预防鼻病毒感染的药物或治疗或预防因鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)恶化的方法中的用途。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物、组合物、方法或用途，其中的呼吸障碍选自: COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎和鼻窦炎。
21.一种能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物，其用于治疗或预防鼻病毒感染。
22.能抑制c-SRC和SYK 活性的化合物或组合物在制备治疗或预防鼻病毒感染的药物中的用途。
23.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的能抑制患者的c-SRC和SYK活性的化合物或组合物。
24.根据权利要求21-23中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有c-SRC和SYK活性的化学抑制剂。
25.根据权利要求21-23中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有c-SRC和SYK活性的生物化学抑制剂。
26.根据权利要求25的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有RNAi分子。
27.根据权利要求21-25中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含c-SRC活性的竞争性抑制剂和是或含SYK活性的竞争性抑制剂。
28.根据权利要求21-25中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有c-SRC活性的非竞争性抑制剂和是或含有SYK活性的非竞争性抑制剂。
29.根据权利要求21-28中任一项的化合物、用途或方法，其中所述化合物与选择自普来可那立及其类似物的一种或多种抗病毒药物联合给予。
30.一种单独、同时或相继使用的组合物，共包括能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物和选自普来可那立及其类似物的一种或多种抗病毒药物。
31.—种筛选旨在预防或治疗受治者的鼻病毒感染的候选药物或物质的方法,其包括通过测定所述一种或多种测试物质对c-SRC和SYK活性，鉴别能共同或单独地抑制c-SRC和SYK活性的一种或多种测试物质。
32.根据权利要求31的筛选方法，其包括: a.使c-SRC和SYK与测试物质在FRET肽和ATP的存在下接触； b.在设定时间段后测定FRET肽的磷酸化水平；和 c.将测得的磷酸化水平与其中c-SRC和SYK未与测试物质接触的对照实验中观察到的相比较。
33.根据权利要求31的筛选方法，其包括: a.使所述物质与c-SRC和SYK或表达c-SRC和SYK的细胞接触；和 b.确定c-SRC和SYK酶活性是否受到抑制； 从而c-SRC和SYK酶活性的抑制表明该物质是旨在预防或治疗鼻病毒感染的候选药物。
34.根据权利要求21-33中任一项的化合物、组合物、用途或方法，其中的单一化合物抑制c-SRC和SYK 二者的活性。
35.根据权利要求21-33中任一项的组合物、用途或方法，其中的一种化合物抑制c-SRC活性而另一种化合物抑制SYK活性。
36.经根据权利要求31-33中任一项的方法鉴别的能抑制c-SRC和SYK活性的化合物，前提是，其并非如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求34的化合物、组合物、用途或方法，其中的化合物并非如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求21-37中的任一项的化合物、组合物、用途或方法，其中的鼻病毒是HRV。
全文摘要
本公开涉及用于治疗或预防鼻病毒感染的式(I)化合物、采用所述化合物或含所述化合物的药用组合物治疗或预防鼻病毒感染的方法。本公开还涉及用于治疗或预防由鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)的恶化的式(I)化合物。
文档编号A61P11/00GK103096978SQ201180029803
公开日2013年5月8日 申请日期2011年6月17日 优先权日2010年6月17日
发明者C.E.查朗, 伊藤一洋, W.G.拉佩波特 申请人:瑞斯比维特有限公司