糖尿病治疗的制作方法

专利名称：糖尿病治疗的制作方法
糖尿病治疗本发明涉及治疗和/或预防代谢疾病，尤其II型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括组合给药长效胰岛素(例如甘精胰岛素(insulinglargine)或地特胰岛素(insulin detemir))及具体DPP-4抑制剂,涉及包含这些活性组分的药物组合物及组合，还涉及其一些治疗性用途。此外，本发明涉及改善需要其的患者(I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制和/或预防该患者的例如微血管病变和大血管病变(例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变，或脑血管或心血管并发症，例如心肌梗塞、中风或血管性死亡或住院治疗)的糖尿病并发症、降低这些并发症的风险、减缓这些并发症的进展、延迟这些并发症的发作或治疗这些并发症的方法，该方法包括组合(例如单独(separate)、同时(simultaneous)或依次(sequential))给药长效胰岛素(例如甘精胰岛素或地特胰岛 )及具体DPP-4抑制剂。此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其用于皮下或经皮(全身性)治疗性用途，尤其用于治疗和/或预防本文所述的代谢疾病。此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其用于例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次，优选少于每天一次皮下给药(尤其皮下注射)。此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其用于例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次，优选少于每天一次经皮给药。此外，本发明涉及肠胃外(优选皮下)递送装置，优选皮下注射装置，其可具有或不具有针头(例如基于针头的笔式注射器或喷射/无针头的注射器)，含有长效胰岛素及具体DPP-4抑制剂及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。此外，本发明涉及经皮递送装置(例如经皮贴剂或凝胶)，其含有长效胰岛素及具体DPP-4抑制剂及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。此外，本发明涉及各自如本文所定义的DPP-4抑制剂和/或长效胰岛素，其用于如本文所述的组合治疗。II型糖尿病为由包括胰岛素抵抗及胰岛素分泌受损的双重内分泌作用的复杂病理生理学所引起的常见慢性及进行性疾病，导致不能满足使血浆葡萄糖浓度维持在正常范围内的需求。这导致慢性高血糖症及其相关微血管及大血管并发症或慢性损伤，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变或大血管(例如心血管或脑血管)并发症。血管疾病组分起着显著作用，但并非糖尿病相关病症范围内的唯一因素。高频率的并发症导致预期寿命明显缩短。糖尿病由于糖尿病诱发的并发症而成为目前工业化国家中成年发作型视力降低、肾衰竭及截肢的最常见病因，且与心血管疾病风险增加2至5倍相关。II型糖尿病的治疗通常从饮食和运动开始，然后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，尽管常规单一疗法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高继发性失效率。至少在一些患者中，单一药物疗法在维持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的时间内通过联合多种药物可以实现单一药物长期疗法所无法维持的血糖降低。现有数据证明，在多数II型糖尿病患者中目前的单一疗法将会失败，并且需要多种药物进行治疗。
但由于II型糖尿病是一种进行性疾病，即使患者对常规组合疗法的初期反应良好，他们最终也需要增加剂量或使用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖浓度难以在长时间内保持稳定。尽管现有的组合疗法具有增强血糖控制的效力，但仍存在限制(特别是在长期有效性方面)。此外，传统的治疗可能显示出副作用(例如低血糖症或体重增加)增加的风险，其可能会损害其功效及可接受性。因此，对于许多患者而言，尽管进行了治疗，这些现有的药物疗法导致代谢控制的进行性恶化，并且特别是尽管经过长期治疗后不能充分地控制代谢状态，且因此不能实现和维持进展的或晚期的II型糖尿病(包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的血糖控制。因此，尽管高血糖症的强化治疗可降低慢性损伤的发生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治疗，部分地因为常规抗高血糖药物疗法的长期有效性、耐受性和给药不便性的限制。 治疗失败的高发生率是II型糖尿病患者中与长期高血糖症相关的并发症或慢性损害(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变或脑血管或心血管并发症，例如心肌梗塞、中风或死亡)发生率高的主要因素。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)中常规使用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和a-葡萄糖苷酶抑制剂。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始或追加)组合疗法)中常规使用的非口服(通常注射的)抗糖尿病药物包括但不限于GLP-I或GLP-I类似物，和胰岛素或胰岛素类似物。然而，这些常规抗糖尿病药物或抗高血糖药物的使用可引起多种不良反应。例如二甲双胍可引起乳酸性酸中毒或胃肠副作用；磺酰脲、列奈和胰岛素或胰岛素类似物可引起低血糖症和体重增加；噻唑烷二酮可引起水肿、骨折、体重增加和心力衰竭/心脏作用；且a -葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-I或GLP-I类似物可引起胃肠不良反应(例如消化不良、肠胃胀气或腹泻或者恶心或呕吐)。因此，本领域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病药物疗法。此外，在II型糖尿病的疗法中，需要有效地治疗病症，并避免病症本身所存在的并发症，以及延迟疾病进展。此外，在II型糖尿病的疗法中，需要持续改善糖尿病表型、血糖和/或代谢控制、和/或(血液)葡萄糖性质(优选长期和/或在慢性治疗期间)。另外，抗糖尿病药物治疗不仅需要预防在糖尿病进展阶段中常见的长期并发症，也需要成为患有并发症(例如肾受损)或处于出现该并发症的风险的糖尿病患者的治疗选择。此外，需要防止或减少与常规抗糖尿病药物疗法相关的不良反应。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，也已知为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其导致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白从N末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-I在内的生物活性肽的血浆浓度，并且被视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途公开于以下文献中W0 2002/068420、WO2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750, WO 2005/085246、WO 2006/027204, WO2006/029769, W02007/014886 ；W0 2004/050658、WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO2005/097798；W0 2006/068163, WO 2007/071738、WO 2008/017670 ；W0 2007/128721, WO2007/128724、WO 2 007/128761 或 WO 2009/121945。本发明含义内的长效胰岛素是指通常在约I至6小时内开始起效且通常有效长达24小时或24小时以上(例如长达36小时)的胰岛素或胰岛素类似物的制剂。长效胰岛素通常提供连续浓度的胰岛素活性(长达24至36小时)且通常在约8至12小时、有时更长时间之后以最大强度(平坦作用性质)起作用。长效胰岛素通常在早晨或就寝之前给药。长效胰岛素的实例可包括但不限于作为胰岛素类似物的甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素(insulindegludec)，以及作为配方用于缓慢吸收的常规人胰岛素的特慢胰岛素(ultralente insulin)。长效胰岛素适于提供与饮食胰岛素要求不同的基础胰岛素要求(例如控制高血糖症)。长效胰岛素通常可每天两次或一次、每周三次以上至每周一次(超长效胰岛素)范围内给药。胰岛素的给药途径可包括但不限于侵入性递送(例如通过肠胃外途径，优选通过皮下注射)或非侵入性递送(例如通过口服、含服/舌下、肺部、鼻内或经皮(例如通过离子导入疗法、超声波电渗法或囊泡载体)途径)，其中优选可皮下注射的长效胰岛素。在一个实施方式中，本发明的长效胰岛素是指本领域中已知的任何基础胰岛素，优选具有基础释放性质的胰岛素。基础释放性质是指胰岛素或胰岛素类似物自制剂释放至患者全身循环的动力学、量及速率。在患者平均血浆胰岛素含量对比时间的图中，基础释放性质通常具有最小峰(通常称为“无峰性质”或“平坦性质”)，且长期缓慢连续地释放胰岛素。在另一个实施方式中，长效胰岛素为人胰岛素的酰化衍生物。酰化的胰岛素衍生物可为其中亲脂性基团连接至B29位的赖氨酸残基的胰岛素衍生物。市售产品为1^^_0丨川,，其包含1^^290￡-十四酰基)去(B30)人胰岛素(参见地特胰岛素)。另一个实例为NEB29-(Na-( -羧基十五酰基)-L-y_谷氨酰基)去(B30)人胰岛素(参见德谷胰岛素)。在另一个实施方式中，长效胰岛素为包含例如Arg的带正电荷的氨基酸连接至B链的C末端的胰岛素。市售产品为I .anhis:;.其包含GlyA21、ArgB31、ArgB32人胰岛素(参见甘精胰岛素)。甘精胰岛素(由Sanofi-Aventis以LANTUS 销售)已批准及销售用于每天一次皮下给药。甘精胰岛素提供持续24小时的相对恒定的降葡萄糖活性且可在一天中的任何时间给药，只要其在每天的同一时间给药。地特胰岛素(由Novo Nordisk销售)已批准及销售用于每天两次或每天一次、优选随晚餐或在就寝时皮下给药。德谷胰岛素(NN1250)为中性、可溶性超长效胰岛素，作用持续时间在24小时以上。德谷胰岛素具有极平坦、可预测且平滑的作用性质。其用于每天皮下给药一次或一次以下(例如一周三次)。另外，长效胰岛素的其它实例可包括但不限于，
-用高分子量聚(乙二醇)衍生物进行聚乙二醇化(PEGylated)的赖脯胰岛素(insulin lispro)，尤其如WO 2009/152128 (其公开内容并入本文中)中所公开，例如式P-[(A)-(B)]的聚乙二醇化的赖脯胰岛素化合物或其药学上可接受的盐，其中A为赖脯胰岛素的A链，B为赖脯胰岛素的B链，且P为分子量在约17. 5kDa至约40kDa范围内的PEG，且其中A及B适当交联且P通过氨基甲酸酯共价键连接至B的28位的赖氨酸的e氨基；-酰胺化甘精胰岛素，尤其呈61/2141^3141^32-順2人胰岛素(甘精胰岛素酰胺，即甘精胰岛素的B链的C末端经酰胺化)形式，如W02008/006496或WO 2008/006496 (其公开内容并入本文中)中所公开；-1^#^-石胆酰基-￥-6111)去(B30)人胰岛素或Neb29-O-羧基十五酰基-Y _氨基_ 丁酸基去(B30)人膜岛素；或-酰胺化胰岛素类似物，如WO2009/087082(其公开内容并入本文中)中所公开，尤其选自权利要求14的那些，或如WO 2009/087081(其公开内容并入本文中)中所公开， 尤其选自权利要求16的那些。长效胰岛素类似物通常作为基础抗糖尿病治疗给予II型糖尿病、I型糖尿病或成年发作型潜伏性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes withonset in adults ；LADA)患者，以控制不摄入食物时的血糖。如上文所提及，此类型的胰岛素提供长达36小时的连续浓度的胰岛素活性。长效胰岛素在约8至12小时后发挥最大强度。由于其优势，所以认为用这些胰岛素类似物治疗可产生有益作用，例如较少低血糖症、较少体重增加或更佳的代谢控制，从而可能产生较少晚期糖尿病并发症，例如关于眼睛、肾脏或足的问题及心肌梗塞、中风或死亡。DPP-4抑制剂为一大类抗糖尿病药，然而也通过胰岛素增加机理起效，并受限于对触发内源性胰岛素分泌仍起作用的P细胞。在食物摄入期间DPP-4抑制剂通过GLP-I增加及后续机理降低升糖素浓度且降低餐后葡萄糖峰值。由此，该两种原理的组合为控制有效的空腹及餐后葡萄糖浓度的有利方法。此外，通过互补作用方式，可达成葡萄糖耐受性改善、代谢(血糖)状态改善和/或持续功效，和/或维持较长时间。利格列汀(Linagliptin)为经证明可每天、每隔一天或甚至更长时间给药一次的优良药代动力学性质(例如半衰期长达72小时，化学计量可逆结合至DPP-4蛋白)的唯一 DPP-4抑制剂。另夕卜，各种DPP-4底物(例如SDF-I、BNP)已显示在抑制DPP-4后具有增加的半衰期及作用，且因此对心血管结果可能具有额外益处。因此，认为根据本发明利格列汀与胰岛素的组合会进一步减少晚期大血管并发症。在糖尿病治疗的监测当中，血红蛋白B链的非酶催化糖基化产物HbAlc的值异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖浓度和红细胞的半衰期，因此在“血糖记忆”的意义上HbAlc反映了前面4-12周的平均血糖浓度。通过长时间的更为强化的糖尿病治疗而很好地控制HbAlc水平的糖尿病患者(即样品总血红蛋白小于6. 5%)，更好地防止了糖尿病性微血管病的发生。现有的糖尿病治疗可以使糖尿病患者的HbAlc水平平均改善I. 0 - I. 5%。这样的HbAlc水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbAlc水平达到所需的目标范围，即小于7. 0%、优选小于6. 5%、且更优选小于6%。在本发明的含义中，血糖控制不充分或不足具体是指患者显示HbAlc值高于
6.5%、特别是高于7. 0%，更优选高于7. 5%、特别是高于8%的情况。血糖控制不充分或不足的患者的实施方式包括但不限于具有7. 5至10%之间(或者在另一个实施方式中为7. 5至11%之间)的HbAlc值的患者。不充分控制的患者的一个具体的子实施方式是指血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9%的HbAlc值的患者。在血糖控制中，除了 HbAlc水平的改善，向II型糖尿病患者推荐的其它治疗目标是使空腹血浆葡萄糖(FPG)和餐后血浆葡萄糖(PPG)水平改善至正常水平或尽可能地正常。推荐的所需目标范围是餐前(空腹)血浆葡萄糖为70-130mg/dL(或90-130mg/dL)或小于110mg/dL，餐后2小时血浆葡萄糖小于180mg/dL或小于140mg/dL。 在一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的患者)。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于未使用药物的患者。在另一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病药物疗法治疗失效的患者)，例如经一种、两种或多种如本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-I或GLP-I类似物、胰 岛素或胰岛素类似物或a-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)疗法而血糖控制仍然不足的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/ a -葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于经治疗的患者，例如经本文提及的常规口服和/或非口服抗糖尿病药的单一或二重或三重组合药物治疗的患者。在本发明含义内，糖尿病患者的另一个实施方式是指不适合二甲双胍治疗的患者，其包括-二甲双胍治疗禁忌的患者，例如患有一种或多种标签标示的对二甲双胍有治疗禁忌症的患者，例如，患有至少一种选自以下禁忌症的患者肾病、肾功能受损或肾功能不全(例如，如当地批准的二甲双胍的产品信息所示)，脱水，不稳定性或急性充血性心力衰竭，急性或慢性代谢性酸中毒，以及遗传性半乳糖不耐症；以及-遭受一种或多种因二甲双胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其为与二甲双胍有关的肠胃副作用，例如，遭受至少一种选自以下肠胃副作用的患者恶心，呕吐，腹泻，肠积气，以及严重的腹部不适。可接受本发明治疗的糖尿病患者的另一个实施方式可包括但不限于正常二甲双胍治疗不适当的那些糖尿病患者，例如由于对二甲双胍的耐受性降低、不耐受或禁忌症或由于肾功能(轻度)受损/降低(包括年长患者，例如>60至65年龄)而需要降低二甲双胍治疗剂量的那些糖尿病患者。在本发明含义内，糖尿病患者的另一个实施方式是指患有肾病、肾功能障碍或肾功能不全或受损(包括轻度、中度及重度肾受损)，例如建议为升高的血清肌酸酐浓度(例如，血清肌酸酐浓度超出其年龄正常上限，例如，男性彡130-150 iimol/1，或彡I. 5mg/dl (彡136umol/l)及女性彡I. 4mg/dl ( ^ 124umol/l))或肌酸酐清除率异常(例如，肾小球滤过率(GFR) ^ 30-60ml/min)的患者。在此情形中，对于更详细实例，轻度肾受损可例如由50至80ml/min的肌酐清除率(大致对应于男性中< I. 7mg/dL及女性中< I. 5mg/dL的血清肌酸含量)表示；中度肾受损可例如由30至50ml/min的肌酐清除率(大致对应于男性中>1. 7至彡3. Omg/dL及女性中>1. 5至彡2. 5mg/dL的血清肌酐含量)表示；且重度肾受损可例如由<30ml/min的肌酐清除率(大致对应于男性中>3. Omg/dL及女性中>2. 5mg/dL的血清肌酐含量)表示 。患有末期肾病的患者需要透析(例如血液透析或腹膜透析)。对于其它更详细实例，患有肾病、肾功能不全或肾受损的患者包括患有慢性肾功能不全或损伤的患者，其可根据肾小球过滤率(GFR，ml/min/l. 73m2)分成5个疾病期1期特征为正常GFR ^ 90加持续白蛋白尿或已知结构或遗传性肾病；2期特征为GFR轻度降低(GFR 60至89)，描述轻度肾受损；3期特征为GFR中度降低(GFR 30至59)，描述中度肾受损；4期特征为GFR严重降低(GFR 15至29)，描述重度肾受损；以及最终5期特征为需要透析或GFR〈15，描述确定肾衰竭(末期肾病，ESRD)。本发明含义内的糖尿病患者的另一个实施方式是指具有肾并发症或有出现肾并发症风险的II型糖尿病患者，肾并发症例如糖尿病肾病(包括慢性及进行性肾功能不全、白蛋白尿、蛋白尿、体内液体潴留(水肿)和/或高血压)。在另一个实施方式中，本发明的患者可包括具体或不具有肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者。在本发明的范围内，现已发现一些如本文所定义的DPP-4抑制剂以及如本文所定义的这些DPP-4抑制剂及长效胰岛素(例如甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素)的本发明的药物组合、组合物或组合用途具有使其适用于本发明的目的和/或满足一种或多种上述需要的性质。因此，本发明涉及一种组合，其包含各如自本文所定义的具体DPP-4抑制剂(尤其BI 1356)及长效胰岛素(例如甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素)，尤其用于在本文所述的治疗中同时、单独或依次使用。本发明还涉及各自如本文所定义的具体DPP-4抑制剂(尤其BI 1356)与长效胰岛素(例如甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素)的组合，其用于本文所述的治疗。本发明还涉及治疗和/或预防代谢疾病、尤其II型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，该方法包括向需要其的患者(尤其人患者)，例如如本文所述的患者组合(例如同时、单独或依次)给药有效量的如本文所定义的长效胰岛素(例如甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素)及有效量的如本文所定义的DPP-4抑制剂。本发明还涉及以下方法中的至少一者在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中，-预防以下代谢障碍或疾病、减缓该代谢障碍或疾病的进展、延迟或治疗该代谢障碍或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后闻血糖症、吸收后血糖症、超重、肥胖、血脂异常、闻脂血症、闻胆固醇血症、闻甘油三酯血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征；-改善和/或维持血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ；-预防、减缓、延迟或逆转糖尿病前期、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病；-预防以下糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟或治疗该糖尿病并发症，如微血管及大血管疾病，如肾病、微量或大量蛋白尿(micro-or macroalbuminuria)、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、学习或记忆受损、神经退化性或认知疾病、心血管或脑 血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能异常、心肌梗塞、急性冠心病、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失调、血管再狭窄和/或中风；-降低体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内(intra-myocelular)脂肪或预防体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪增加或促进体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪降低；-预防、减缓、延迟或治疗胰腺P细胞的退化和/或胰腺P细胞功能的减退和/或改善、保持和/或恢复胰腺3细胞的功能和/或刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功倉泛;-预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪变性(hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和/或肝纤维化(例如预防、减缓进展、延迟、减弱、治疗或逆转肝脂肪变性、肝炎和/或肝脏脂肪异常蓄积)；-预防、延迟或治疗对常用抗糖尿病单一或组合治疗无效的II型糖尿病、减缓其进展；-达到降低为了充分治疗效果所需的常用抗糖尿病药物的剂量；-降低与常用抗糖尿病药物有关的不良反应(例如低血糖或体重增加)的风险；和/或-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；该方法包括组合(例如同时、单独或依次)给药如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的长效胰岛素。本发明还涉及如本文所定义的具体DPP-4抑制剂(尤其BI 1356)，其用于在本文所述的治疗中皮下或经皮使用。本发明还涉及治疗和/或预防代谢疾病、尤其II型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，该方法包括向需要其的患者(尤其人患者)(例如本文所述的患者)给药有效量的如本文所定义的DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种如本文所述的其它治疗剂组合，其中通过肠胃外，例如皮下或经皮途径给药DPP-4抑制剂及任选地一种或多种其它治疗剂。本发明还涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂的用途，其用于制备药物组合物，供经皮下给药，用于治疗和/或预防代谢疾病、病症或病症，例如本文所述的代谢疾病、病症或病症，尤其II型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)。本发明还涉及以下至少一种方法在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中，-预防以下代谢障碍或疾病、减缓该代谢障碍或疾病的进展、延迟或治疗该代谢障碍或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后闻血糖症、吸收后血糖症、超重、肥胖、血脂异常、闻脂血症、闻胆固醇血症、闻甘油三酯血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征；-改善和/或维持血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖 基化血红蛋白HbAlc ；-预防、减缓、延迟或逆转糖尿病前期、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病；-预防以下糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟或治疗该糖尿病并发症，如微血管及大血管疾病，如肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、学习或记忆受损、神经退化性或认知疾病、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能异常、心肌梗塞、急性冠心病、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失调、血管再狭窄和/或中风；-降低体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪或预防体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪增加或促进体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪降低；-预防、减缓、延迟或治疗胰腺P细胞的退化和/或胰腺P细胞功能的减退和/或改善、保持和/或恢复胰腺3细胞的功能和/或刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功倉泛;-预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如预防、减缓进展、延迟、减弱、治疗或逆转肝脂肪变性、肝炎和/或肝脏脂肪异常蓄积)；-预防、延迟或治疗对常用抗糖尿病单一或组合治疗无效的II型糖尿病、减缓其进展；-达到降低为了充分治疗效果所需的常用抗糖尿病药物的剂量；-降低与常用抗糖尿病药物有关的不良反应(例如低血糖或体重增加)的风险；和/或-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；该方法包括肠胃外、优选皮下或经皮给药如本文所定义的DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种如本文所定义的其它治疗剂组合。此外，本发明涉及本发明的组合，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的长效胰岛素，其用于向需要其的患者肠胃外、尤其皮下或经皮给药这些活性组分中的一种或两种。此外，本发明涉及本发明的药物组合物,其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂，如本文所定义的长效胰岛素，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，该组合物用于例如通过注射皮下给药需要其的患者。另外，本发明涉及本发明的组合，其包含用于治疗和/或预防(包括减缓进展或延迟发作)如本文所定义的代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病或其相关病症，包括 糖尿病并发症)的如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的长效胰岛素，任选地与一种或多种如本文所述的其它治疗剂组合。另外，本发明涉及包含如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的长效胰岛素的本发明组合的用途，其用于制备用于如上文或下文中所述的治疗方法中的药物。另外，本发明涉及包含如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的长效胰岛素的本发明的组合，其用于如上文或下文中所述的治疗方法中。另外，本发明涉及治疗和/或预防(包括减缓进展或延迟发作)代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)或其相关病症(包括糖尿病并发症)的方法，该方法包括向需要其的患者(例如如本文所述的患者)给药包含如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的长效胰岛素的本发明的组合。另外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于如上文或下文中所述的方法中，该方法包括向患者给药DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它活性物质(例如其可选自本文所提及者，例如二甲双胍或吡格列酮)组合，与如本文所定义的长效胰岛素的组合(例如单独、同时或依次)。另外，本发明涉及如本文所定义的长效胰岛素，其用于如上文或下文中所述的方法中，该方法包括向患者给药长效胰岛素，任选地与一种或多种其它活性物质(例如其可选自本文所提及者，例如二甲双胍或吡格列酮)组合，与如本文所定义的DPP-4抑制剂的组合(例如单独、同时或依次)。另外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂在制备用于与如本文所定义的长效胰岛素组合以治疗和/或预防(包括减缓进展或延迟发作)代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)及其相关病症(包括糖尿病并发症)的药物中的用途。另外，本发明涉及如本文所定义的长效胰岛素在制备用于与如本文所定义的DPP-4抑制剂组合以治疗或/或预防(包括减缓进展或延迟发作)代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)或其相关病症(包括糖尿病并发症)的药物中的用途。另外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它活性物质(例如二甲双胍或吡格列酮)组合在制备用于与如本文所定义的长效胰岛素组合以治疗或/或预防(包括减缓进展或延迟发作)代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)或其相关病症(包括糖尿病并发症)的药物中的用途。另外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中进行本发明的组合治疗。另外，本发明涉及如本文所定义的长效胰岛素，其用于在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中进行本发明的组合治疗。另外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其任选地与一种或多种其它活性物质(例如二甲双胍或吡格列酮)组合，用于在需要其的患者中进行本发明的组合治疗。另外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于如上文或下文中所述的方法中，该方法包括向患者给药DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它活性物质(例如其可选自本文所提及者，例如二甲双胍或吡格列酮)组合。此外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于预防、延迟或治疗与如本文所定义的长效胰岛素治疗相关的体重增加、降低其风险、减缓其进展的方法中，该方法优选包含向患者(例如具有或不具有肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)给药DPP-4抑制剂及长效胰岛素。此外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于预防、延迟或治疗可以与用如本文所定义的长效胰岛素治疗相关的体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细 胞内脂肪增加、降低其风险、减缓其进展的方法中，该方法优选包含向患者(例如有或无肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)给药DPP-4抑制剂及长效胰岛素。此外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于改善可以与用如本文所定义的长效胰岛素治疗相关的身体脂肪组成和/或肥胖参数的方法中，该方法优选包含向患者(例如有或无肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)给药DPP-4抑制剂及长效胰岛素。此外，本发明涉及各如本文所定义的DPP-4抑制剂及长效胰岛素，其用于改善糖尿病表型、改善血糖和/或代谢控制、改善(血液)葡萄糖性质(例如改善空腹和/或餐后血糖含量的控制)和/或改善升糖素抑制(例如长期和/或在慢性治疗期间)的方法中，该方法优选包含向患者(例如有或无肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)给药DPP-4抑制剂及长效胰岛素。此外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于节约或降低有效和/或安全治疗性处理所需的如本文所定义的长效胰岛素的量的方法中，该方法包括向患者(例如有或无肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)给药DPP-4抑制剂及长
效胰岛素。此外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于如本文所述的治疗或预防方法中，该用途包含将DPP-4抑制剂添加至单独或与一种或多种其它抗糖尿病药物(例如选自二甲双胍、吡格列酮及磺酰脲)组合的如本文所定义的长效胰岛素中，例如以改善用胰岛素单独或与一种或多种其它抗糖尿病药物(例如选自二甲双胍、吡格列酮及磺酰脲)组合控制可能不当的患者(例如有或无肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制。此外，本发明涉及各如本文所定义的DPP-4抑制剂及长效胰岛素，其用于如本文所述的治疗或预防方法中，该用途包含将DPP-4抑制剂及长效胰岛素添加至一种或多种其它抗糖尿病药物(例如选自二甲双胍、吡格列酮及磺酰脲)中，例如以改善用一种或多种其它抗糖尿病药物(例如选自二甲双胍、吡格列酮及磺酰脲)控制可能不当的患者(例如有或无肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制。此外，本发明涉及如本文所定义的长效胰岛素，其用于如本文所述的治疗或预防方法中，该用途包含将长效胰岛素添加至单独或与一种或多种其它抗糖尿病药物(例如选自二甲双胍、吡格列酮及磺酰脲)组合的如本文所定义的DPP-4抑制剂中，例如以改善用DPP-4抑制剂单独或与一种或多种其它抗糖尿病药物(例如选自二甲双胍、吡格列酮及磺酰脲)组合控制可能不当的患者(例如有或无肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制。此外，本发明涉及组合或组合物，其包含用于如本文所述的治疗和/或预防的各如本文所定义的DPP-4抑制剂及长效胰岛素，任选地与一种或多种其它治疗剂组合。此外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂在具有或不具有二甲双胍和/或吡格列酮时与如本文所定义的长效胰岛素的组合，其用于如本文所述的治疗性或预防性用途。此外，本发明涉及如本文所定义的DPP-4抑制剂与如本文所定义的长效胰岛素在具有或不具有二甲双胍时的组合，其用于如本文所述的治疗或预防方法中。 根据上下文的说明(包括实施例及权利要求)，本发明的其它方面对本领域技术人员将变得显而易见。本发明的方面，尤其药物化合物、组合物、组合、方法及用途是指如上下文所定义的DPP-4抑制剂和/或长效胰岛素。在本发明含义内的DPP-4抑制剂包括但不限于任一上下文所述的那些DPP-4抑制剂，尤其具有口服和/或皮下活性的DPP-4抑制剂。本发明的一个实施方式涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防II型糖尿病患者的代谢疾病(尤其为II型糖尿病)，其中所述患者还患有肾病、肾功能障碍或肾受损，特别地其特征在于所述DPP-4抑制剂给予该患者的剂量与给予正常肾功能的患者的剂量相同，因此例如所述DPP-4抑制剂并不需要为肾功能受损者下调剂量。例如，根据本发明的DPP-4抑制剂(尤其适合肾功能受损患者)可为以下口服DPP-4抑制剂其及其活性代谢产物优选具有相对宽(如约>100倍)的治疗窗口和/或尤其为主要通过肝代谢或胆分泌(优选不向肾脏增加额外负担)而消除。在更详细的实例中，根据本发明的DPP-4抑制剂(尤其为适合肾功能受损患者)可为以下的口服DPP-4抑制剂其具有相对宽(如约>100倍)的治疗窗口(优选安全性质可与安慰剂相比)和/或符合一种或多种下列药代动力学特性(优选在其治疗口服剂量)-所述DPP-4抑制剂基本上或主要经肝排泄(例如，>80%或甚至>90%所给予的口服剂量)，和/或其中肾排泄基本上不代表消除途径或仅代表次要消除途径(例如，〈10%、优选〈7%所给予的口服剂量，例如根据放射性标记碳(14C)物质口服剂量的消除测量)；-所述DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排泄(例如，在口服服用放射性标记碳(14C)物质后，尿及粪便中所排泄放射性平均为>70%或>80%或优选90%)，和/或其非实质地或仅有一小部分(例如，<30%或〈20%或优选10%)经新陈代谢消除；-所述DPP-4抑制剂的(主要)代谢产物在药理上无活性。例如，主要代谢产物不结合至目标酶DPP-4，且任选地与母体化合物相比，其快速消除(例如，代谢产物的终末半衰期< 20小时或优选<约16小时，例如15. 9小时)。在一个实施方式中，具有3-氨基-哌啶-I-基取代基的DPP-4抑制剂在血浆中的(主要)代谢产物(其可为无药理学活性的)为以下衍生物其中3-氨基-哌啶-I-基部分的氨基被羟基置换，形成3-羟基-哌啶-I-基部分(例如，3- (S)-羟基-哌啶-I-基部分，其通过手性中心的构型翻转形成)。本发明的DPP-4抑制剂的其它特性可为以下的一种或多种快速达到稳态(例如，在用治疗口服剂量治疗的第二天与第五天间达到稳态血浆浓度(>90%的稳态血浆浓度))、很少蓄积(例如，在治疗口服剂量下平均蓄积比RA，AU。< I. 4)，和/或保持DPP-4抑制的长效作用(优选在每天使用一次时)，(例如，在治疗口服剂量水平具有几乎完全(>90%)DPP-4抑制、在每天一次摄取治疗口服药物剂量后经24小时时间间隔有>80%抑制)、在治疗剂量水平餐后2小时血糖波动显着降低达> 80%(在治疗的第一天时即已达到此降低)，且在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的1%且在稳态下增加至不超过约3-6%。因此，例如，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂具有主要非肾脏排出途径，即所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分(例如，〈10%、优选〈7%，例 如约5%的所给予的口服剂量，优选口服治疗剂量)经肾排泄(例如根据放射性标记碳(14C)物质口服剂量的消除测量)。此外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂基本上或主要经肝或粪便排泄(例如根据放射性标记碳(14C)物质口服剂量的消除测量)。此外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排泄(例如，在口服给予放射性标记碳(14C)物质后，尿及粪便中所排泄的放射性平均为>70%或>80%或优选90%)，所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分经新陈代谢消除，和/或所述DPP-4抑制剂的主要代谢产物在药理上无活性或具有相对较宽治疗窗。另外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂不显著损伤伴有慢性肾功能不全(例如轻度、中度或重度肾受损或末期肾病)的II型糖尿病患者的肾小球和/或肾小管功能，和/或患有轻度或中度肾受损的II型糖尿病患者的血浆中的所述DPP-4抑制剂最低含量与肾功能正常的患者中的含量相当，和/或所述DPP-4抑制剂不需要为伴有慢性肾功能受损(例如轻度、中度或重度肾受损或末期肾病，优选与肾受损阶段无关)的II型糖尿病患者调整剂量。另外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂在以下剂量时提供最低有效剂量在药物浓度波谷(最后给药24小时后)时，在>80%的患者中产生>50%的DPP-4活性抑制的剂量，和/或所述DPP-4抑制剂在以下剂量时提供完全有效剂量在药物浓度波谷(最后给药24小时后)时，在>80%的患者中产生>80%的DPP-4活性抑制的剂量。此外，本发明DPP-4抑制剂的特征可在于适用于确诊患有肾受损和/或有出现肾并发症风险的II型糖尿病患者，例如患有糖尿病肾病(包括慢性及进行性肾功能不全、白蛋白尿、蛋白尿、体内液体潴留(水肿)和/或高血压)或有糖尿病性肾病风险的患者。在第一个实施方式(实施方式A)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂为以下DPP-4抑制剂中的任一种式(I)
权利要求
1.组合，其包含 长效胰岛素及DPP-4抑制剂，所述DPP-4抑制剂优选为利格列汀， 其用于在治疗上单独、依次或同时使用活性组分。
2.如权利要求I的组合，其中所述长效胰岛素为基础胰岛素，其优选选自地特胰岛素、甘精胰岛素及德谷胰岛素。
3.如权利要求I或2的组合，其中所述长效胰岛素及所述DPP-4抑制剂各自以单独剂型存在。
4.如权利要求I或3的组合，其中所述长效胰岛素及所述DPP-4抑制剂以相同剂型存在。
5.如权利要求1-4中任一项的组合，其中所述DPP-4抑制剂用于口服给药。
6.如权利要求1-4中任一项的组合，其中所述DPP-4抑制剂用于皮下或经皮给药。
7.如权利要求1-6中任一项的组合，其中所述长效胰岛素用于皮下或经皮给药。
8.如权利要求1-7中任一项的组合，其中两种活性组分均用于皮下给药。
9.如权利要求1-8中任一项的组合，其中所述长效胰岛素及所述DPP-4抑制剂包含在药物组合物中，以用于皮下注射给药。
10.如权利要求1-9中任一项的组合，其还包含一种或多种其它治疗剂，例如二甲双胍或吡格列酮。
11.如权利要求1-10中任一项的组合，其用于一种或多种以下方法中 -预防代谢障碍或疾病、减缓该代谢障碍或疾病的进展、延迟或治疗该代谢障碍或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后闻血糖症、吸收后血糖症、超重、肥胖、血脂异常、闻脂血症、闻胆固醇血症、闻甘油二酷血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征； -改善和/或维持血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ； -预防、减缓、延迟或逆转糖尿病前期、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病； -预防糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟或治疗该糖尿病并发症，如微血管及大血管疾病，如肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、学习或记忆受损、神经退化性或认知疾病、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃瘍、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能异常、心肌梗塞、急性冠心病、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失调、血管再狭窄和/或中风； -降低体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪或预防体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪增加或促进体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪降低； -预防、减缓、延迟或治疗胰腺P细胞的退化和/或胰腺P细胞功能的减退和/或改善、保持和/或恢复胰腺P细胞的功能和/或刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能； -预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化，例如预防、减缓进展、延迟、减弱、治疗或逆转肝脂肪变性、(肝)炎和/或肝脏脂肪异常蓄积； -预防、延迟或治疗对常用抗糖尿病单一或组合治疗无效的II型糖尿病、减缓其进展； -达到降低为了充分治疗效果所需的常用抗糖尿病药物的剂量； -降低与常用抗糖尿病药物有关的不良反应的风险，例如低血糖或体重增加；和/或 -保持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
12.如权利要求1-11中任一项的组合，其用于为需要其的患者，优选II型糖尿病患者，改善和/或维持控制空腹及餐后葡萄糖浓度的方法中。
13.如权利要求1-12中任一项的组合，其用于预防、减轻、减弱或治疗糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作的方法中，例如微血管或大血管糖尿病并发症或血管病变。
14.如权利要求1-13中任一项的组合，其用于治疗患有肾受损或肾并发症，例如糖尿病肾病，或有此风险的患者，优选II型糖尿病患者。
15.如权利要求1-14中任一项的组合，其用于治疗或预防被诊断为I型糖尿病、LADA或II型糖尿病的患者。
16.如权利要求1-15中任一项的组合，其用于达到降低为了充分治疗效果所需的胰岛素的剂量的方法。
17.如权利要求1-16中任一项的组合，其用于降低与胰岛素治疗有关的低血糖和/或体重增加的方法。
18.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，用于治疗II型糖尿病的方法中，所述方法包括给药(例如单独、依次或同时给药)所述DPP-4抑制剂、选自地特胰岛素、甘精胰岛素及德谷胰岛素的长效胰岛素，以及任选地一种或多种其它治疗剂，例如二甲双胍或吡格列酮。
19.长效基础胰岛素，其优选选自地特胰岛素、甘精胰岛素及德谷胰岛素，用于治疗II型糖尿病的方法中，所述方法包括给药(例如单独、依次或同时给药)所述长效基础胰岛素、DPP-4抑制剂利格列汀，以及任选地一种或多种其它治疗剂，例如二甲双胍或吡格列酮。
20.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，其用于在II型糖尿病的治疗中皮下或经皮给药，例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次。
21.药物组合物，其优选用于皮下或经皮给药，其包含 a)DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，以及任选地， b)长效基础胰岛素，其优选选自地特胰岛素、甘精胰岛素及德谷胰岛素， 以及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及治疗和/或预防代谢疾病的方法，该方法包括组合给药DPP-4抑制剂及长效胰岛素。本发明还涉及用于皮下或经皮使用的DPP-4抑制剂。
文档编号A61K31/155GK102971005SQ201180031141
公开日2013年3月13日 申请日期2011年6月22日 优先权日2010年6月24日
发明者T.克莱因, M.马克, L.托马斯 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司