专利名称：治疗肿瘤形成的免疫原性组合物及方法
治疗肿瘤形成的免疫原性组合物及方法相关申请的交叉引用本申请主张在2010年4月27日提交的美国临时申请案US61/328，471的优先权，该临时申请案的整体 内容通过弓I用并入本文。联邦政府资助的研究下取得发明权的声明本工作由来自国家卫生院的资助支持，资助号为NIHK23-DE018464-02。政府享有本发明的部分权利。
背景技术：
设计为分泌GM-CSF且经致命辐射的肿瘤细胞疫苗(GVAX)，在各种黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌以及头颈鳞状细胞癌的模型中显示有希望的的疗效，但由于多个免疫学检验点封锁(immunological checkpoint blockade),GVAX作为单一治疗剂对于重症患者的临床疗效似乎不佳。最近发现，对于重症抗激素性前列腺癌的第III期测试，GVAX具有不确定的功效。过去的免疫治疗方案往往设计为主要刺激肿瘤特异性宿主免疫响应，而无法克服肿瘤造成免疫逃避(immune evasion)的关键机制，已经成为该方案的主要限制。众多用于递减抗肿瘤免疫响应的定义机制中，已经假定T调节细胞(Treg)、骨髓源性抑制细胞及耐受性树突细胞(tolerizing dendriticcells, DCs)为能阻止成功的免疫治疗的负调节剂。某些这种免疫逃避检验点途径的一个下游后果为免疫系统输入臂中活化的抗原提呈细胞(antigen presenting cells, APCs)数目受限。需要能克服肿瘤细胞造成的免疫逃避关键机制的改良肿瘤细胞疫苗。
发明内容
如下所述，本发明的通常特征在于免疫原性组合物，包括表达与至少一种TLR促效剂配伍的细胞因子(GM-CSF)的赘生性细胞，以及使用该组合物诱发或提升免疫响应的方法。—方面，本发明的通常特征在于，一种免疫原性组合物，含有一种或多种表达重组免疫激活细胞因子之增殖机能不全的基因改造赘生性细胞，以及至少一种Toll样受体(TLR)促效剂。另一方面，本发明的通常特征在于，一种改善对象体内肿瘤形成的疫苗，该疫苗含有在药学可接受的赋形剂中有效量的表达重组免疫激活细胞因子之增殖机能不全的赘生性细胞，和有效量的外源性Toll样受体(TLR)促效剂。又一方面，本发明的通常特征在于，一种在具有肿瘤形成或具有肿瘤形成发展潜力的对象体内诱发赘生性细胞抗原特异性免疫响应的方法，该方法涉及向对象给药有效量的免疫原性组合物，该组合物含有一种或多种表达重组免疫激活细胞因子之增殖机能不全的赘生性细胞，且包括其量足以在所述对象体内诱发赘生性细胞抗原特异性免疫响应的外源性Toll样受体(TLR)促效剂。再一方面，本发明的通常特征在于一种包括编码GM-CSF的表达载体之增殖机能不全的赘生性细胞，包括，以及至少一种TLR促效剂。又一方面，本发明的通常特征在于，一种在具有肿瘤形成或具有肿瘤形成发展潜力的对象体内治疗或预防肿瘤形成的方法，该方法包括向对象给药有效量的本文所揭示的免疫原性组合物或疫苗，其量足以在所述对象体内诱发赘生性细胞抗原特异性免疫响应，从而治疗该对象。又一方面，本发明的通常特征在于，一种在具有肿瘤形成的对象体内治疗或预防肿瘤进展或转移的方法，该方法包括向对象给药有效量的本文所揭示的任何免疫原性组合物或疫苗，从而治疗或预防该对象体内的肿瘤进展或转移。又一方面，本发明的通常特征在于，一种治疗对象体内已建立的肿瘤或预防对象体内肿瘤形成的方法，该方法包括向对象给药有效量的本文所揭示的任何免疫原性组合物或疫苗，从而治疗该 对象体内已建立的肿瘤或预防对象体内的肿瘤形成。又一方面，本发明的通常特征在于，一种在具有微转移或病变残存的对象体内治疗微转移或病变残存的方法，该方法包括向对象给药有效量的本文所揭示的任何免疫原性组合物或疫苗，从而治疗该对象体内的微转移或病变残存。又一方面，本发明的通常特征在于，一种免疫化对象的方法，该方法包括向对象给药本文所揭示的任何免疫原性组合物或疫苗。又一方面，本发明的通常特征在于，一种用于治疗肿瘤形成的药物组合物，包括有效量的本文所揭示的任何免疫原性组合物或疫苗，以及药学可接受的赋形剂。又一方面，本发明的通常特征在于，一种用于治疗肿瘤形成的试剂盒，该试剂盒包括有效量的本文所揭示的任何免疫原性组合物或疫苗，和以本文所揭示的任何方法使用该试剂盒的说明书。又一方面，本发明的通常特征在于，一种治疗或预防对象体内宫颈癌的方法，该方法包括向对象给药有效量的本文所揭示的任何免疫原性组合物或疫苗，从而治疗或预防该对象体内的宫颈癌。又一方面，本发明的通常特征在于，一种治疗对象体内多态性TLR缺乏的方法，该方法包括向对象给药有效量的本文所揭示的任何免疫原性组合物或疫苗，从而治疗该对象体内的多态性TLR缺乏。上述任一方面或本文中叙述的本发明其它任一方面的多个具体实施例中，该细胞因子是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。另一具体实施例中，该细胞含有相当量的至少一种TLR促效剂与GM-CSF。再一具体实施例中，该TLR促效剂是TLR4促效剂、TLR5促效剂、TLR6促效剂、TLR7或TLR8促效剂、TLR9促效剂。又一具体实施例中，该免疫原性组合物含有TLR4促效剂和TLR7/8促效剂。又一具体实施例中，该TLR4促效剂是LPS、LPS片段或合成性吡喃葡萄糖基脂质A类似物，该TLR7/8促效剂是R848。其它具体实施例中，通过辐射使得该细胞增殖机能不全。某些具体实施例中，该赘生性细胞选自下列所组成的组:白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、舌癌、喉癌、扁桃体癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤及脑癌。其它具体实施例中，该组合物包括每IxlO5细胞至少约Ing TLR4促效剂至每IxlO5细胞IOng TLR4促效剂。进一步的具体实施例中，该组合物含有每5xl05细胞至少约3至5ng。另一具体实施例中，该细胞含有与脂质体或其它脂质载体相结合的TLR促效剂。进一步的具体实施例中，该细胞含有LPS/脂质胶束体。其它具体实施例中，该免疫原性组合物含有表达一种或多种肿瘤抗原的细胞。进一步的具体实施例中，该免疫原性组合物含有自体细胞或同种异基因细胞。上述任一方面或本文中叙述的本发明其它任一方面的多个具体实施例中，该赘生性细胞来源于癌细胞系或来源于肿瘤。又一具体实施例中，该癌细胞系或肿瘤选自白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、舌癌、喉癌、扁桃体癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤及脑癌。又一具体实施例中，该免疫原性组合物通过全身给药或口服给药。进一步的具体实施例中，该免疫原性组合物通过肌肉注射、静脉注射、瘤内注射或瘤周注射给药。另外的具体实施例中，该方法包括向对象给药有效量的一种或多种化疗剂。某些具体实施例中，该一种或多种化疗剂选自乙酸阿比特龙、六甲蜜胺、脱水长春碱、奥里斯汀(auristatin)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、BMS 184476、2，3, 4, 5, 6-五氟-N_(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、争光霉素、N, N- 二甲基-L-纟颜氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-PiOly-1-L脯氨酸-叔丁酰胺、恶液质素、西马多丁、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、3’，4，-双脱氧氢 _4，-脱氧-8，-norvin-caleukoblastine (3，, 4’-didehydro-4’ -deoxy-8’ -norvin-caleukoblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、多西他赛(doxetaxel)、环磷酰胺、卡钼、卡氯芥(BCNU)、顺钼、念珠藻素、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺(DTIC)、更生霉素、柔毛霉素、地西他宾、尾海兔素、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、非那司提、氟他胺、羟基脲及羟基脲紫杉醇、异环磷酰胺、利阿唑、氯尼达明、环己亚硝脲(CCNU)、MDV3100、二氯甲基二乙胺(氮芥)、左旋苯丙氨酸氮芥、羟乙基磺酸米伏布尔(mivobulin isethionate)、根霉素、sertenef、链脲霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇类、尼鲁米特、奥那司酮、紫杉酚、泼尼氮芥、甲苄肼、RPR109881、磷酸雌氮芥、三苯氧胺、他索纳明、紫杉醇、维甲酸、长春碱、长春新碱、硫酸硫酸长春地辛及长春氟宁。另外的具体实施例中，相对于单独使用GVAX，该方法提升树突细胞的活化和/或增加AHl特异性细胞毒性T细胞或P15E特异性细胞毒性T细胞的数目。某些具体实施例中，相对于单独使用GVAX，该方法降低或稳定化肿瘤细胞增殖、肿瘤生长或对象存活率。进一步的具体实施例中，该细胞来源于白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、舌癌、喉癌、扁桃体癌、下咽癌、nasaipharynx癌、乳癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤及脑癌或其细胞系。另外的具体实施例中，该细胞包括TLR4促效剂及TLR7/8促效剂。其它具体实施例中，该TLR促效剂与脂质载体相结合。定义“细胞因子”意指局部作用并调理个体免疫响应的激素。“基因改造赘生性细胞”意指经过基因改造以表达转基因的细胞或细胞群落，并给药予患者作为癌症治疗的一部分。本发明的免疫原性组合物或疫苗包括赘生性(如，肿瘤)细胞，该细胞是进行治疗的患者的“自体”或“同种异基因”细胞，或与取自该患者的肿瘤细胞混合的“无关细胞”。通常，该经过基因改造的赘生性细胞与正在折磨该患者的肿瘤细胞一般型相同。例如，患有黑色素瘤的患者典型将给药来源于黑色素瘤的基因改造细胞。本文中，表达GM-CSF的基 因改造肿瘤细胞疫苗可指为“GVAX”。美国专利第US 5，637，483、US5, 904, 920,US 6, 277, 368,US 6，350，445 号，以及美国专利公开第 US 20100150946 号揭示了经过基因改造以表达细胞因子如GM-CSF，之后再次向患者给药以治疗癌症的自体及同种异基因癌细胞，上述每篇专利均通过引用而清楚地并入本文。美国专利第US 6，033，674和US5，985，290号中揭示了用于治疗胰腺癌的表达GM-CSF的基因改造癌细胞或“表达细胞因子的细胞疫苗”形式，上述两篇专利均通过引用而清楚地并入本文。美国专利US6，464，973揭示了表达普遍免疫调节细胞因子的无关细胞系，该专利通过引用而清楚地并入本文。“粒细胞巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF)多肽”意指，具有免疫调节活性并具有至少约85%氨基酸序列被鉴定为基因登录号(GenBankAccession N0.) AAA52122.1的细胞因子或其片段。例示性GM-CSF 序列(NCBI AAA52122.1)提供如下:I mwlqsllllg tvacsisapa rspspstqpw ehvnaiqear rllnlsrdta aemnetvevi61semfdlqept clqtrlelyk qglrgsltkl kgpltmmash ykqhcpptpe tscatqiitf121 esfkenlkdfI lvipfdcwe pvqe已经显示，GM-CSF诱发粒细胞与巨噬细胞谱系的造血细胞的生长。此外，它也活化树突细胞抗原处理及呈递功能，该树突细胞是免疫系统中主要的抗原呈递细胞(APC)。一具体实施例中，免疫原性组合物包括GM-CSF编码序列，该序列有效地链结至用以在该疫苗的细胞中进行表达的调控序列，。"GM-CSF核酸分子”意指，编码GM-CSF多肽的多核苷酸。GM-CSF核酸分子可编码鼠科动物或人类的GM-CSF，并且可以为基因组DNA形式(见美国专利公开第US 2006/0057127号，该专利通过引用以其整体并入本文)或cDNA形式(见美国专利公开第US2006/0057127号，该专利通过引用以其整体并入本文)。一具体实施例中，该GM-CSF编码序列将美国专利公开第US 2006/0057127号中揭示的氨基酸序列编码，该专利通过引用以其整体并入本文。GM-CSF编码序列的其它实例可在基因库登录号AF373868、AC034228、AC034216、M10663 及 NM000758 中找到。例示性GM-CSF编码序列(AF373868)提供如下:lgcagtctgtt tcctaccaga ctgggagcct caagggccaa atgtgagggc cagtgggagg61gtcccgttta cctccccaga acaggtcctg gtgtggattg gaaagacttg ttgactgact121gtctgagcta tgacaactca tttctaggag gaaagtgacc ttctctccca gatgggtcat181acaggctctc tgcctccctg gccatcagct gaaccactat ctatggctcc cttccctgcc241ctccagcctc cagggtgcta tccaacacat gtgatatcta catgtagtat ccatgtcctc301atctctcccc cgagagctcc ctggaaagag ctgagccaag gccttgcaaa aaaggtggag361aaagggccag ggcctggaca tttcatgttc ccaccccagc ctggccacta ggagtgttct421acgcaggctc agatggatgg ggctggcctc acagtggggt ctggaggact aaggtttggt481ttctctatgc aaggtcagaa aaactcccac agtacaggga aactggccag ggctgcagac541tcagaccaca gtgctaaagc catgaactcc acctgctctc tgaaggctcg ccaacctgag601tccagcagaa tgttctcgct tgtgtccaac cccactggtt taggctgaat cagcctctag661ggcccagagg cactgcacct ggagtaggga gcttctccag tatcagagtc accttcagag721gcctggagcc tttcataaag caggtaagag gactcaatag atgcatctgc atggaaaaca781tcctcccctc taccaggcac ctgtatgtac aaccaatcac agcagcacac atacacccag841aaatgggcac gtgtgggccc acaccccttt agctatgaaa cccaggcatg gggcagcttg901agccagatac cttgtgcaaa cacaaactcg tgctgtcttc tctgaactcc attgtgaaaa
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“R848”意指分子量为314.17的咪唑喹啉化合物，该化合物是通过TLR7/TLR8MyD88依赖的信道经而活化免疫细胞的TLR促效剂。R848具有下述分子式=C17H22N4O2 ;结构如下:
权利要求
1.一种免疫原性组合物，包括一种或多种经基因改造的增殖机能不全的赘生性细胞，所述经基因改造的增殖机能不全的赘生性细胞表达重组免疫激活细胞因子，且包括至少一种Toll样受体(TLR)促效剂。
2.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述细胞因子是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。
3.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述细胞包括相当量的至少一种TLR促效剂与GM-CSF。
4.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述TLR促效剂是TLR4促效剂、TLR5促效剂、TLR6促效剂、TLR7促效剂、TLR8促效剂或TLR9促效剂。
5.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述组合物包括TLR4促效剂及TLR7/8促效剂。
6.如权利要求5所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述TLR4促效剂是LPS、LPS片段或合成的吡喃葡萄糖基脂质A类似物，且所述TLR7/8促效剂是R848。
7.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，通过辐射使所述细胞增殖机能不全。
8.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述赘生性细胞选自下列所组成的组:白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、舌癌、喉癌、扁桃体癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤及脑癌。
9.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述组合物包括每IxlO5细胞至少约Ing TLR4促效剂至每IxlO5细胞IOng TLR4促效剂。`
10.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述组合物包括每5xl05细胞至少约3至5ng。
11.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述细胞包括与脂质体或其它脂质载体联合的TLR促效剂。
12.如权利要求11所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述细胞包括LPS/脂质胶束体。
13.如权利要求1所述的免疫原性组合物，进一步包括表达一种或多种肿瘤抗原的细胞。
14.如权利要求1至13任何一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述细胞是自体细胞或同种异基因细胞。
15.一种改善对象体内肿瘤形成情况的疫苗，所述疫苗在药学上可接受的赋形剂中，包括有效量的增殖机能不全的赘生性细胞，所述增殖机能不全的赘生性细胞表达重组免疫激活细胞因子，并包括有效量的外源性Toll样受体(TLR)促效剂。
16.如权利要求15所述的疫苗，其特征在于，所述细胞经过基因改造以表达GM-CSF。
17.如权利要求15所述的疫苗，其特征在于，所述组合物包括TLR4促效剂及TLR7/8促效剂。
18.如权利要求17所述的疫苗，其特征在于，所述TLR4促效剂是LPS、LPS片段或合成的吡喃葡萄糖基脂质A类似物，且TLR7/8促效剂是R848。
19.如权利要求15所述的疫苗，其特征在于，所述细胞包括LPS/脂质胶束体。
20.如权利要求12所述的疫苗，进一步包括表达一种或多种肿瘤抗原的细胞。
21.如权利要求12至20任何一项所述的疫苗，其特征在于，所述细胞是自体细胞或同种异基因细胞。
22.—种在具有肿瘤形成或具有肿瘤形成发展潜力的对象体内诱发赘生性细胞抗原特异性免疫响应的方法，所述方法包括向对象给药有效量的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包括一种或多种增殖机能不全的赘生性细胞，所述增殖机能不全的赘生性细胞表达重组免疫激活细胞因子，且所述免疫原性组合物包括包括外源性Toll样受体(TLR)促效齐U，所述外源性Toll样受体(TLR)促效剂的量足以在所述对象体内诱发赘生性细胞抗原特异性免疫响应。
23.一种在具有肿瘤形成或具有肿瘤形成发展潜力的对象体内治疗或预防肿瘤进展的方法，所述方法包括向对象给药有效量的如权利要求1至21任何一项所述的免疫原性组合物或疫苗，所述量足以在所述对象体内诱发赘生性细胞抗原特异性免疫响应，从而治疗所述对象。
24.一种在具有肿瘤形成的对象体内治疗或预防肿瘤进展或转移的方法，所述方法包括向对象给药有效量的如权利要求1至21任何一项所述的免疫原性组合物或疫苗,从而治疗或预防所述对象体内的肿瘤进展或转移。
25.—种在对象体内治疗已建立的肿瘤或预防肿瘤形成的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的如权利要求1至21任何一项所述的免疫原性组合物或疫苗，从而在对象体内治疗已建立的肿瘤或预防肿瘤形成。
26.—种在对象体内治疗微转移或病变残存的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的如权利要求1至21任何 一项所述的免疫原性组合物或疫苗，从而治疗所述对象体内的微转移或病变残存。
27.一种免疫化对象的方法，所述方法包括向所述对象给药如权利要求1至21任何一项所述的免疫原性组合物或疫苗。
28.如权利要求14至27任何一项所述的方法，其特征在于，所述赘生性细胞来源于癌细胞系或来源于肿瘤。
29.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述癌细胞系或肿瘤选自下列所组成的组:白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、舌癌、喉癌、扁桃体癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤及脑癌。
30.如权利要求14至16任何一项所述的方法，其特征在于，所述免疫原性组合物通过全身给药或口服给药。
31.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述免疫原性组合物通过肌肉注射、静脉注射、瘤内注射或瘤周注射给药。
32.如权利要求8或9所述的方法，进一步包括向所述对象给药有效量的一种或多种化疗剂。
33.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述一种或多种化疗剂选自下列所组成的组:乙酸阿比特龙、六甲蜜胺、脱水长春碱、奥里斯汀、贝沙罗汀、比卡鲁胺、BMS 184476、.2，3, 4, 5, 6-五氟-N_(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、争光霉素、N, N- 二甲基-L-纟颜氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-丙基-1-L-脯氨酸-叔丁酰胺、恶液质素、西马多丁、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、3’，4’ -双脱氧氢_4’ -脱氧_8’ -norvin-caleukoblastine、多烯紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、卡钼、卡氮芥(BCNU)、顺钼、念珠藻素、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺(DTIC)、更生霉素、柔毛霉素、地西他宾、尾海兔素、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、非那司提、氟他胺、羟基脲及羟基脲紫杉醇、异环磷酰胺、利阿唑、氯尼达明、环己亚硝脲(CCNU)、MDV3100、二氯甲基二乙胺(氮芥)、左旋苯丙氨酸氮芥、羟乙基磺酸米伏布尔、根霉素、sertenef、链脲霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇类、尼鲁米特、奥那司酮、紫杉酚、泼尼氮芥、甲苄肼、RPR109881、磷酸雌氮芥、三苯氧胺、他索纳明、紫杉醇、维甲酸、长春碱、长春新碱、硫酸硫酸长春地辛及长春氟宁。
34.如权利要求12至31任何一项所述的方法，其特征在于，相对于单独使用GVAX，所述方法提升树突细胞的活性和/或增加AHl特异性细胞毒性T细胞的数目或pl5E特异性细胞毒性T细胞的数目。
35.如权利要求12至31任何一项所述的方法，其特征在于，相对于单独使用GVAX，所述方法降低或稳定肿瘤细胞增殖、肿瘤生长或对象存活率。
36.一种包括编码GM-CSF的表达载体的增殖机能不全的赘生性细胞，以及至少一种TLR促效剂。
37.如权利要求34所述的赘生性细胞，其特征在于，所述细胞衍生于白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、舌癌、喉癌、扁桃体癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤及脑癌或其细胞系。
38.如权利要求34所述的赘生性细胞，其特征在于，所述细胞包括TLR4和TLR7/8促效剂。
39.如权利要求34所述的赘生性细胞，其特征在于，所述TLR促效剂与脂质载体联合。
40.一种用于治疗肿瘤形成的药物组合物，包括有效量的如权利要求1至21任何一项所述的免疫原性组合物或疫苗，以及药学可接受的赋形剂。
41.一种用于治疗肿瘤形成的试剂盒，所述试剂盒包括有效量的如权利要求1至21任何一项所述的免疫原性组合物或疫苗，以及在如权利要求22至33任何一项所述方法中使用所述试剂盒的说明书。
42.一种治疗或预防对象体内宫颈癌的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的如权利要求1至21任何一项所述的免疫原性组合物或疫苗，从而治疗或预防所述对象体内的宫颈癌。
43.一种治疗对象体内多态性TLR缺乏的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的如权利要求1至21任何一项所述的免疫原性组合物或疫苗，从而治疗所述对象体内的多态性TLR缺乏。
全文摘要
本发明提供一种免疫原性组合物，所述组合物包括表达与至少一种TLR促效剂配伍的细胞因子(GM-CSF)的赘生性细胞，以及使用所述组合物诱发或提升免疫响应的方法。
文档编号A61K38/19GK103118697SQ201180031871
公开日2013年5月22日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者Y·J·金, D·M·帕多略, C·G·德雷克, M·戴维斯, J·付 申请人:约翰·霍普金斯大学