专利名称：肠溶片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及耐酸性优异的肠溶片剂，其在胃中滞留期间，药物不发生溶出，从胃中排出之后不立即溶出，到达肠内之后药物才开始溶出。
背景技术：
肠溶衣已经广泛地用于各种目的主要保护对酸不稳定的药物免于接触胃酸，保护胃粘膜，避免药物刺激或损伤胃壁，等等。包含活性成分和碱性成分、用肠溶衣试剂包衣的许多片剂是已知的(专利文献1-17)。另外，使用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶衣试剂是已知的。甲基丙烯酸共聚物是可商业购买的聚合物，注册商标EUDRAGIT，由EvonikIndustries AG生产。另外,作为肠溶衣基体材料,Acryl-EZE (注册商标；由Colorcon Ltd.生产)也可商业购买，其预先加入了用于提高聚合物分散性的碳酸氢钠(碱性成分)。此夕卜，众所周知，滑石通常在肠溶衣试剂中用作润滑剂，相对于聚合物成分，滑石的含量优选50% (重量比)(非专利文献I)。 作为具有血清素再摄取抑制作用并且可用于治疗情感障碍(例如，抑郁症；和包括泛化性焦虑症、惊恐性障碍和强迫性障碍的焦虑障碍)的化合物，4-[2-(苯基硫基)苯基]哌嗪衍生物(专利文献18、19)是已知的化合物。[现有技术][专利文献][专利文献I]美国专利US4539198[专利文献2]美国专利US5711967[专利文献3]冊98/27967[专利文献4]W02001/058424[专利文献5]US-A-2005/025824
[专利文献 6] US-A-2004/028737[专利文献7]W02004/108067[专利文献8]冊2004/096208[专利文献9]冊2005/041934[专利文献10] US-A-2005/118256[专利文献11]冊2005/055%5[专利文献12]W02005/072709[专利文献13]冊2005/077420[专利文献14]W02005/099666[专利文献15]W02005/105036[专利文献16]W02005/105045[专利文献17]W02006/014973[专利文献l8]W02003/029232
[专利文献19]冊2008/113358[非专利文献][非专利文献 I]Guidelinefor Formulation Development and ProcessTechnologyfor Enteric Coatings, EVONIK INDUSTRIES, Pharma Polymers 03/2009, 3. Ie
发明内容
本发明解决的问题本发明的一个目的是对于包含1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其盐作为活性成分的口服片剂，提高该制剂的耐酸性和活性成分的生物利用度。
解决问题的方法为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且发现，活性成分在胃中滞留期间溶出和在从胃中排出之后立即溶出可以通过包衣肠溶衣层而得到抑制，这种肠溶衣层包含聚合物成分重量的40%以下的滑石，并且实质上不含碱性成分，结果，活性成分的生物利用度和耐酸性得到提高，完成了本发明。相应地，本发明涉及[I]肠溶片剂，其包括I)包含 I-[2_ (2，4_ 二甲基苯基硫基)苯基]喊嚷(1-[2_(2，4-dimethylphenylsulf any I) phenyl] piperazine)或其盐的核片，2)肠溶衣层，其包含a)选自甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acidcopolymer)、轻丙甲纤维素酞酸酯(hypromellose phthalate)、醋酸轻丙甲纤维素琥拍酸酯(hypromellose acetate succinate)、醋酸纤维素酞酸酯(cellulose acetatephthalate)和聚醋酸乙烯酞酸酯(polyvinyl acetate phthalate)中的I种或2种以上的聚合物成分，和b)滑石，其重量相对于所述聚合物成分的重量比为40%以下，并且c)实质上不含碱性成分。[2]上述[I]所述的肠溶片剂，其中，在肠溶衣层中，聚合物成分是由I)甲基丙烯酸，和2)选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯中的I种或2种以上的单体形成的甲基丙烯酸共聚物。[3]上述[2]所述的肠溶片剂，其中，在肠溶衣层中，甲基丙烯酸共聚物是I)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、2)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或3)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，[4]上述[I]所述的肠溶片剂，其中，滑石的重量相对于聚合物成分的重量比为10至 25%，[5]上述[I]所述的肠溶片剂，其中，滑石的平均粒径(体积平均粒径；中间粒径D50)为 0. I u m-15 u m。[6]上述[I]所述的肠溶片剂，其中，肠溶衣层进一步包含增塑剂，[7]上述[I]所述的肠溶片剂，其中，聚合物成分的配合量以核片的表面积换算为4 6mg/cm2。本发明的效果本发明的肠溶片剂通过提高片剂的耐酸性，可以防止胃液渗透到片剂中，由此可以抑制片剂的凝胶化，并且在到达肠内之后快速崩解，使活性成分溶出。结果，提高了活性成分的生物利用度。本发明的肠溶片剂是安全且无毒的，并且可以有效地对人给药。(本发明的详细说明)下面详细说明本发明。在本说明书中，“肠溶片剂”是指具有包含活性成分的核、且该核经包含肠溶性聚合物的肠溶衣基体材料包衣的片剂。本发明优选提供“肠溶片剂”，其中，用包含肠溶性聚合物的肠溶衣基体材料对包含活性成分的核进行了包衣。在下文中，有时也将本发明的肠溶片剂称为本发明的片剂。 在本说明书中，将肠溶片剂中用肠溶衣基体材料形成的层称为肠溶衣层。对于包含活性成分的核的形式没有特别限制，只要随后可以用肠溶衣基体材料将其包衣即可，并且可以列举片剂、微粒剂、颗粒剂、通过将微粒或颗粒压缩成型所获得的片齐U，等等。制备肠溶片剂时，优选片剂形式。在下文中，将片剂形式的且包含活性成分的核也称为核片。在本说明书中，“肠溶衣基体材料”是指包含肠溶性聚合物、润滑剂、增塑剂、颜料等等的基体材料，并且是指用于对包含上述活性成分的核进行包衣的基体材料。在本说明书中，对“肠溶性聚合物”没有特别限制，例如，可以列举，一种或2种以上选自下列的聚合物成分甲基丙烯酸共聚物，羟丙基甲基纤维素酞酸酯(在下文中也称为羟丙甲纤维素酞酸酯)，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(在下文中也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)，醋酸纤维素酞酸酯，聚醋酸乙烯酞酸酯，羧甲基乙基纤维素，虫胶等等。这些当中，优选一种或2种以上选自甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和聚醋酸乙烯酞酸酯的聚合物成分。尤其是，优选甲基丙烯酸共聚物，更优选由I)甲基丙烯酸、和2) —种或2种以上选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的单体形成的甲基丙烯酸共聚物，特别优选1)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，2)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，或3)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。肠溶性聚合物的包衣量因包含活性成分的核的大小、形状等而异，当核是片剂时，从耐酸性和崩解性方面来说，以核的表面积换算，通常是大约4至8mg/cm2，优选大约4至6mg/cm2o在本发明的片剂中，肠溶衣层至少包含滑石作为润滑剂。包含的滑石的重量相对于上述聚合物成分的重量比为40%以下。另外，在本说明书中，除非另作说明，否则，相对于聚合物成分的重量比是指与聚合物成分的干燥重量的重量比。优选，所使用的滑石是微粒等级，具体地说，具有0. I m-15 u m的平均粒径(体积平均粒径；中值粒径D50)。当重量超过40%时，滑石无法均匀分散，由此在片剂的制造性方面存在问题。另夕卜，优选包含大约10%左右的滑石，使其起到润滑剂的作用。从分散性的角度来说，优选包含的滑石相对于上述聚合物成分的重量比为10-25%。滑石的该用量显著地小于本领域通常使用的数量或建议的数量。
在肠溶衣层中，由于滑石以不溶性成分形式分散，所以，可以期待以少的用量、小的粒径来降低膜的透水性，提高耐酸性。此外，由于滑石在制备肠溶衣基体材料期间是分散状态，所以，滑石的少的用量、小的粒径可以改善分散状态，防止滑石在包衣工序中沉降，并且能够形成均匀的肠溶衣层的膜。此外，除了滑石之外，还可以包含其它润滑剂。这种润滑剂的例子包括硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸，等等。在本发明的片剂中，根据需要，肠溶衣层可以包含增塑剂。在本说明书中，对“增塑齐U”没有特别限制，可以列举，柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰三丁酯，甘油乙酸脂肪酸酯，甘油三醋酸酯，邻苯二甲酸二丁酯，聚山梨酯80，聚乙二醇，丙二醇及其混合物，等等，优选柠檬酸三乙酯。从本发明片剂的肠溶衣层的膜成型性方面来说，相对于上述聚合物成分，包含的增塑剂的重量比通常是5至70%，并且本领域普通技术人员可以根据聚合物的种类来确定含量。当使用甲基丙烯酸共聚物(分散液)时，优选，其重量比为大约10至20%左右。在本发明的片剂中，根据需要，肠溶衣层可以包含颜料。在本说明书中，“颜料”是 指着色剂、染料、色素等等，例如，可以列举二氧化钛，氧化铁(红色，黄色)，食品黄色5号，食品蓝色2号等等。在本发明的片剂中，肠溶衣层实质上不含碱性成分。本文中，碱性成分是指例如加入到Acryl-EZE(Colorcon Ltd.生产)中的为了提高聚合物分散性的下列成分碳酸氢钠，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸镁，等等。本文中，“实质上不含碱性成分”是指不加入碱性成分，而不论是否存在不会影响耐酸性、崩解性、活性成分的溶出性等片剂性能的痕量碱性成分。下面在实施例中将详细讨论，由于本发明的片剂添加了一定比例的滑石、优选添加了合适数量的增塑剂，所以，在没有使用碱性成分的情况下，也可以获得良好的聚合物分散性。此外，由于该片剂的耐酸性优异，所以，其是优良的肠溶片剂。不含碱性成分的本发明的片剂能够抑制活性成分在中性范围附近(大约PH4. 5附近)从片剂中溶出，结果，由于在到达肠内之后活性成分才开始溶出，可以获得肠溶片剂的优良效果。在本说明书中，“活性成分”是指具有药理作用的化合物。在本说明书中，“活性成分”是记载在W02003/029232中的1_[2_(2，4_ 二甲基苯基
硫基)苯基]哌嗪或其盐。I-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪和其盐可以利用W02003/029232的实施例中描述的方法来制备作为I-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的盐，优选药理学可接受的酸加成盐。对于这种盐，例如，可以使用与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等)成的盐，或与有机酸(例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等)成的盐，等等。这些当中，优选无机酸盐，特别优选氢溴酸盐。利用本身已知的分离方法，例如，重结晶，蒸馏，色谱等等，可以分离和纯化I-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪。当获得游离态的I-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪时,按照本身已知的方法或与其类似的方法，可以将其转变为目标盐。相反，当获得它的盐时，按照本身已知的方法或与其类似的方法，其可以转变为游离态或其它目标盐。1-[2_(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪可以是水合物或非水合物。水合物的例子包括I水合物、I. 5水合物、2水合物等等。此外，1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪也可以以被乙醇等溶剂化的形式存在，等等。在下文中，描述了本发明的肠溶片剂的制备方法。(I)包含活性成分的核片在本发明中，可以如下地获得将要用肠溶衣基体材料进行包衣的核片使用活性成分、赋形剂和粘合剂制粒并整粒，将获得的经整粒的粉末与崩解剂和润滑剂混合，并对该混合物进行打片。对于这些赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，可以使用片剂制备中所通常使用的那些。另外，利用通常使用的方法，可以进行制粒、整粒、混合和打片。同时，对赋形剂没有特别限制，例如，可以列举一或2种以上选自下列的成分例如乳糖、蔗糖、甘露醇等糖类，淀粉，部分a化淀粉，玉米淀粉，微晶纤维素，磷酸钙，硫酸·钙，沉淀碳酸钙，水合二氧化硅，等等。同时，对粘合剂没有特别限制，可以列举，一或2种以上选自下列的成分例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇等寡糖或糖醇类，例如糊精、淀粉、海藻酸钠、角叉藻聚糖、瓜尔胶、阿拉伯胶、琼脂等多醣类，例如西黄蓍胶、明胶、谷蛋白等天然聚合物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等合成高分子等。同时，对崩解剂没有特别限制，可以列举，一或2种以上选自下列的成分羧甲基纤维素钙，淀粉羟乙酸钠，玉米淀粉，羟丙基淀粉，部分a化淀粉，低取代的羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮等等。同时，对润滑剂没有特别限制，可以列举与上述肠溶衣层所使用的那些相似的润滑剂。其实例包括一种或2种以上选自下列的成分滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，胶体二氧化硅，硬脂酸，水合二氧化硅，蜡类，氢化油，聚乙二醇，苯甲酸钠，十八烷基富马酸钠等等。优选，将核片的大小通常调整到直径3-15mm，优选5_8mm范围。(2)用肠溶衣基体材料对包含活性成分的核片进行了包衣的片剂包衣所使用的肠溶衣基体材料如上所述。关于肠溶衣基体材料，可以将肠溶性聚合物和滑石溶解在有机溶剂中来使用，或采用水性乳胶或水分散液的形式来进行包衣。在必要时，也可以使用增塑剂。此外，可以进行干法包衣，包括直接对核片喷雾聚合物和滑石的混合粉末，同时喷雾增塑剂。关于肠溶衣基体材料的包衣量，以核片的表面积换算，肠溶性聚合物的包衣量大约为4-8mg/cm2,优选为4_6mg/cm2左右。包衣装置可以是通常已知的装置。例如，对于喷雾包衣来说，可以使用锅式包衣装置、鼓式包衣装置、流化床包衣装置或搅拌流化床包衣装置。对于与这些装置连接的喷雾设备，可以使用任何气喷机、无气喷雾机、三流体喷雾机等等。对于干式来说，可以列举，离心式的流化包衣装置、锅式包衣装置、流化床包衣装置、离心旋转流化床包衣装置，等等。将上述肠溶衣基体材料和包衣装置结合，进行包含活性成分的核片的肠溶包衣。包衣操作完毕后，可以进行常规方法干燥、热处理、抛光操作、加糖衣、使用其它包衣基体材料进行的包衣，等等。在必要时，为了阻断活性成分和肠溶性聚合物之间的直接接触，可以提供中间包衣层。这种中间包衣层可以由多个层组成。中间包衣层用的包衣物质的例子包括高分子基体材料，例如，低取代的羟丙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，例如，TC-5等等)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素等等，它们可以酌情与下列物质混合蔗糖[精制蔗糖(粉碎(糖粉)或未粉碎的蔗糖)等等];淀粉糖，例如玉米淀粉等等；糖类，例如乳糖、蜂蜜和糖醇(D-甘露醇，赤藓醇等等)，等等。此外，根据下述制片的需要，中间包衣层中还可以适当添加赋形剂(例如，遮光剂(二氧化钛等等)、抗静电剂(二氧化钛，滑石等等)和粘合剂(聚乙二醇等等)等等)。
相对于每I重量份的包含活性成分的核片，中间包衣层的包衣量通常为大约0. 02重量份-大约0. 10重量份，优选大约0. 02重量份-大约0. 05重量份。可以利用常规方法进行包衣。例如，优选用纯净水等等稀释这些中间包衣层成分(中间层包衣液)，并以液体形式喷雾该溶液，进行包衣。在这种情况下，优选同时喷雾粘合剂，例如羟丙基纤维素等。然后，可以用肠溶衣基体材料包衣该中间包衣层。可以通过例如下述方法评价由此制备的肠溶片剂的肠溶性在日本药典规定的崩解试验第一液和PH4. 5左右的缓冲液中，评价活性成分是否溶出、以及这些酸性试验液向片剂中的渗透量，并且测定片剂在以日本药典规定的崩解试验第二液为代表的中性缓冲剂中的崩解时间。在本发明的肠溶片剂中，每I片中活性成分的含量为大约l_30mg，优选5_20mg。在下文中，参照实施例、对比例和试验例来更详细地说明本发明，但不应该将其看作是对本发明的限制。在参考例、实施例、对比例和试验例中使用的各种添加剂是日本药典(第15版)或日本药物赋形剂规格2003中规定的相应产品。在实施例、对比例和试验例中使用的I-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐可以适当地按照W02003/029232的实施例等所描述的方法来制备。另外，使用甲基丙烯酸共聚物(分散液)Eudragit (注册商标,L30D-55,由Evonik Industries AG生产)。Eudragit L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物的分散体(固体成分浓度30%)，并且包含聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠。固体成分的组成比例是甲基丙烯酸共聚物(97重量％)聚山梨酯80 (2. 3重量％)十二烷基硫酸钠(0. 7重量％)。
实施例制备肠溶衣基体材料I (肠溶件薄膜包衣液I :滑石25重量％)组成示于表I中。制备671. 8g肠溶衣基体材料I (固体成分浓度15重量％)。需要说明的是，制备时，用能够施加强大剪切力的分散机(大约IOOOOrpm左右的转速)对分散性差的二氧化钛、红色氧化铁和黄色氧化铁进行分散，其余成分用搅拌器(300-500rpm左右)进行搅拌，分别进行制备。最后，将它们混合，得到包衣液(在下面实施例中相同)。在包衣期间，为了避免固体成分的凝集和沉降，边用搅拌器(大约300-500rpm左右)搅拌边喷雾包衣液。[表 I]
<肠溶衣基体材料I的组成>甲基丙烯酸共聚物(分散液):18. 67mg(固体成分5.60 Img)滑石1.4mg朽1檬酸三乙酯0. 56mg二氧化钛0.7mg红色氧化铁0. 07mg黄色氧化铁0. 07mg 纯净水34.5mg合计(固体成分)55.97 (8. 401)mg在所获得的肠溶衣基体材料I中，肉眼没有观察到滑石沉降，可以确定其是良好的分散体。制备肠溶衣基体材料2 (肠溶性薄膜包衣液2 滑石25重暈％)组成示于表2中。制备3000. Og肠溶衣基体材料2 (固体成分浓度15重量％)。需要说明的是，制备时，用能够施加强大剪切力的分散器(大约IOOOOrpm左右的转速)对分散性差的二氧化钛、红色氧化铁和黄色氧化铁进行分散，其余成分用搅拌器(300-500rpm左右)进行搅拌，分别进行制备。最后，将它们混合，得到包衣液(在下面实施例中相同)。在包衣期间，为了避免固体成分的凝集和沉降，边用搅拌器(大约300-500rpm左右)搅拌边喷雾包衣液。[表2]<肠溶衣基体材料2的组成>甲基丙烯酸共聚物(分散液):20. Omg(固体成分6. Omg)滑石1.5mg朽1檬酸三乙酯0. 6mg二氧化钛0.75mg红色氧化铁0. 075mg黄色氧化铁0. 075mg纯净水37.Omg合计(固体成分)60.0(9.0)mg在所获得的肠溶衣基体材料2中，肉眼没有观察到滑石沉降，可以确定其是良好的分散体。制备肠溶衣基体材料3 (肠溶膜包衣液3 滑石40重量％)组成示于表3中。制备988. 5g肠溶衣基体材料3 (固体成分浓度15重量％)。需要说明的是，制备时，用能够施加强大剪切力的分散器(大约IOOOOrpm左右的转速)对分散性差的二氧化钛、红色氧化铁和黄色氧化铁进行分散，用搅拌器(大约500rpm左右)对其余成分进行搅拌，分别进行制备。最后，将它们混合，得到包衣液(在下面实施例中相同)。在包衣期间，为了避免固体成分的凝集和沉降，边用搅拌器(大约300-500rpm左右)搅拌边喷雾包衣液。
[表3]<肠溶衣基体材料3的组成>甲基丙烯酸共聚物(分散液):20. OOmg (固体成分6. Omg)滑石2.4mg朽1檬酸三乙酯0. 6mg二氧化钛0.75mg红色氧化铁0. 075mg黄色氧化铁0. 075mg·
纯净水42mg合计(固体成分)65.9 (9. 9) mg在所获得的肠溶衣基体材料3中，肉眼没有观察到滑石沉降，确定分散性能够实用。制备1-「2-(2，4_ 二甲基苯基硫基)苯基I哌嗪氢滇酸盐.(在下文中简称为“化合物A”)的核片(制备5mg核片)按照表4所示组成比如下地制备包含化合物A的核片。具体地说，将化合物A (235. lg，含量修正)、甘露醇(4094. 0g，重量修正)和微晶纤维素(555. Og)加入流化床制粒干燥机(FD-5S，POWREX制造)中，预热并混合。喷雾溶解了羟丙基纤维素(166. 4g)的水溶液(2776. Og)，得到制粒化的粉末。使所获得的制粒化粉末(4505. Og)通过 Power Mill (P-3, SHOffA KAGAKU KIKAI CO. , LTD.制造)，得到整粒后的粉末。将整粒后的粉末(4095. Og)、微晶纤维素(225. Og)、淀粉羟乙酸钠(135. 2g)和硬脂酸镁(45. 065g)加入转鼓混合机(TM-15S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO. , LTD.制造)中，混合，得到混合粉末。将混合粉末用旋转压片机(AQUA0512SS2AI，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以每片150mg,冲头7mm4)进行冲压打片,得到核片(5mg)。[表 4] <包含化合物A的5mg核片的组成>化合物A 6. 355mg甘露醇110.645mg微晶纤维素22. 5mg羟丙基纤维素4. 5mg淀粉轻乙酸钠4. 5mg硬脂酸镁1.5mg合计150mg(制备IOmg核片)按照表5所示组成比如下地制备包含化合物A的核片。具体地说，将化合物A(6158g，含量修正)、甘露醇(50590g，重量修正)和微晶纤维素(7275g)加入流化床制粒干燥机(FD-WSG-60，POWREX制造)中，预热并混合。喷雾在纯净水(38.89L)中溶解有羟丙基纤维素(2483g，加料量提高)的溶液(36397g)，得到制粒化的粉末。使所获得的制粒化粉末(63200g)通过Power Mill (P-7S, SHOffA KAGAKU KIKAICO.，LTD.制造)，得到整粒后的粉末。将整粒后的粉末(62240g)、微晶纤维素(3420g)、淀粉羟乙酸钠(2052g)和硬脂酸镁(684g)加入转鼓混合机(TM-400S，SHOffA KAGAKU KIKAICO. , LTD.制造)中，混合，得到混合粉末。将混合粉末用旋转压片机(AQUA0836SS2JII,KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以每片150mg，冲头7臟小进行冲压打片，得到核片(IOmg)。[表5]<包含化合物A的IOmg核片的组成>化合物A :12. 7 Img甘露醇104.29mg
微晶纤维素22. 5mg羟丙基纤维素4. 5mg淀粉轻乙酸钠4. 5mg硬脂酸镁1.5mg合计150mg(制备15mg核片)按照表6所示组成比如下地制备包含化合物A的核片。具体地说，将化合物A (704. 7g，含量修正)、甘露醇(3624g，重量修正)和微晶纤维素(555. Og)加入流化床制粒干燥机(FD-5S，POWREX制造)中，预热并混合。喷雾溶解有羟丙基纤维素(166. 6g)的水溶液(2776g)，得到制粒化的粉末。使获得的制粒化粉末(4505. 3g)通过 Power Mill(P_3，SHOffAKAGAKU KIKAI CO. , LTD.制造)，得到整粒后的粉末。将整粒后的粉末(4095. Og)、微晶纤维素(224. 9g)、淀粉羟乙酸钠(135. Og)和硬脂酸镁(45. 059g)加入转鼓混合机(TM-15S，SHOffA KAGAKU KIKAI CO. , LTD.制造)中，混合，得到混合粉末。用旋转压片机(AQUA0512SS2AI，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以每片150mg,冲头7mm4)进行冲压打片，得到核片(15mg)。[表 6]<包含化合物A的15mg核片的组成>化合物A 19. 065mg甘露醇97.935mg微晶纤维素22. 5mg轻丙基纤维素4. 5mg淀粉轻乙酸钠4. 5mg硬脂酸镁1.5mg合计150mg(制备20mg核片)按照表7所示组成比如下地制备包含化合物A的核片。具体地说，将化合物A(12370g，含量修正)、甘露醇(44380g，重量修正)和微晶纤维素(7275g)加入流化床制粒干燥机(FD-WSG-60，POWREX制造)中，预热并混合。喷雾将羟丙基纤维素(2483g，加料量提高)溶解在纯净水(38.89L)中而成的溶液(36405g)，得到制粒化的粉末。使获得的制粒化粉末(63200g)通过Power Mill (P-7S, SHOffA KAGAKU KIKAICO.，LTD.制造)，得到整粒后的粉末。将整粒后的粉末(62240g)、微晶纤维素(3420g)、淀粉羟乙酸钠(2052g)和硬脂酸镁(684g)加入转鼓混合机(TM-400S，SHOffAKAGAKU KIKAICO. , LTD.制造)中，混合，得到混合粉末。将混合粉末用旋转压片机(AQUA0836SS2JII，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以每片150mg，冲头7mm小进行冲压打片，得到核片(20mg)。[表7]<包含化合物A的20mg核片的组成>化合物A:25.42mg甘露醇91.58mg
微晶纤维素22. 5mg羟丙基纤维素4. 5mg淀粉轻乙酸钠4. 5mg硬脂酸镁1.5mg合计150mg实施例I :制备化合物A的肠溶片剂(IOmg片)将包含化合物A的IOmg核片(1000. Og)加入薄膜包衣机(HC-LAB030，FreundCorporation制造)中，喷雾肠溶衣基体材料2 (350. Og),得到肠溶片剂(每I片大约156. 9mg,包衣大约 4. Omg/cm2)。实施例2 制备化合物A的肠溶片剂(IOmg片)将包含化合物A的IOmg核片(1000. Og)加入薄膜包衣机(HC-LAB030，FreundCorporation制造)中，喷雾肠溶衣基体材料2 (428. Ig),得到肠溶片剂(每I片大约158. 4mg,包衣大约 4. 8mg/cm2)。实施例3 制备化合物A的肠溶片剂(IOmg片)将包含化合物A的IOmg核片(1000. Og)加入薄膜包衣机(HC-LAB030，FreundCorporation制造)中，喷雾肠溶衣基体材料2 (479. Og),得到肠溶片剂(每I片大约160. Img,包衣大约 5. 6mg/cm2)。实施例4 制备化合物A的肠溶片剂(5mg片)将包含化合物A的5mg核片(3000. 2g)加入薄膜包衣机(DRC-500，POffREX制造)中，喷雾肠溶衣基体材料2 (1233. Og)，得到肠溶片剂(每I片大约159. lmg，包衣大约4. 8mg/cm2)。实施例5 制备化合物A的肠溶片剂(15mg片)将包含化合物A的15mg核片(3000. Og)加入薄膜包衣机(DRC-500，POffREX制造)中，喷雾肠溶衣基体材料2 (1230. Og)，得到肠溶片剂(每I片大约158. 5mg，包衣大约4. 8mg/cm2)。实施例6 制备化合物A的肠溶片剂(20mg片)将包含化合物A的20mg核片(3000. Ig)加入薄膜包衣机(DRC-500，POffREX制造)中，喷雾肠溶衣基体材料2 (1312. 5g)，得到肠溶片剂(每I片大约159. lmg，包衣大约4. 8mg/cm2)。实施例7 制备化合物A的肠溶片剂(20mg片)
将包含化合物A的20mg核片(3301. 4g)加入薄膜包衣机(DRC-500，POWREX制造)中，喷雾具有表8所示组成比的中间层包衣液(1630. Og)，得到中间层包衣片剂(每I片大约 155. 6mg)。[表8]<中间层包衣液的组成>羟丙甲纤维素4. 5mg聚乙二醇6000 :0. 9mg
滑石0.6mg纯净水54mg合计(固体成分)60.0 (6. 0)mg然后，将获得的中间层包衣片(3000. 8g)加入薄膜包衣机(DRC-500，POffREX制造)中，喷雾肠溶衣基体材料2 (1200. Og)，得到肠溶片剂(每I片大约164.9mg，包衣大约
4.8mg/cm2)。试验例根据日本药典的崩解试验方法，检验实施例1-7获得的肠溶片剂的耐酸性和崩解性。使用耐酸试验液(0. IN盐酸或pH4. 5乙酸缓冲剂)，进行试验120分钟，测定酸吸收量。然后，使用崩解试验液(PH6. 8磷酸缓冲液)，测定崩解时间。酸吸收量是评估肠溶片剂的耐酸性的方法。当该数值不大于10%时，片剂不会显著溶胀，由此，它是判断具有足够耐酸性的一个指标。由下面的公式计算酸吸收量。酸吸收量(%) =(试验后的片剂重量-试验前的片剂重量)/试验前的片剂重量 XlOO实施例1-7所获得的肠溶片剂的酸吸收量和崩解时间示于表9-12中。[表9]在耐酸试验液(0. IN盐酸)和崩解试验液(pH6. 8磷酸缓冲液)中的结果(n=3)
I实施例11实施例2 I实施例3 酸吸收量(%)5 4 Tl 7 9
崩解时间(分钟) 53 H[表10]在耐酸试验液(PH4. 5乙酸缓冲剂)和崩解试验液(PH6.8磷酸缓冲液)中的结果(n=3)
I实施例11实施例2 I实施例3 酸吸收量(%)1~2 971 107
崩解时间(分钟)6 0 5 3
[表11]在耐酸试验液(0. IN盐酸)和崩解试验液(pH6. 8磷酸缓冲液)中的结果(n=6)
权利要求
1.肠溶片剂，其包括 1)包含I-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其盐的核片、和 2)肠溶衣层， 所述肠溶衣层包含 a)选自甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和聚醋酸乙烯酞酸酯中的I种或2种以上的聚合物成分、和 b)滑石，其重量相对于所述聚合物成分的重量比为40%以下，并且 c)实质上不含有碱性成分。
2.根据权利要求I所述的肠溶片剂，在肠溶衣层中，聚合物成分是由 1)甲基丙烯酸、和 2)选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯中的I种或2种的以上单体形成的甲基丙烯酸共聚物。
3.根据权利要求2所述的肠溶片剂，在肠溶衣层中，甲基丙烯酸共聚物是 1)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、 2)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或 3)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
4.根据权利要求I所述的肠溶片剂，在肠溶衣层中，滑石的重量相对于聚合物成分的重量比为10至25%。
5.根据权利要求I所述的肠溶片剂，其中，肠溶衣层进一步含有增塑剂。
6.根据权利要求I所述的肠溶片剂，其中，以核片的表面积换算，聚合物成分的配合量为 4 至 6mg/cm2。
全文摘要
本发明涉及生物利用度提高的肠溶片剂，其在到达肠内之后快速崩解，使活性成分溶出，其降低了滑石的用量，且不含碱性成分。
文档编号A61K47/34GK102970982SQ20118003229
公开日2013年3月13日 申请日期2011年4月28日 优先权日2010年4月30日
发明者御前雅文, 对马悠贵, 丹羽雅裕 申请人:武田药品工业株式会社