专利名称：治疗双相型障碍的方法
技术领域：
本发明涉及治疗双相型障碍(bipolar disorder)的方法。更具体而言,本发明涉及单独使用氨基甲酸酯化合物或与其它药物结合以治疗双相型障碍的方法。
背景技术：
双相型障碍(BPD)是慢性的周期性精神障碍，其以躁狂和抑郁为特征。I型双相型障碍被限定为至少一种终生躁狂性发作或混合性发作(Miklowitz&Johnson, 2006)。躁狂必须持续至少一周或需要住院治疗，在该时期内的症状包括易怒、欣快、睡眠需求减少、 夸大观念、冲动行为、话多、思维跳跃、活动增加和注意力分散。混合性发作包括躁狂症状及同时伴随抑郁。II型双相型障碍包括轻度躁狂和重度抑郁。轻度躁狂类似于躁狂但被认为更加温和，因为轻度躁狂患者没有社交障碍或职业障碍但功能上显示出了变化(Miller et al.，2009)。在重度抑郁期间，患者经历强烈的以下感觉悲伤/价值缺失、兴趣丧失、疲劳、失眠、焦虑、体重增加/减少和自杀观念/企图。基于National Comorbidity Survey 的重复试验，终身患病率预计为约4% (Kessler et al.，2005a)。其中，双相型障碍与注意力多动障碍(attention hyperactivity disorder)和物质滥用具有高共病性(Kessler et al. , 2005b)。
双相型障碍的治疗旨在治疗该障碍的躁狂、轻度躁狂和抑郁症状以及旨在通过减少或预防该障碍的周期性来保持治疗。基于一些早期临床试验，长期以来锂已经被认为是双相型障碍的标准疗法，所述早期临床试验此后由于其方法学问题而受到猛烈的批评(Vieta&Rosa，2007)。然而，虽然锂确实对躁狂有效，然而在治疗抑郁上却并不这样有效(Frye et al.，2004)。此外，用锂治疗的患者可便显出一些疾病迹象，突然停止治疗可诱导躁狂发作，此外，并不是所有患者都对治疗耐受(Vieta&ROSa，2007)。卡马西平 (carbamazepine)和2_丙基戍酸钠(valproate)对BH)也可能有益然而必须额外进行长期的临床研究(Azorin&Kaladjian, 2009)。第二代抗精神病药,包括奥氮平(olanzapine)、 奎硫平(quetiapine)、利培酮(resperidone)和氯氮平(clozapine))已经在治疗BPD上表现出一些希望然而其副作用是普遍的，所述副作用包括镇静作用、体重增加和代谢障碍(Vieta&Rosa, 2007)。抗抑郁药-氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)和文拉法辛(venlafaxine)表现出一定的治疗双相型抑郁的效力(Harel&Levkovitz, 2008; Azorin &Kaladjian, 2009)。然而，对于抗抑郁药，尤其是文拉法辛，却报道转变率(switch rate)有所增加，所述转变率的定义为从抑郁到躁狂或轻度躁狂的变化，然而对于是什么构成转变和如何从安慰剂组中退出的人没有一致认识。循环加速或快速循环是与抗抑郁药治疗BH) 相关的另一个风险(Harel&Levkovitz, 2008)。与转变率相似,对循环加速缺少一致的定义和防治数据。因此，需要更多具有系统的客观量度的防治研究以充分评估这些风险的发生率。
多巴胺似乎与双相型障碍有关联(Cuellar et al. , 2005;Cousins et al., 2009; Rapoport et al.，2009)。虽然多巴胺的作用复杂，然而使用兴奋剂如安非他明(amphetamine)倾向于模拟躁狂发作。另一方面,多巴胺激动剂缓解了在帕金森病诱导的抑郁中观测到的多巴胺的明显缺乏。未经治疗的双相型抑郁患者显示脑脊液中多巴胺代谢物高香草酸(HVA)的含量下降。为了防止BH)中躁狂和抑郁之间的过度循环，应寻求多巴胺能剂以在多巴胺能神经系统中提供平衡。还已经报道了在双相型障碍中存在去甲肾上腺素失衡(Cueller et al.,2005)。
在英国和美国的精神病医生的调查中，确定了在BPD中大量未满足的需求 (Chengappa&ff i 11 iams, 2005)。BPD 中不至于此的亚群(underserved subsets)是那些快速循环的患者和那些共病物质滥用的患者。人们认为通过耐受更好且在疾病的所有阶段均有效且降低复发率并且起效快的治疗将对BH)有益。
因此，需要治疗躁狂和抑郁发作及其它共病——包括注意力多动障碍 (attention-hyperactivity)和物质滥用-并且降低副作用谱。发明内容
本发明涉及具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗双相型障碍、改善与双相型障碍相关的症状、和/或减轻或消除双相型障碍症状的新用途
权利要求
1.一种治疗双相型障碍的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酰胺
2.权利要求I的方法，其中R为氢。
3.权利要求I的方法，其中R、R1和R2为氢。
4.权利要求I的方法，其中所述具有结构式(I)的化合物为基本上不含其它对映异构体的对映异构体，或为对映异构混合物，其中具有结构式(I)的化合物的一种对映异构体占优势。
5.权利要求4的方法，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
6.权利要求5的方法，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
7.权利要求4的方法，其中所述对映异构体为如结构式(Ia)所示的(S)或(L)对映异构体
8.权利要求7的方法，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
9.权利要求8的方法，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
10.权利要求7的方法，其中R、R1和R2为氢。
11.权利要求4的方法，其中所述对映异构体为如结构式(Ib)所示(R)或(D)对映异构体
12.权利要求11的方法，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
13.权利要求12的方法，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
14.权利要求11的方法，其中所述对映异构体为(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯。
15.权利要求14的方法，其中所述(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯对映异构体占优势至约90%或更高。
16.权利要求15的方法，其中所述(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯对映异构体占优势至约98%或更高。
17.一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗双相型障碍，所述治疗包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酰胺
18.权利要求17的药物组合物，其中R为氢。
19.权利要求17的药物组合物，其中R、R1和R2为氢。
20.权利要求17的药物组合物，其中所述具有结构式(I)的化合物为基本上不含其它对映异构体的对映异构体，或为对映异构混合物，其中具有结构式(I)的化合物的一种对映异构体占优势。
21.权利要求20的药物组合物，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
22.权利要求21的药物组合物，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
23.权利要求20的药物组合物，其中所述对映异构体为如结构式(Ia)所示的(S)或(L)对映异构体
24.权利要求23的药物组合物，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
25.权利要求24的药物组合物，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
26.权利要求23的药物组合物，其中R、R1和R2为氢。
27.权利要求20的药物组合物，其中所述对映异构体为如结构式(Ib)所示的(R)或(D)对映异构体
28.权利要求27的药物组合物，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
29.权利要求28的药物组合物，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
30.权利要求27的药物组合物，其中所述对映异构体为(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述对映异构体(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至约90%或更高。
32.权利要求31的药物组合物，其中所述对映异构体(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至约98%或更高。
33.一种具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酰胺，所述化合物用于治疗双相型障碍
34.权利要求33的化合物，其中R为氢。
35.权利要求33的化合物，其中R、R1和R2为氢。
36.权利要求33的化合物，其中所述具有结构式(I)的化合物为基本上不含其它对映异构体的对映异构体，或为对映异构混合物，其中具有结构式(I)的化合物的一种对映异构体占优势。
37.权利要求36的化合物，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
38.权利要求37的化合物，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
39.权利要求36的化合物，其中所述对映异构体为如结构式(Ia)所示的(S)或(L)对映异构体
40.权利要求39的化合物，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
41.权利要求40的化合物，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
42.权利要求39的化合物，其中R、R1和R2为氢。
43.权利要求36的化合物，其中所述对映异构体为如结构式(Ib)所示的(R)或(D)对映异构体
44.权利要求43的化合物，其中一种对映异构体占优势至约90%或更高。
45.权利要求44的化合物，其中一种对映异构体占优势至约98%或更高。
46.权利要求43的化合物，其中所述对映异构体为(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯。
47.权利要求46的化合物，其中所述对映异构体(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至约90%或更高。
48.权利要求47的化合物，其中所述对映异构体(R)-(P-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至约98%或更高。
全文摘要
本发明涉及在受试者中治疗双相型障碍的方法，包括给药治疗有效量的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐或酰胺。
文档编号A61K31/223GK102985085SQ201180032698
公开日2013年3月20日 申请日期2011年6月27日 优先权日2010年6月30日
发明者S·J·李, S·M·梅尔尼克 申请人:爱思开生物制药株式会社