专利名称：用于治疗诸如脂肪团的皮肤病症的n-酰基氨基酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有生物及治疗活性的小分子。特别地，本发明涉及具有脂解及抗脂肪形成活性的小分子。这样的分子的两个实例为4-甲基-2-(辛酰基氨基)戊酸及N-异戊基辛酰胺。本发明进一步涉及利用具有脂解及抗脂肪形成活性的小分子预防或治疗皮肤病症例如脂肪团(cellulite)的方法。
背景技术：
脂肪团可以由降解的脂肪组织于皮肤中的累积而引起。导致此病症的一个或数个因素包括不良动脉或静脉循环、激素紊乱及淋巴引流问题。诱发脂肪团产生的一个条件为皮肤脂肪细胞中储存过量脂肪。随着脂肪(呈甘油三酯形式的脂质)负载情况变得严重，脂肪细胞膨胀及变得肥大，有时达到高度肥大的程度。因肥大导致血管及淋巴管受脂肪物质压缩会诱发液体引流不良及毒素滞留于皮肤中。由这些病症导致的结缔组织水肿及变性导致特征为脂肪团的不规则斑点状外表。皮肤护理工业的一个目的是发展可渗入皮肤以刺激脂肪团中的脂肪沉积及其它皮肤异常瓦解的小(小于500MW)分子。已证实辛酸(一种游离脂肪酸，也称为辛酸盐(octanoate)或羊脂酸)参与脂肪细胞中脂类代谢的机体自然调节(2000，Guo等，Biochem.J.349:463-471 ;2002，Han 等，J.Nutr.132:904-910 ;2004，Lei 等，Obesity Res.12:599-610 ;2006，Guo等，Nutr.Metab.(Lond.) 3:30;美国专利申请公开第2005/0019372号)，并且因此为治疗脂肪团的候选药物。辛酸天然存在于牛奶及一些植物油(例如，椰子及棕榈)中，且为用于多种目的(包括抗真菌活性)的广泛使用的膳食补充剂。除了其脂解活性外，辛酸也会被脂肪细胞摄取及与甘油及其它脂肪酸一起用于合成甘油三酯(
图1)。除辛酸外，已知调节脂肪细胞中脂类代谢的其它化合物主要修饰自已经开发用于各种心脏及呼吸病症的全身性药物。这些包括异丙基肾上腺素(β_肾上腺素能激动剂)、氨茶碱(磷酸二酯酶抑制剂)及茶碱(结构类似于咖啡因的磷酸二酯酶抑制剂)。这些分子是作为美塑疗法(mesotherapy)方案的一部分注射或局部使用以在病症例如脂肪团沉积中引起脂肪的减少。为了改善诸如此类分子在应用至皮肤护理产品时的有用性，将会要求生产(i)属非处方药物，( )来源更天然，(iii)展现良好皮肤渗透质量，及(iv)具有相较于目前可获得的分子具有提高的脂解活性的药剂。发明概述
本发明的实施方案可以涉及处理哺乳动物皮肤的方法，其包括将组合物给予哺乳动物的皮肤。该组合物可包含药学上可接受的载体及药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐。该化合物依次可包含式 R1-C(O)-NH-R2，其中R1包含5至35个碳原子的链，式中的R1-C (0)部分为脂肪酰基，并且R2包含有机基团。
在本发明的特定实施方案中，式R1-C (O) -NH-R2中的NH-R2部分可包含氨基酸。在该情况下，R2基团包含氨基酸的α-碳、羧基及侧基；ΝΗ基团连接至氨基酸的α-碳。在本发明的其它实施方案中，式R1-C(O)-NH-R2中的NH-R2部分可包含氨基酸类似物，在该情况下，该类似物因缺少连接至氨基酸α-碳的羧基而不同于氨基酸。在该情况下，民基团包含氨基酸的α-碳及侧基；ΝΗ基团连接至氨基酸类似物的α-碳。氨基酸或氨基酸类似物的侧基可为疏水性的。在这些实施例中的氨基酸(完整氨基酸或以上类似物)可为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或丙氨酸。以上方法的特定实施方案采用包含下式或由下式组成的化合物:
权利要求
1.用于处理哺乳动物皮肤的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体及药学上有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物包含下式:R1-C(O)-NH-R2 ;其中 R1包含5至35个碳原子的链， 所述式中的R1-C(O)部分为脂肪酰基，并且 所述式中的NH-R2部分包含: (i)氨基酸，其中所述R2基团包含所述氨基酸的α-碳、羧基及侧基，并且其中所述NH基团连接至所述氨基酸的α-碳；或 ( )所述氨基酸的类似物，其中所述类似物因缺少连接至所述氨基酸α-碳的羧基而不同于所述氨基酸，其中所述R2基团包含所述氨基酸的α -碳及侧基，并且其中所述NH基团连接至所述类似物的α-碳。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述氨基酸的侧基为疏水性的。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述氨基酸为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或丙氨酸。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包含下式或其药学上可接受的盐:
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述化合物由下式或其药学上可接受的盐组成:
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包含下式或其药学上可接受的盐:
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述化合物由下式或其药学上可接受的盐组成:
8.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中R1的链包含7至21个碳原子。
9.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酰基为辛酰基。
10.如权利要求1、2、8和9中任一项所述的组合物，其中R2包含I至15个碳原子。
11.如权利要求1-3和8-10中任一项所述的组合物，其中R2包含5至9个碳原子并且R1包含5至13个碳原子。
12.如权利要求1和8-11中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酰基为饱和的。
13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物为气溶胶、乳液、液体、洗剂、乳膏、糊剂、软膏、粉末或泡沫的形式。
14.如权利要求1 至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含肉毒碱、白藜芦醇、异丙基肾上腺素、氨茶碱、茶碱或咖啡因。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中将所述组合物施用于皮下层上方的皮肤，所述皮肤: (i)包含相对于正常皮下组织异常的脂肪分布；或 ( )易于发生相对于正常皮下组织异常的脂肪分布。
16.如权利要求15所述的组合物，其中将所述组合物施用于包含脂肪团的皮肤或易于发生脂肪团的皮肤。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其用于增加细胞的甘油产生。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述细胞为脂肪细胞或前脂肪细胞。
19.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其用于减少细胞的脂肪生成。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述细胞为前脂肪细胞或脂肪细胞。
全文摘要
本发明涉及具有生物学及治疗活性的小分子。特别地，本发明涉及具有脂解及抗脂肪形成活性的小分子。这样的分子的两个实例为4-甲基-2-(辛酰基氨基)戊酸及N-异戊基辛酰胺。本发明进一步涉及利用具有脂解及抗脂肪形成活性的小分子预防或治疗皮肤病症(诸如脂肪团)的方法。
文档编号A61K8/44GK103079553SQ201180032994
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月28日 优先权日2010年7月2日
发明者T.J.法拉, L.张 申请人:赫里克斯生物医疗公司