专利名称：四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的制备和其作为候选药物的用途，其呈游离形式或可药用盐形式，具有有价值的药物样性质例如代谢稳定性和适宜药动学；用于调节、尤其是抑制磷酸肌醇3’ OH激酶家族(此后为PI3K)的活性或功能。
背景技术：
本发明涉及单独与一种或多种其他药理学活性化合物联合用于治疗PI3K相关疾病，包括但不限于自身免疫病症、炎性疾病、过敏性疾病、气道疾病如哮喘和C0PD、移植排斥、如造血起源的癌症或实体瘤。本发明还涉及单独与一种或多种其他药理学上活性的化合物联合的治疗，包括治疗其中一种或多种B细胞功能如抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官形成异常或不可取的疾患、疾病或病症的方法，包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疫、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征(goodpasture’ ssyndrome)、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥以及造血源的癌症，所述造血源癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；具有骨髓外化生的骨髓纤维化；和瓦尔登斯特伦病(Walden stroemdisease)。发明概述第一方面，本发明涉及式(I)的四氢-吡啶并-嘧啶化合物和/或其可药用盐和
/或溶剂化物，
权利要求
1.式⑴的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐，
2.根据权利要求I的化合物，其为式(Id’)
3.根据权利要求I的化合物，其为式(Ie’)
4.根据权利要求I至3中任一项的化合物，其中 R2选自萘基、吡啶基或嘧啶基；其每一个未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代齒素、氰基、硝基X1-C8-焼基、齒代-C1-C8-焼基、轻基-C1-C8-焼基、轻基X1-C8-焼氧基、C1-C8-焼氧基-C1-C8-焼基、氨基、N-C1-C8-焼基-氨基、N，N- 二 -C1-C8-焼基-氨基、C1-C8-焼基-擬基、齒代-C1-C8-焼基-擬基、轻基-C1-C8-焼基-擬基或C1-C8-焼氧基-C1-C8-焼基-擬基。
5.根据权利要求I至4中任一项的化合物，其中R1，如果存在，是-C (O)-R4，其中 R4选自杂环基、C4-C8-环烷基或杂芳基； 其中“C3-C12-环烷基”可未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代氟、C1-C4-烧基、轻基、C1-C4-烧氧基； 其中“杂环基”选自吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基；其每一个未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代氧代、卤素、C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烧基-擬基； 其中“杂环基”可在杂原子或碳原子处连接并且其中N和/或S杂原子也可任选地被氧化成各种氧化状态； 其中“杂芳基”选自 呋喃基、咪唑基、批唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、I，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基；其每一个未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代=C1-C4-烷基、羟基； 其中“杂芳基”可在杂原子或碳原子处连接并且其中N和/或S杂原子也可任选地被氧化成各种氧化状态。
6.根据权利要求I至4中任一项的化合物，其中 R1，如果存在，是-C (O) -R4，且 R4选自C1-C8-烧基、C1-C8-烧氧基-C1-C8-烧基、C1-C8-烧氧基或N, N- 二 -C1-C8-烧基-氨基， 其中N, N- 二 -C1-C8-烧基-氨基中的“C1-C8-烧基”可未被取代或被齒素、轻基或C1-C4-烧氧基取代。
7.根据权利要求I的化合物，其选自下组 {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {⑶-3- [6- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)_甲酮； {3-[6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； 2-甲氧基-5-{4-[(S)-I-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5- {4-[I-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 1-{(S) -3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-丙-I-酮； I-{3-[6- (5,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-丙-I-酮； {⑶-3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； 2-氨基-5- {4-[⑶-I-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-氨基-5- {4-[I-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； (S)-(3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)烟腈； 2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8_ 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)烟腈； (S) -5- (4-(1-(环戍烧擬基)卩比咯烧-3-基氧基)-7,8- 二氢卩比唳并[4, 3-d] U密啶-6 (5H)-基)-2-甲氧基烟腈； 5-(4-(1-(环戍烧擬基)卩比咯烧-3-基氧基)-7,8- 二氢卩比唳并[4,3_d] U密啶-6 (5H)-基)-2-甲氧基烟腈； (2，4- 二甲基-噁唑-5-基)-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； (2，4- 二甲基-噁唑-5-基)-{3-[6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 呋喃-3-基-{(S) -3-[6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 呋喃-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 呋喃-3-基-{(S) -3-[6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_甲酮； 呋喃-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮； {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基} - (2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮； (3-甲氧基-环丁基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； (3-甲氧基-环丁基)_ {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_甲酮； (KS)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噁唑-4-基-甲酮； ({3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噁唑-4-基-甲酮； I-(4- {(S) -3-[6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-羰基}-哌啶-I-基)-乙酮； I-(4-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-羰基}-哌啶-I-基)-乙酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(4-甲基-噁唑-5-基)-甲酮； {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(4-甲基-噁唑-5-基)-甲酮； 5-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-羰基}-IH-吡啶-2-酮； 5-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-羰基}-IH-吡啶-2-酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(I-甲基-IH-咪唑-4-基)-甲酮； {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(I-甲基-IH-咪唑-4-基)-甲酮； {⑶-3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噁唑-4-基-甲酮； {3-[6- (5,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噁唑-4-基-甲酮； {⑶-3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噁唑-5-基-甲酮； {3-[6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}-噁唑-5-基-甲酮； {⑶-3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮； {⑶-3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(2，2_ 二甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3-[6- (5,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(2，2_ 二甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲酮；{⑶-3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(2，4_ 二甲基-噁唑-5-基)-甲酮； {3-[6-(5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}-(2，4_ 二甲基-噁唑-5-基)-甲酮； (4，4- 二氟-环己基)-{(S) -3-[6- (5,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_甲酮； (4，4- 二氟-环己基)-{3-[6- (5,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_甲酮； 2-甲氧基-5-{4-[⑶-1-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5-{4-[I-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 5- {4-[⑶-I- (2，4- 二甲基-噁唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基} -2-甲氧基-烟腈； 5- {4-[I- (2，4- 二甲基-噁唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基} -2-甲氧基-烟腈； 5- {4-[⑶-I- (2，2- 二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基} -2-甲氧基-烟腈；5- {4- [I- (2，2- 二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基} -2-甲氧基-烟腈； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基} - (5-甲基-噁唑-4-基)-甲酮； {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(5-甲基-噁唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(5-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮； {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(5-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮； {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮； {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮； 异噁唑-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 异噁唑-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 异噁唑-5-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 异噁唑-5-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 2-甲氧基-5- {4- [ (S) - I-(噻唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5-{4-[1-(噻唑-4-羰基)_吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5- {4-[⑶-1-(1-甲基-IH-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]_7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5-{4-[l-(l-甲基-IH-吡唑-4-羰基)_吡咯烷-3-基氧基]_7，8_ 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5- {4-[⑶-1-(1-甲基-IH-吡唑-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]_7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5-{4-[I-(I-甲基-IH-吡唑-3-羰基)_吡咯烷-3-基氧基]-7，8_ 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； (2，2-二甲基-四氢-吡喃-4基)-{(S) -3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，.6.7.8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； (2，2_ 二甲基-四氢-吡喃-4基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)-5，6，.7.8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； (1，I-二氧代-六氢-I λ * 6 * -噻喃-4-基)-{ (S)-3-[6-(6-甲氧基_5_三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮；(I, I- 二氧代-六氢-I λ * 6 * -噻喃-4-基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮；(S)-(2，4-二甲基噁唑-5-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶_3_基)_5，6，.7.8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)甲酮； (2，4-二甲基噁唑-5-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)批啶_3_基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(噻唑-5-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(噻唑-5-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(I-甲基-IH-吡唑-5-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(I-甲基-IH-吡唑-5-基)甲酮； 4-((S) -3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-2-酮；4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-2-酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；(S)-(1H-咪唑-4-基)(3-(6-(6_甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四 氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮；(1H-咪唑-4-基)(3-(6-(6_甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡 啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮；5-((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-2-酮；5-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-2-酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮；(S)-(l，3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)(3-(6-(6_甲氧基_5_(三氟甲基)吡 啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮；(1，3_ 二甲基-1H-吡唑-4-基)(3-(6-(6_甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5， 6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；{⑶-3-[6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噻唑-4-基-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噻唑-4-基-甲酮； KS)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧 啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； (S)-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； {(S)-3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； [(S)-3-(6-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基)-吡咯烷-I-基]-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； [3- (6-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基)-吡咯烷-I-基]-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S)-I-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)_3，3-二甲基丁-I-酮； 1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)_3，3-二甲基丁-I-酮；I-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-丙-I-酮； 1-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-丙-I-酮；2-甲氧基-5-[4-(⑶-I-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-烟腈； 2-甲氧基-5-[4-(I-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3_d]嘧P _6_基]-烟臆； (S)-6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯烷_3_基氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯烷_3_基氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氧 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-I-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)丙-I-酮； 1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)丙-I-酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷_3_基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)烟腈; 2-甲氧基-5-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)烟腈； (S)-I-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-羰基)哌啶-I-基)乙酮； 1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-羰基)哌啶-I-基)乙酮； (2，2- 二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)((S) -3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)甲酮； (2，2- 二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(噁唑-5-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(噁唑-5-基)甲酮； ((S) -3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)((ls，4R)-4-甲氧基环己基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)((ls，4R)-4-甲氧基环己基)甲酮；((S) -3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)((lr，4S)-4-甲氧基环己基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)((lr，4S)-4-甲氧基环己基)甲酮； ((ls，4R)-4-羟基环己基)((S)-3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶_3_基)_5，6，7.8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)甲酮； ((ls，4R)-4-羟基环己基)(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶_3_基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)甲酮； ((Ir，4S)-4-羟基环己基)((S)-3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶_3_基)_5，6， 7.8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)甲酮； ((Ir，4S)-4-羟基环己基)(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶_3_基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(I-甲基-IH-咪唑-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-I-基)(I-甲基-IH-咪唑-4-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(噁唑-5-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-I-基)(噁唑-5-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(噁唑-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-I-基)(噁唑-4-基)甲酮； (2，2-二甲基四氢-2!1-吡喃-4-基)((S)U6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶_3_基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)甲酮； (2，2-二甲基四氢-2!1-吡喃-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)甲酮； (S)-I-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)丙-I-酮； 1-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)丙-I-酮； (S)-(3-(6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (四氢-吡喃-4-基)-{(S)-3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基}-甲酮； (四氢-吡喃-4-基)-{3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-I-基}-甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(4-甲基哌嗪-I-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(4-甲基哌嗪-I-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(吗啉代)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(吗啉代)甲酮； (S)-(4-羟基哌啶-I-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)甲酮； 4-羟基哌啶-I-基)(3-^-(6-甲氧基-5-(三氟 甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)甲酮； (S) -N- (2-羟基乙基)-3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-N-甲基吡咯烷-I-甲酰胺； N- (2-羟基乙基)-3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-N-甲基吡咯烷-I-甲酰胺； (S)-I-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-羰基)哌嗪-I-基)乙酮； 1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-羰基)哌嗪-I-基)乙酮； (S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_基)烟腈； 2-甲氧基-5-(4-(1-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-6(5H)_基)烟腈； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(噁唑-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(噁唑-4-基)甲酮； I-(4- {(S) -3-[6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-羰基}-哌啶-I-基)-乙酮； I-(4- {3-[6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-羰基}-哌啶-I-基)-乙酮； {⑶-3-[6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮； {⑶-3-[6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噁唑-5-基-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-噁唑-5-基-甲酮； KS)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基)吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；和{3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基)吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
8.权利要求I至7中任一项所定义的式(I)化合物，其呈选自以下的盐形式 a)柠檬酸盐、富马酸盐或萘二磺酸盐；或 b)磷酸盐、盐酸盐或马尿酸盐。
9.权利要求I至8中任一项所定义的式(I)化合物，其用作药物。
10.组合，其包括治疗有效量的权利要求I至8中任一项所定义的式(I)化合物，和一种或多种治疗活性剂。
11.权利要求I至8中任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗由PI3K酶活性、优选PI3K δ同工型活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
12.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求I至8中任一项所定义的式(I)化合物，和一种或多种可药用载体。
13.调节对象的ΡΙ3Κ酶、优选ΡΙ3Κδ同工型的活性的方法，其包括向对象施用治疗有效量的权利要求I至8中任一项所定义的式(I)化合物的步骤。
14.用于治疗由ΡΙ3Κ酶、优选ΡΙ3Κδ同工型介导的病症或疾病的方法，其包括向对象施用治疗有效量的权利要求I至8中任一项所定义的式(I)化合物的步骤。
15.根据权利要求14的方法，其中所述病症或疾病选自类风湿性关节炎(RA)、寻常性天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性血友病A型(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、干燥综合征(SS)、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、移植排斥和造血源性癌症。
16.权利要求I至8中任一项所定义的式(I)化合物在治疗对象中由PI3K酶活性、优选ΡΙ3Κδ同工型活性介导的病症或疾病中的用途。
17.权利要求I至8中任一项所定义的式(I)化合物用于治疗选自以下的病症或疾病的用途类风湿性关节炎(RA)、寻常性天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性血友病A型(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、干燥综合征(SS)、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、移植排斥和造血源性癌症。
18.用于制备根据权利要求I的式(I)化合物的工艺或方法，其包括方法A的步骤 b)使式(E)化合物脱保护，
全文摘要
本发明涉及取代的式(I)的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物，其中Y、R1、R2和m如本说明书中所定义。此类化合物可适用于治疗由PI3K酶活性介导的病症或疾病。
文档编号A61P29/00GK102971317SQ201180033521
公开日2013年3月13日 申请日期2011年7月6日 优先权日2010年7月6日
发明者N·G·库克, P·费尔南德斯戈麦斯多斯桑托斯, N·格拉沃洛, C·黑巴赫, K·赫根诺伊尔, G·霍林沃思, A·B·史密斯, N·索尔德曼, F·施托瓦塞尔, R·斯特朗, N·图菲利, A·冯马特, R·沃尔夫, F·泽克里 申请人:诺瓦提斯公司